CC BY
29УДК: 617.55-089-06:576.858.9 DOI: 10.37279/2070-8092-2022-25-2-72-80
РЕЗУЛЬТАТЫ ФАГОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В НЕОТЛОЖНОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ
Паршин Д. С.1, Топчиев М. А.1, Пятаков С. Н.2, Бадма-Горяев О. В.3, Куприянов А. В.4, Алибеков Р. С.4
'Кафедра общей хирургии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО Астраханский государственный медицинский университет, 414000, ул. Бакинская, '2', Астрахань, Россия
2Кафедра хирургии №' ФПК и ППС ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет, ГБУЗ «Городская больница № 4», 354057, ул. Туапсинская, г. Сочи, Россия
3БУ РК Кетченеровская РБ 359120, ул. Ленина, д.60, п. Кетченеры, Республика Калмыкия, Россия 4ГБУЗ АО Городская клиническая больница №3,414038, ул. Хибинская, 2, г. Астрахань, Россия
Для корреспонденции: Паршин Дмитрий Сергеевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей хирургии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России, e-mail: parshin.doc@gmail.com
For correspondence: Dmitry S. Parshin, Cand.M.Sciences, assistant professor of general surgery department with the course of postdiploma education of Astrakhan state medical University, MHP RF, e-mail:parshin.doc@gmail.com
Information about authors: Паршин Д. С., http://orcid.org/0000-0002-1050-7716 Топчиев М. А., http://orsid.org/0000-0002-9164-7831 Пятаков С. Н., http://orsid.org/0000-0002-6657-2154 Бадма-Горяев О. В., http://orcid.org/0000-0003-2780-2508 Куприянов А. В., http://orsid.org/0000-0003-0966-3479 Алибеков Р. С., http://orsid.org/0000-0001-6410-5707
РЕЗЮМЕ
Цель - изучить результаты лечебного применения поливалентных бактериофагов при инфекционных осложнениях в неотложной хирургии. Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 86 больных, которые были распределены на две равные сопоставимые группы - основную и сравнения. В основной группе лечение дополнялось применением поливалентных бактериофагов - Секстафаг® и Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный®. В основной группе фаги применяли местно, а также перорально или через энтеральный зонд в дозе 20 мл 3 раза в сутки. Исследовали микробный пейзаж ран и особенности энтерального патобиома, энтеральный морфофункциональный коэффициент, уровни щелочной фосфатазы и кишечной щелочной фосфатазы в крови и кишечном содержимом, фагоцитарную активность крови. Общий статус оценивался по системам APACHE II и индексу брюшной полости. Достоверность подтверждалась методами вариационной статистики с использованием пакета «Basic Statistics and Tables STATISTICA 10.0». Результаты. На 7-е сутки лечения количество смешанной инфекции оказалось статистически больше в группе сравнения оказалось 23,4%, в отличие от основной группы, где микробные ассоциации выявлены только в 7,8% посевов (p<0,05). В группе сравнения выявлено статистически большее количество антибиотикорезистентных изолятов - 12,8%. Причем среди данных штаммов MRSA встретились в 13,2%, VRSA - 5,3%, а в 4,9% посевов отмечена полная резистентность. Уровень резистентности в группе с применением фагов составил 3,4% (p<0,05). В группе с применением бактериофагов на 5-е сутки отмечена тенденция к нормализации энтерального микробиома, который был в основном представлен характерными симбионтными микроорганизмами группы Enterococcusspp. -5,5±0,3Х105 КОЕ (р<0,05). Кишечная недостаточность исчезала на 5 сутки в основной группе. Энтеральный коэффициент составил 4,3±0,3, в группе сравнения он не приходил к нормальным значениям и на 7-е сутки - 7,8±1,1 (р<0,05). В группе сравнения отмечено повышение уровня щелочной фосфатазы на 3-е сутки лечения, что вероятно связано с интоксикацией. Одновременно это соотношение в основной группе на 3-е сутки приходило к нормальным значениям (р<0,05). Показатели фагоцитарной активности крови статистически значимо повышались в основной группе к 3-м суткам фаготерапии. При сравнении эффективности лечения по системам оценки тяжести состояния пациентов (APACHE II, ИБП) оказалось, что статистически значимая нормализация показателей наступала раньше в основной группе в среднем на 5-е сутки. В то же время в группе сравнения данные изменения наступали только к 7 суткам лечения (р<0,05). Выводы. Включение поливалентных бактериофагов в комплексное лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений снижает процент образования антибиотикорезистентных штаммов и риск возникновения внутрибольничных микробных раневых ассоциаций. Пероральное или зондовое введение поливалентных бактериофагов у больных синдромом острой кишечной недостаточности нормализует микробный энтеральный дисбаланс и уровень контаминации тонкой кишки патогенами.
