CC BY
84
1G5
УДК 615.356.038
L. V. Mansuk1, V. V. Breder1, M. L. Gershanovich2, A. G. Borodkina1, O. B. Karmanovskaya1,
N. Yu. Kulbachevskaya1, L. V. Bolotina3, L. A. Koroleva3, D. B. Korman4, A. V. Mandjuga1
RESULTS OF PHASE I AND II CLINICAL TRIALS OF CATALYTIC SYSTEM "TERAFTAL + ASCORBIC ACID”
1 N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow
2 N. N. Petrov Research Institute of Oncology, St.-Petersburg
3 P. A. Gertsen Moscow Research Institute of Oncology 4 City Clinical Hospital No. 40, Moscow
ABSTRACT
The work presents the results of phase I and II clinical trials of catalytic system «Teraftal + Ascorbic acid» for tumor treatment. The results show the ability of the catalytic system to cause process stabilization (median — 8 weeks) in patients with malignant carcinoidis, feochromocitoma, renal and adrenal cancer and a number of other lesions. Treatment tolerance was good.
Key words: catalytic system, teraftal, ascorbic acid, stabilization.
Л. В. Манзюк1, В. В. Бредер1, М. Л. Гершанович2, А. Г. Бородкина1, О. Б. Кармановская1,
Н. Ю. Кулъбачевская1, Л. В. Болотина3, Л. А. Королева3, Д. Б. Корман4, А. В. Маджуга1
РЕЗУЛЬТАТЫ III ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ "ТЕРАФТАЛ + АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА"
1 ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
2 НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург
3 МНИИ онкологии им. П. А. Герцена, Москва
4 Городская клиническая болъница № 40, Москва
РЕЗЮМЕ
Представлены результаты 1-11 фазы клинических испытаний каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» («Т+АК») для лечения злокачественных опухолей. Установлена способность каталитической системы вызывать стабилизацию процесса (медиана — 8 нед.) при злокачественном карциноиде, феохромоцито-ме, раке почки, раке коры надпочечников и ряде других новообразований. Переносимость лечения хорошая.
Ключевые слова: каталитическая система, терафтал, аскорбиновая кислота, стабилизация.
ВВЕДЕНИЕ
Терафтал (натриевая соль окта-4,5-карбоксифта-лоцианина кобальта) — компонент бинарной каталитической системы «Т+АК» — нового средства для лекарственного лечения злокачественных опухолей. В основе противоопухолевого действия бинарной каталитической системы лежит способность терафтала катализировать окисление аскорбиновой кислоты в водных растворах при физиологических значениях pH и температуры с образованием перекиси водорода и активных форм кислорода, которые обладают цито-токсической активностью.
Tepaфтaл синтезирован в ГНЦ HИOПИК. Разработка лекарственной формы и предклиническое изучение проведено в НИИ ЭДиТО POHЦ им. Н. Н. Блохина [1; 2; 3].
В монотерапии терафтал не обладает цитотоксиче-ским действием в отношении опухолевых клеток in vitro и проявляет небольшой противоопухолевый эффект в отношении перевиваемых опухолей. Oднaко в комбинации с аскорбиновой кислотой терафтал вызывает гибель опухолевых клеток in vitro и in vivo (в отношении 9 штаммов перевиваемых опухолей мышей и крыс).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
I фаза клинического изучения каталитической системы «Т+АК» проведена в НИИ КО РОНЦ РАМН и в Институте онкологии им. Н. Н. Петрова М3 РФ. В исследование включено 46 больных с различными злокачественными опухолями, которым проведено 69 курсов лечения. Задачами I фазы являются отработка доз и режимов введения, оценка переносимости, определение максимально переносимой дозы и дозолимитирующей токсичности, а также изучение фармакокинетики терафтала.
Для выполнения поставленных задач проводилась эскалация разовых доз терафтала как в монорежиме (I протокол), так и при использовании каталитической системы (II протокол).