Ключевые слова: инфекции области хирургического вмешательства, фаготерапия, лечение фагами, неотложная абдоминальная хирургия, поливалентные бактериофаги, инфекционные осложнения, энтеральный патобиом
2022, том 25, № 2
RESULTS OF PHAGOTHERAPY OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN EMERGENCY
ABDOMINAL SURGERY
Parshin D. S.1, Topchiev M. A.1, Pyatakov S. N.2, Badma-Goryaev O. V.3, Kupriyanov A. V.4, Alibekov R. S.4
'Department of General Surgery with postgraduate education course, Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 414000, st. Bakuskaya, '2', Astrakhan, Russia
Department of Surgery No.' FPC and PPS FSBEI HE Kuban State Medical University of the Ministry of Health of Russia, GBUZ «City Hospital No. 4», 354057, st. Tuapsinskaya, Sochi, Russia
3BU RK Ketchenerovskaya RB 359120, st. Lenina, 60, Ketchenery village, Republic of Kalmykia, Russia 4GBUZ JSC City Clinical Hospital No. 3,414038, Hibinskaya st., 2, Astrakhan, Russia
SUMMARY
The goal - to study the results of the therapeutic use of polyvalent bacteriophages in infectious complications in emergency surgery. We carried out the retrospective analysis of the treatment of 86 patients who were divided into two equal comparable groups - main and comparison groups. In the main group, treatment was supplemented by the use of polyvalent bacteriophages - Sextaphage® and Klebsiella bacteriophage polyvalent purified®. All patients of the main group were injected with phages locally, as well as orally or through an enteral tube with a dose of 20 ml 3 times a day. We studied the microbial content of wounds and the characteristics of the enteral pathobiome, the enteral morphofunctional coefficient, the levels of alkaline phosphatase and intestinal alkaline phosphatase in the blood and intestinal contents, and the phagocytic activity of the blood. General status was assessed by APACHE II systems and the abdominal cavity index. Reliability was confirmed by methods of variation statistics using the Basic Statistics and Tables STATISTICA 10.0 package. Results. On the 7th day of treatment, the number of mixed infections turned out to be statistically higher in the comparison group - 23.4%, in contrast to the main group where microbial associations were detected only in 7.8% of crops (p<0.05). In the comparison group, a statistically greater number of antibiotic-resistant isolates was found 12.8%. Moreover, among these strains, MRSA was found in 13.2%, VRSA 5.3%, and complete resistance was noted in 4.9% of crops. The level of resistance in the phage group was 3.4% (p<0.05). In the group with the use of bacteriophages on the 5th day, there was a tendency to normalize the enteric microbiome, which was mainly represented by characteristic symbiotic microorganisms of the Enterococcus spp. - 5.5±0.3x105 CFU (р<0.05). Intestinal insufficiency disappeared on the 5th day in the main group. The enteral coefficient was 4.3±0.3, in the comparison group it did not reach normal values and on the 7th day it was 7.8±1.1 (p<0.05). In the comparison group, an increase in the level of alkaline phosphatase was noted on the 3rd day of treatment, which is probably due to intoxication. At the same time, this ratio in the main group on the 3rd day came to normal values (p<0.05). Indicators of phagocytic activity of blood increased statistically significantly in the main group by the 3rd day of phage therapy. When comparing the effectiveness of treatment according to the systems for assessing the severity of the patient's condition (APACHE II, UPS), it turned out that statistically significant normalization of indicators occurred earlier in the main group, on average, by 5th days. At the same time, in the comparison group, these changes occurred only by the 7th day of treatment (p<0.05). The inclusion of polyvalent bacteriophages in the treatment of postoperative purulent-inflammatory complications in urgent surgery reduces the percentage of formation of antibiotic-resistant strains and the risk of nosocomial microbial wound associations. Oral or tube administration of polyvalent bacteriophages in patients with acute intestinal failure syndrome normalizes microbial enteral imbalance and the level of contamination of small intestine with pathogens.
Key words: surgical site infections, phage therapy, phage treatment, emergency abdominal surgery, polyvalent bacteriophages, infectious complications, enteral pathobiome
Инфекции в области хирургического вмешательства (ИОХВ) продолжают возникать с неприемлемой скоростью. Частота ИОХВ намного выше в абдоминальной хирургии, чем при других видах операций. Общий процент внутрибольнич-ных инфекций после операций колеблется от 1% до 3%, в то же время после плановых внутри-брюшных операций этот процент повышается до 4-6%, а после экстренных может достигать 15-25%, в зависимости от уровня загрязнения. Инфекции органа/пространства и глубокие инци-зионные ИОХВ после интраабдоминальных операций, часто требуют обширной хирургической обработки, многократных повторных операций и могут быть опасными для жизни. Возникновение ИОХВ значительно продлевает продолжительность пребывания в больнице и приводит к дорогостоящим затратам на госпитализацию [1-4].
По мнению большинства исследователей, основным эндогенным источником инфекции в экстренной хирургии является кишечник. Формирующаяся энтеральная недостаточность приводит к транслокации возбудителей в портальный кровоток и последующей диссеминации. Вторичный иммунодефицит со снижением фагоцитарной активности крови служит дополнительным патогенетическим фактором [5-7].
Помимо множества прочих, повсеместное лечебное и профилактическое назначение антибиотиков, являются одними из наиболее распространенных факторов риска, связанных с ИОХВ. С появлением и распространением глобальной устойчивости к антибиотикам и необходимостью поиска более безопасных альтернатив возродились исследования использования бактериофагов для профилактики и лечения ИОХВ [8-13].
Действительно, бактериофаги имеют несколько важных преимуществ, которые способствуют их лечебному потенциалу: высокая специфичность, быстрая инактивация после эрадикации возбудителя, способность к репликации, стимуляция иммунитета, возможность к проникновению через матрикс биопленочных инфекций, инертность в отношении человеческих тканей, возможность местного и перорального применения и др. В то же время недавно появились научные исследования о механизмах сопротивления возбудителей к литическим фагам [14; 15]. Устойчивость обусловлена модификацией рецепторов фаговой поверхности на бактериальной клетке с последующим слиянием геномов и потерей генов обуславливающих репликацию и сборку фага. Недавно были обнаружены приобретенные бактериальные иммунные системы (CRISPR/Cas, BREX, «Argonaute»). Конечно, возникновение фа-горезистентных штаммов является следствием длительной эволюции бактерий и фагов и требует дальнейшего изучения [16-18].
В последние десятилетия отмечены положительные результаты применения бактериофагов в лечении гнойных ран, ожогов, гнойных артритов, в том числе после эндопротезирования, они нашли свое применение в оториноларингологии, хирургии, урологии, трансплантологии и др. [19-22].
Хотя современная фаготерапия прошла долгий путь, о чем свидетельствуют многочисленные исследования эффективности, факт остается фактом: до настоящего времени фаготерапия не получила одобрения регулирующих органов для использования. В последнее время, предприни-
маются дальнейшие усилия чтобы представить клинические исследования с использованием фаговой терапии в соответствии с рекомендациями GCP при различных инфекционных состояниях.
Целью исследования являлось оценить результаты лечебного применения поливалентных бактериофагов при инфекционных осложнениях в ургентной хирургии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Поведено многоцентровое ретроспективное рандомизированное когортное контролируемое исследование (уровень доказательности IIb). Объектом исследования являлись пациенты с различными инфекционными осложнениями после экстренных интраабдоминальных операций, выполненных в клиниках г. Астрахани, г. Сочи и Республики Калмыкия. Срок исследования - 2019-2022 гг. Критерием включения в данное исследование являлось наличие ИОХВ относящегося к глубоким (Deep Incisional Surgical Site Infection (DISSI) и органным и полостным (Organ/Space Surgical Site Infection (OSSSI). Все осложнения возникли на стационарном этапе лечения в сроки от 1 до 23 суток. Критериями исключения являлись случаи с проведением противоопухолевой химиотерапии, лучевой терапии, иммунодепрессивной терапии. Всего пролечено 86 больных (таб. 1), которые были распределены на две равные сопоставимые группы - основную и сравнения. Средний возраст больных в группах колебался от 19 до 82 лет. Мужчин было 52, женщин - 34. В основной группе лечение дополнялось применением бактериофагов.
Таблица 1
Стратификация пациентов по характеру и степени тяжести осложнений в группах исследования
Осложнение Основная группа(n=43) Группа сравнения (n=43)
Количество Степень тяжести по Clavien Dindo Количество Степень тяжести по Clavien Dindo
Несостоятельность швов 8 IIIB-4; IVA-2; IVB-1; V-1 7 IIIB-3; IVA-3; IVB-2
Внутрибрюшные абсцессы 6 IIIB-4; IVA-2 7 IIIB-5; IVA-1;
Внутрибрюшные абсцессы+эвентрация 6 IIIB-5; IVA-1, V-1 5 IIIB-4; IVA-1; IVB-1
Эвентрация в гнойную рану 4 IIIB-1; IVA-1; IVB-2 3 IVA-1; IVB-2
Абсцесс печени 4 IIIB-2; IVA-1; IVB-1 5 IIIB-4; IVA-1; I
Перфорация острых язв ЖКТ 4 IVB-3; V-1 4 IVB-3; V-1
Кишечные свищи 3 IVB-3 3 IVB-2; V-1
Флегмона передней брюшной стенки 3 IVB-2; V-1 3 IVB-3
Вялотекущий перитонит 3 IVB-3, V-1 3 IVB-3
Флегмона забрюшинного пространства 2 IVB-2; V-2 3 IVB-3; V-1
В основной группе традиционное лечение дополнялось применением поливалентных бактериофагов - Секстафаг® (СФ) - фильтрат фаго-лизатов бактерий Staphylococcus, Streptococcus. Proteus (P. vulgaris, P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa, энтеропатогенных Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae (ЛС-001049) и Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный® (БКПО) (ЛС-001361) (НПО «МИКРОГЕН», Россия). Всем больным основной группы СФ вводили перораль-но или через энтеральный зонд в дозе 20 мл 3 раза в сутки. Кроме этого лечение дополнялось местным применением СФ, а при выявлении клебси-еллезной инфекции (по 2 случая в обеих группах) БКПО. После обработки гнойной раны либо полости антисептиком, осуществляли промывание физиологическим раствором, после чего вводился бактериофаг. Доза бактериофагов для местного применения зависела от объема гнойной полости, варьировала от 20 до 200 мл, вводилась в рану или дренажную систему дважды в сутки. Дозо-зависимая эффективность фаготерапии в данном исследовании не проводилась. Лечение проводилось согласно Федеральным клиническим рекомендациям [23].