Методика введения терафтала заключалась во внутривенных 40-50-минутных инфузиях препарата, разведенного в 500 мл изотонического 0,9% раствора №С1 до концентрации 0,01% раствора. Аскорбиновая кислота разводилась дистиллированной водой и в виде 5-10% раствора вводилась внутривенно струйно через 20-30 мин после окончания инфузии терафтала.
Лекарственная форма: терафтал-лио — 0,05 г во флаконах по 20 мл; аскорбиновая кислота — оригинальный 5-10% раствор в ампулах по 1,0 мг для инъекций.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Лечение терафталом в монорежиме проведено 12 больным. Стартовая доза препарата, принятая за 100 %, составила 23,13 мг/м2. Эскалация доз проведена до 523 % (121,4 мг/м2). Лечение бинарной каталитической системой «Т+АК» проведено 35 больным. Стартовые дозы терафтала и аскорбиновой кислоты, принятые за 100 %, составили соответственно 12,95 и 28,49 мг/м2. Повышение доз осуществлялось до уровня 925 % (терафтал — 119,8 мг/м2, аскорбиновая кислота — 263,5 мг/м2).
Терафтал вызывает умеренные изменения в системе гемостаза у 60-70 % больных — снижение концентрации фибриногена и умеренное снижение агрегаци-онных свойств тромбоцитов, которое через 2,5-3 нед. возвращалось к исходному уровню.
В ходе I фазы клинических испытаний терафтала и каталитической системы дозолимитирующая токсичность и максимальная переносимая доза не были достигнуты. Показана удовлетворительная переносимость лечения. Наиболее серьезным побочным эффектом явилось резкое падение АД (коллапс), которое наблюдалось у 3 (6,5 %) больных из 46. Возникновение коллапса не зависело от дозы терафтала, возникало как в конце, так и в начале инфузии и расценено как индивидуальная гиперчувствительность к препарату.
В ходе I фазы клинических испытаний выявлено противоопухолевое действие каталитической системы («Т+АК») у 25,7 % больных в виде минимальных регрессий опухоли при метастазах рака почки, злокачественной феохромоцитомы надпочечников и длитель-
ных стабилизаций при злокачественном карциноиде и метастазах рака надпочечника.
Для II фазы клинических испытаний каталитической системы «Т+АК» были рекомендованы дозы: терафтала 68 мг/м2 и аскорбиновой кислоты 150 мг/м2. Эти дозы вводились 83 пациентам, еще 12 больных получили дозы терафтала и аскорбиновой кислоты 90 и 180 мг/м2 соответственно.
II фаза клинических испытаний каталитической системы «Т+АК» начата в 2001 г. и проводится в НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, в МНИИ онкологии им. П. А. Герцена и Городской клинической больнице № 40. Задачами
II фазы являются определение спектра противоопухолевой активности, оценка характера побочных эффектов.
Для профилактики реакции гиперчувствительности (гипотония, коллапс) за 30 мин до инфузии терафтала проводится премедикация: 20 мг дексаметазона в/м, 1,0 мл 1% димедрола в/м. Терафтал вводится под контролем АД в присутствии лечащего врача.
На сегодняшний день в исследование включено 95 больных с диссеминированными формами различных злокачественных новообразований и морфологической верификацией диагноза: рак молочной железы (РМЖ) — 36, рак почки — 8, меланома кожи — 8, злокачественный карциноид — 6, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — 7, рак коры надпочечников — 5, саркомы мягких тканей — 7, рак яичников — 4, рак желудка — 3, рак толстой кишки — 3, рак матки — 2, злокачественная феохромоцитома — 2, злокачественная параганглиома — 1, рак печени — 1, рак щитовидной железы — 1, остеогенная саркома — 1.
Всего проведен 121 курс лечения: по 1 курсу получили 63 больных, по 2 курса — 14 больных, по 3 курса — 5 больных, по 4 курса — 11 больных и по 6 курсов — 2 пациента.
Эффективность лечения оценена у всех 95 больных, объективных регрессий опухоли (полных или частичных) не наблюдалось. Стабилизации процесса, сопровождающиеся улучшением общего состояния, отмечены у 25 (26,3 %) больных из 95, в т. ч. у 4 пациентов зарегистрированы минимальные регрессии опухоли. В табл. 1 представлены заболевания, при которых наблюдалась стабилизация процесса.