Микробный пейзаж из очага инфекции у всех больных, а также энтеральный просветный па-тобиом (у 24 пациентов основной и 23-х групп сравнения с назогастроинтестинальным дренированием) изучали с использованием анализатора VITEK 2 Compact 30 4700733 (Франция). Так же определяли колониеобразующие единицы (КОЕ) в 1 мл раневого отделяемого и тонкокишечного химуса. Чувствительность к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом EUCAST (версия 2021-01). Всего взято 237 посевов и выделено 1551 изолятов.
Для изучения энтеральной недостаточности динамически вычисляли энтеральный морфо-функциональный коэффициент (ЭМФК) [24]. При ЭМФК до 5 баллов диагностировали I стадию компенсации, от 5 до 25 баллов - II стадию субкомпенсации и при значении >25 баллов диагностировали III стадию декомпенсации. Также при помощи метода иммуноферментного анализа аппаратом «Cobas e411» (Швейцария) определяли общую щелочную фосфатазу (ЩФ), ее кишечную изоформу - кишечную щелочную фосфатазу (КЩФ) и их соотношение ЩФ/КЩФ (%) в сыворотке крови и кишечном содержимом.
Фагоцитарная активность крови определялась по фагоцитозу латекса нейтрофилами. Изучались показатели: фагоцитарное число (ФЧ), процент фагоцитоза (ПФ) и количество активных фагоцитов (КАФ).
Оценка тяжести состояния пациентов проводилась по APACHE II (Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation), а также по индекс брюшной полости (ИБП) по В.С.Савельеву. Показатели исследовались на 1-е, 3-е, 5-е и 7-е сутки лечения.
Статистические взаимосвязи между показателями оценивались применением корреляционного модуля «Basic Statistics and Tables STATISTICA 10.0». Использовался метод адаптивной рандомизации. С целью определения достоверности р различий между группами применялся критерий t Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия F Фишера. Оценку достоверности различий данных, в группах проводили по критерию парных сравнений U-теста Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При изучении микробного пейзажа ран на старте лечения картина в основной и группе сравнения не отличалась и была представлена разнообразной Грам+ и Грам - микрофлорой. Всего выделено 11 патогенов, которые были представлены в виде моноинфекции в 78,4% случаях, в 13,2 % высевалась mix-инфекция, а в 8,4% - роста флоры не получено.
На 7-е сутки лечения количество смешанной инфекции оказалось статистически больше в группе сравнения оказалось 23,4%, в отличие от основной группы, где микробные ассоциации выявлены только в 7,8% посевов (p<0,05). Ассоциации в группе сравнения были представлены следующими сочетаниями Staphylococcus aureus+Escherichia coli - 32,3%, Staphylococcus aureus+Klebsiella spp. - 13,3%, Staphylococcus aureus+Citrobacter - 11,8%, Staphylococcus aureus+Pseudomonas aeruginosa - 5,4%. В основной группе mix-инфекция наиболее часто встречалась в виде ассоциации Staphylococcus aureus+Acinetobacter - 36,7%, Staphylococcus aureus+Citrobacter - 8,3%.
На старте лечения антибиотикорезистентность в обеих группах была сопоставима и составила 3,3% в основной группе и 3,6% в группе сравнения. На 7-е сутки лечения в группе сравнения выявлено статистически большее количество ан-тибиотикорезистентных изолятов - 12,8%. Причем среди данных штаммов MRSA встретились в 13,2%, VRSA - 5,3%, а в 4,9% посевов микробио-та была полностью резистентна к исследуемым антибиотикам. В то же время, число устойчивых штамов в основной группе, осталось практически без изменений 3,4% (p<0,05). Случаев MRSA и VRSA в основной группе не зарегистрировано.
При изучении микробной контаминации на старте лечения в обеих группах отмечены высокие показатели, которые колебались от 4,5±0,3Х1012 КОЕ до 2,3±0,2Х108 КОЕ. На 7-е сутки лечения
в основной и группе сравнения статистически значимых отличий в степени микробной контаминации отмечено не было, значения составили 4,2±0,2Х104 КОЕ и 3,8±0,2Х104 КОЕ соответственно (р>0,05).
При изучении энтерального просветного пато-биома на 1-е сутки лечения преобладали Грам(-) патогенны (Klebsiella spp., Escherichia spp., Proteus spp., Clostridium spp). Обратила на себя внимание высокая контаминация Staphylococcus spp. - рода патогенов, которые не являются характерными для тонкой кишки.
На 5-е сутки лечения энтеральный патобиом в группах имел отличия. В группе сравнения оставалась высокая контаминация вышеуказанными
Результаты лечения в гр
патогенами, которая колебалась от 7,5±0,4Х107 КОЕ до 7,9±0,4Х108 КОЕ. В основной группе с применением бактериофагов отмечена тенденция к нормализации энтерального микробиома, который был в основном представлен характерными симби-онтными микроорганизмами группы Enterococcus spp. - 5,5±0,3Х105 КОЕ (р<0,05) (рис. 1).
При сравнении эффективности лечения по системам оценки тяжести состояния пациентов (APACHE II, ИБП) оказалось, что статистически значимая нормализация показателей наступала раньше в основной группе в среднем на 5-е сутки. В то же время в группе сравнения данные изменения наступали только к 7-м суткам лечения (р<0,05) (таб. 2).
Таблица 2
пах исследования (М±т)
Показатель Группы исследования (n=86)
Основная группа(n=43) Группа сравнения (n=43)
1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки
APACHE II 20,3±0,3 17,3±0,4 10,5±0,4* 10,7±0,3* 21,3±0,2 18,3±0,3 16,5±0,4 11,7±0,3*
ИБП 18,8±0,4 16,8±0,4 12,6±0,5* 11,7±0,3* 19,1±0,5 17,9±0,4 16,6±0,3 12,7±0,3*
ЭМФК 26,4±2,6 14,3±1,7 4,3±0,3* 3,3±0,2* 25,4±1,7 20,2±2,1 16,5±2,2 7,8±1,1*
ЩФ/КЩФ кровь (%) 0,71±0,14 0,62±0,06 0,42±0,08* 0,43±0,11* 0,82±0,07 1,34±0,09* 0,92±0,11 0,88±0,13
ЩФ/КЩФ химус (%) 6,21±0,16 3,17±0,11* 3,22±0,08* 3,11 ±0,09* 6,11±0,14 8,65±0,14 7,99±0,15 6,55±0,21
ПФ (N 6595%) 62,4±3,2 71,2±4,4* 89,2±5,4* 94,3±6,8* 61,8±4,4 63,2±3,7 64,5±6,6 66,3±7,1
ФЧ (N 4,010,0) 3,5±0,4 4,3±0,3 8,8±0,7* 9,7±1,2* 3,3±0,3 3,4±0,3 3,7±0,3 3,9±0,1
КАФ (N 2,5-2,9 тыс. в 1 мм3.) 1,8±0,3 2,7±0,2* 2,7±0,3* 3,1±0,2* 1,5±0,5 1,9±0,4 2,1±0,3 2,4±0,1
Летальность 3 (6,9%) 7 (16,2%)
Примечание: *- p<0,05
Рис. 1. Изменения энтерального патобиома у
больных в группах исследования (КОЕ*101-10 в 1 мл тонкокишечного химуса)
Энтеральная недостаточность раньше купировалась в основной группе, что подтверждалось изменениями ЭМФК. На 5 сутки в основной группе он составил 4,3±0,3, в группе сравнения он не приходил к нормальным значениям и на 7-е сутки - 7,8±1,1 (р<0,05). Значения ЩФ/КЩФ были высокими в обеих группах исследования. В группе сравнения отмечено повышение уровня ее на 3-е сутки лечения, что вероятно связано с интоксикацией. Одновременно это соотношение в основной группе на 3-е сутки приходило к нормальным значениям (р<0,05).
Показатели фагоцитарной активности крови статистически значимо повышались в основной
группе к 3 суткам фаготерапии, что сопровождалось повышением ПФ и КАФ.
В группе сравнения больным потребовалось большее количество оперативных вмешательств. В основном это были хирургические обработки ран, некрэктомии и наложение вторичных швов. Отмечено уменьшение сроков стационарного лечения в основной группе на 7,6 дня. Смертность в группе сравнения оказалась более чем в 2 раза выше в сравнении с основной группой.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наш сегодняшний опыт применения поливалентных бактериофагов показал, что фаготерапия может применяться как дополнение к лечению послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в неотложной хирургии.
Конечно остается ряд вопросов. Прежде всего, как скоро формируется резистентность к фагам. По данным ряда авторов, она может формироваться после 2-3 недель терапии, что подтверждалось наличием IgG-антител [25].
Возникают вопросы применения фаготерапии при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Несмотря на то, что о каких-либо значимых иммунологических осложнениях фаготерапии в исследованиях не сообщалось, возникает вопрос о возможной иммуногенности в связи с массивным лизисом бактериальных клеток. Хотя само состояние больного сопровождающееся синдромом системной воспалительной реакции, бактериемией и требующее системной антибиотикотерапии, является опасным для жизни. Сложные взаимодействия иммунной системы, функционирующей на пределах возможностей, бактерий, фагов трудно поддаются как моделированию, так и прогнозированию [26; 27].