Таким образом, наиболее часто контроль роста опухоли отмечен при следующих новообразованиях: злокачественном карциноиде, раке почки и коры надпочечников, меланоме кожи, злокачественной феохро-моцитоме. Чувствительны к лечению были метастазы в лимфатические узлы, надпочечники, легкие; наблюдалось замедление накопления жидкости в плевральной полости. Медиана длительности стабилизации составила 8 нед. При диссеминированном раке молочной железы у 6 (16,6 %) из 36 больных наблюдались стабилизации длительностью от 6 до 16 нед. У всех этих пациенток возможности специального противоопухолевого лечения были исчерпаны. Увеличение дозоинтен-сивности лечения не привело к повышению его эффективности.
Таблица 1
Результаты применения каталитической системы «Т+АК» в зависимости от нозологии (II фаза)
Заболевание Число больных Стабилизация процесса, п
РМЖ 36 6 (16,6 %)
Рак почки 8 3
Меланома 8 3
Саркомы мягких тканей 7 2
Злокачественный карциноид 6 5
НМРЛ 7 1
Рак коры надпочечников 5 2
Злокачественная феохромоцитома 2 1
Рак яичников 4 1
Параганглиома 1 1
Переносимость каталитической системы «Т+АК» была вполне удовлетворительной. У 100 % больных наблюдалось окрашивание кожи и видимых слизистых в синюшный оттенок. Влияния на показатели периферической крови и основные биохимические показатели не отмечено.
Из клинически значимых проявлений токсичности коллапс во время введения терафтала наблюдался в 1 случае — 0,8 %. Это осложнение возникло у пациента с карциноидом при проведении 4-го курса. Несмотря на сохраняющуюся стабилизацию процесса, лечение больше не возобновлялось.
Кратковременное снижение АД до 85/60-80/50 мм рт. ст. наблюдалось при проведении еще 3 курсов (2,5 %). У 4 пациенток, страдающих гипертонической болезнью, отмечен подъем АД после инфузии терафтала (3,3 %). По-видимому, использование премедикации дексаме-тазоном, с одной стороны, позволило максимально снизить возможность возникновения сосудистых коллапсов, но, с другой стороны, могло способствовать повышению АД у ряда больных. У 2 пациентов возникли боли в сердце во время инфузии терафтала. У 4 боль-
ных, страдавших хронической формой ИБС, зарегистрированы изменения на ЭКГ — нарушение трофики миокарда и снижение интервала 5Г, которые не потребовали специального медикаментозного лечения.
Полученные в ходе клинических испытаний данные по токсичности терафтала и каталитической системы не противоречат результатам предклинических токсикологических исследований на животных, продемонстрировавших возможность возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе II фазы клинических испытаний установлена способность каталитической системы «Т+АК» вызывать стабилизации при таких резистентных к воздействию цитостатиков злокачественных опухолях, как рак почки, рак коры надпочечников, злокачественный карциноид и ряде других. Спектр противоопухолевой активности каталитической системы, а также хорошая переносимость лечения и отсутствие типичных для химиотерапии побочных эффектов служат основанием для продолжения II фазы при ограниченной группе опухолей.
ЛИТЕРАТУРА
Герасимова Г. К., Жукова О. С., Иванова Т. П., Власенкова Н. К. Исследование цитотоксического потенциала каталитической системы, основанной на окислении аскорбиновой кислоты комплексами фталоциа-нинов с переходными металлами // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2000. — № 4. — С. 3-8.
Михайлова Л. М., Коняева О. И., Членова Е. Л. и др. Доклиническая токсикология терафтала-лио и бинарной каталитической системы «терафтал-лио + аскорбиновая кислота // Вопросы онкологии. — 2001. — Т. 4, № 6. — С. 695-700.
Сыркин А. Б., Жукова О. С., Кикотъ Б. С. и др. Те-рафтал — новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей // Рос. хим. журнал. — 1998. — Т. ХЬП, № 5. — С. 140-146.