Учитывая проведенные микробиологические исследования возникает острая необходимость в разработке и клиническом применении новых фагов, в частности против таких патогенов как Citrobacter и Acinetobacter.
ВЫВОДЫ
1. Включение поливалентных бактериофагов в комплексное лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в ургентной хирургии снижает процент образования антибио-тикорезистентных штаммов и риск возникновения внутрибольничных микробных раневых ассоциаций.
2. Пероральное или зондовое введение поливалентных бактериофагов у больных синдромом острой кишечной недостаточности нормализует микробный энтеральный дисбаланс и уровень контаминации тонкой кишки патогенами.
3. Дополнение лечения послеоперационных абдоминальных гнойно-воспалительных осложнений фаготерапией позволяет уменьшить количество оперативных пособий, сроки лечения и летальность.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Li Z., Li H., Lv P., Peng X., Wu Ch., Ren J., Vang P. Prospective multicenter study on the incidence of surgical site infection after emergency abdominal surgery in China. Sci Rep. 2021;11:7794. doi:10.1038/s41598-021-87392-8.
2. de Jonge, S.W., Wolfhagen, N., Zwinderman, A.H., Hollmann M. W., Boermeester M. A., Dijkgraaf M. G. W. Enhanced Perioperative Care and Health protection program for the prevention of surgical site infections after elective abdominal surgery (EPO2CH): statistical analysis plan of a randomized controlled multicentre superiority trial. Trials. 2021; 22:297. doi:10.1186/s13063-021-05202-y.
3. Сергеев А. Н., Морозов А. М., Аскеров Э. М. Сергеев Н .А., Армасов А. Р., Исаев Ю. А. Методы локальной антимикробной профилактики инфекции области хирургического вмешательства. Казанский медицинский журнал. 2020;101(2):243-248. doi: 10.17816/KMJ2020-243.
4. Antimicrobial resistance (2020). WHO Fact Sheet. Available at: https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance. Active 29.03.2022.
5. Михайличенко В. Ю., Маслов Я. Я., Самарин С. А., Притуло Л. Ф., Древетняк А. А. Электрофизиологические показатели стенки тонкой кишки при формировании энтероэнтеро-анастомозов и различном клиническом исходе. Современные проблемы науки и образования. 2019;1. Доступно по ссылке http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28536. Ссылка активна 02.04.2022.
6. Паршин Д. С., Топчиев М. А., Мисри-ханов М. К., Топчиев А. М., Пятаков С. Н., Че-чухина О. Б., Смирнягина Е. О. Характеристика энтерального патобиома при распространенном гнойном перитоните, осложненном синдромом острой энтеральной недостаточности. Современные проблемы науки и образования. 2021;4. doi: 10.17513/spno.30960.
7. Топчиев М. А., Паршин Д. С., Кчибеков Э. А., Мисриханов М. К., Топчиев А. М. Особенности антибиотикотерапии при разлитом перитоните, осложненном синдромом кишечной недостаточности. Таврический медико-биологический вестник. 2017;20(1):56-62.
8. Покровская М. П., Каганова Л. С. Моро-зенко М. А., Булгакова А. Г., Скаценко Е. Е. Лечение ран бактериофагом. М.:Медгиз;1941.
9. Abedon S. T., Thomas-Abedon
C. Phage therapy pharmacology. Curr Pharm Biotechnol. 2010;11(1):28-47. doi: 10.2174/138920110790725410.
10. Álvarez A., Fernández L., Iglesias B., Rodríguez J., Rodríguez A., García, P. Phage Therapy: Unexpected Drawbacks to Reach Hospitals. Future Virol. 2019;14, 779-782. doi:10.2217/fvl-2019-0154.
11. Aslam S., Lampley E., Wooten D., Karris M., Benson C., Strathdee S., Schooley R. Lessons Learned from the First 10 Consecutive Cases of Intravenous Bacteriophage Therapy to Treat Multidrug-Resistant Bacterial Infections at a Single center in the United States. Open Forum Infect. Dis. 2020;7(9). doi:10.1093/ofid/ofaa389.
12. Batinovic S., Wassef F., Knowler S. A., Rice
D. T. F., Stanton C. R., Rose J., Tucci J., Nittami T., Vinh A., Drummond G.R., Sobey C.G., Chan H.T., Seviour R.J., Petrovski S., Franks A.E. Bacteriophages in Natural and Artificial Environments. Pathogens. 2019; 8(3):100. doi:10.3390/pathogens8030100.
13. Gordillo Altamirano F. L., Barr J. J. Phage therapy in the postantibiotic era. Clin Microbiol Rev. 2019;32. doi: 10.1128/CMR.00066-18.
14. Kaur S., Kumari A., Kumari Negi A., Galav V., Thakur S., Agrawal M., Sharma V. Nanotechnology Based Approaches in Phage Therapy: Overcoming the Pharmacological Barriers. Front. Pharmacol. 2021;12:699054. doi: 10.3389/ fphar.2021.699054.
15. Hrynyshyn A., Simoes M., Borges A. Biofilms in Surgical Site Infections: Recent Advances and Novel Prevention and Eradication Strategies. Antibiotics. 2022;11(1):69. doi:10.3390/ antibiotics11010069.
16. Купцов Н. С., Корниенко М. А., Городни-чев Р. Б., Данилов Д. И., Малахова М. В., Парфенова Т. В., Макаренко Г. И., Шитиков Е. А., Ильина Е. Н. Эффективность препаратов бактериофагов против патогенов группы ESKAPE. Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. 2020;3:27-30. doi: 10.24075/ vrgmu.2020.029.
17. Боговазова Г.Г., Ворошилова Н.Н., Бон-даренко В.М. Эффективность бактериофага Klebsiella pneumoniae в терапии экспериментальной клебсиеллезной инфекции. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1991;1(4):5-8.
18. Делягин В. М. Бактериофаготерапия на современном этапе. Российский медицинский журнал. 2015;3:132.
19. Мохов Е. М., Кадыков В. А., Морозов А. М. Перспективы применения бактериофагов в хирургии острого аппендицита. Современные проблемы науки и образования. 2017;2. Доступно по ссылке: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=26384. Ссылка активна 11.03.2022.
20. Бесчастнов В. В., Рябков М. Г., Юданова Т. Н., Павленко И. В., Леонтьев А. Е., Тулупов А. А., Кичин В. В. Новая возможность применения бактериофагов для профилактики инфекционных осложнений при свободной кожной пластике (бактериофаги при кожной пластике). Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(1):16-22. doi:10.20538/1682-0363-2021-1-16-22.
21. Габриэлян Н. И., Горская Е. М., Цируль-никова О. Е. Возможности использования бактериофагов в хирургии и трансплантологии. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012;14(1):106-113. doi:10.15825/1995-1191-2012-1-106-113.
22. Салмина Т. А., Цыгипало А. И., Шкода
A. С. Опыт применения пиобактериофага поливалентного очищенного для лечения гнойных ран при длительном и неэффективном лечении антибактериальными препаратами. Трудный пациент. 2016;14(10-11):23-29.
23. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Федеральные клинические рекомендации. Москва. 2014. Доступно по ссылке: http://nasci. ru/?id=3378&download=1. Ссылка активна на 29.03.2022.
24. Патент РФ на изобретение RU2008109802/14A. Опубл. 14.03.2008. Бюл. №29. Малков И. С., Шакиров М. И., Халилов Х. М., Киршин А. П., Эминов В. Л., Бердников А.
B. Способ определения энтеральной недостаточности при острой кишечной непроходимости. Доступно по: https://patents.google.com/patent/ RU2370215C1/ru. Ссылка активна 29.03.2021.
25. Алешкин А. В., Селькова Е. П., Ершова О. Н., Савин И. А., Шкода А. С., Бочкарева С.
C., Митрохин С. Д., Киселева И. А., Орлова О. Е., Рубальский Е. О., Зулькарнеев Э. Р. Концепция персонализированной фаготерапии пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии, страдающих инфекциями. Фундаментальная и клиническая медицина. 2018;3(2):66-74. doi:10.23946/2500-0764-2018-3-2-66-74.
26. Перепанова Т. С., Казаченко А. В., Хазан П. Л., Малова Ю. А. Бактериофаговая терапия: назад в будущее. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23(1):55-64. doi:10.36488/смac.2021.1.55-64.
27. Li P., Zhang Y., Yan F., Zhou X. Characteristics of a Bacteriophage, vB_Kox_ZX8, Isolated From Clinical Klebsiella oxytoca and Its
Therapeutic Effect on Mice Bacteremia. Frontiers in Microbiology. 2021;12:763136. doi: 10.3389/ fmicb.2021.763136.
REFERENCES
1. Li Z., Li H., Lv P., Peng X., Wu Ch., Ren J., Vang P. Prospective multicenter study on the incidence of surgical site infection after emergency abdominal surgery in China. Sci Rep. 2021; 11: 7794. doi:10.1038/s41598-021-87392-8.
2. de Jonge, S.W., Wolfhagen, N., Zwinderman, A.H., Hollmann M. W., Boermeester M. A., Dijkgraaf M. G. W. Enhanced Perioperative Care and Health protection programme for the prevention of surgical site infections after elective abdominal surgery (EPO2CH): statistical analysis plan of a randomised controlled multicentre superiority trial. Trials. 2021; 22:297. doi:10.1186/s13063-021-05202-y.
3. Sergeev A. N., Morozov A. M., Askerov E. M. Sergeev N. A., Armasov A. R., Isaev Yu. A. Methods of local antimicrobial prevention of infection in the area of surgical intervention. Kazan Medical Journal. 2020;101(2):243-248. (In Russ). doi: 10.17816/KMJ2020-243.
4. Antimicrobial resistance (2020). WHO Fact Sheet. Available at: https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance. Active 29.03.2022.
5. Mikhailichenko V. Yu., Maslov Ya. Ya., Samarin S. A., Pritulo L. F., Drevetnyak A. A. Electrophysiological parameters of the wall of the small intestine in the formation of enteroenteroanastomoses and various clinical outcomes. Modern problems of science and education. 2019;1. (In Russ.).
6. Parshin D. S., Topchiev M. A., Misrikhanov M. K., Topchiev A. M., Pyatakov S. N., Chechukhina O. B., Smirnyagina E. O. Characteristics of the enteral pathobiome in widespread purulent peritonitis complicated by the syndrome of acute enteral insufficiency. Modern problems of science and education. 2021;4. (In Russ.). doi:10.17513/ spno.30960.
7. Topchiev M. A., Parshin D. S., Kchibekov E. A., Misrikhanov M. K., Topchiev A. M. Peculiarities of antibiotic therapy in diffuse peritonitis complicated by intestinal insufficiency syndrome. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2017;20(1):56-62. (In Russ).
8. Pokrovskaya M. P., Kaganova L. S. Morozenko M. A., Bulgakova A. G., Skatsenko E. E. Treatment of wounds with bacteriophage. M.:Medgiz, 1941.
9. Abedon S. T., Thomas-Abedon C. Phage therapy pharmacology. Curr Pharm Biotechnol. 2010;11(1):28-47. doi: 10.2174/138920110790725410.
10. Álvarez A., Fernández L., Iglesias B., Rodríguez J., Rodríguez A., García, P. Phage Therapy: Unexpected Drawbacks to Reach Hospitals. Future Virol. 2019;14, 779-782. doi:10.2217/fvl-2019-0154.
11. Aslam S., Lampley E., Wooten D., Karris M., Benson C., Strathdee S., Schooley R. Lessons Learned from the First 10 Consecutive Cases of Intravenous Bacteriophage Therapy to Treat Multidrug-Resistant Bacterial Infections at a Single center in the United States. Open Forum Infect. Dis. 2020;7 (9). doi:10.1093/ofid/ofaa389.
12. Batinovic S., Wassef F., Knowler S. A., Rice D. T. F., Stanton C. R., Rose J., Tucci J., Nittami T., Vinh A., Drummond G. R., Sobey C. G., Chan H. T., Seviour R .J., Petrovski S., Franks A. E. Bacteriophages in Natural and Artificial Environments. Pathogens. 2019; 8(3):100. doi:10.3390/pathogens8030100.
13. Gordillo Altamirano F. L., Barr J. J. Phage therapy in the postantibiotic era. Clin Microbiol Rev. 2019;32. doi: 10.1128/CMR.00066-18.
14. Kaur S., Kumari A., Kumari Negi A., Galav V., Thakur S., Agrawal M., Sharma V. Nanotechnology Based Approaches in Phage Therapy: Overcoming the Pharmacological Barriers. Front. Pharmacol. 2021;12:699054. doi: 10.3389/ fphar.2021.699054.
15. Hrynyshyn A., Simoes M., Borges A. Biofilms in Surgical Site Infections: Recent Advances and Novel Prevention and Eradication Strategies. Antibiotics. 2022;11(1):69. doi:10.3390/ antibiotics11010069.
16. Kuptsov N. S., Kornienko M. A., Gorodnichev R. B., Danilov D. I., Malakhova M. V., Parfenova T. V., Makarenko G. I., Shitikov E. A., Il'ina E. N. The effectiveness of bacteriophage preparations against pathogens of the ESKAPE group. Bulletin of the Russian State Medical University. 2020;3:27-30. (In Russ). doi: 10.24075/vrgmu.2020.029.
17. Bogovazova G. G., Voroshilova N. N., Bondarenko V. M. The effectiveness of the bacteriophage Klebsiella pneumoniae in the treatment of experimental Klebsiella infection. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 1991;1(4):5-8. (In Russ).
18. Delyagin V. M. Bacteriophage therapy at the present stage. Russian medical journal. 2015;3:132. (In Russ).
19. Mokhov E. M., Kadykov V. A., Morozov A. M. Prospects for the use of bacteriophages in surgery for acute appendicitis. Modern problems of science and education.2017;2. Available at: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26384. Active 11.03.2022. (In Russ).
20. Beschastnov V. V., Ryabkov M. G., Yudanova T. N., Pavlenko I. V., Leont'ev A. E.,
Tulupov A. A., Kichin V. V. A new possibility of using bacteriophages for the prevention of infectious complications in free skin grafting (bacteriophages in skin grafting). Bulletin of Siberian medicine. 2021;20(1):16-22. (In Russ). doi:10.20538/1682-0363-2021-1-16-22.
21. Gabrielyan N. I., Gorskaya E. M., Tsirulnikova O. E. Possibilities of using bacteriophages in surgery and transplantation. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2012;14(1):106-113. (In Russ). doi:10.15825/1995-1191-2012-1-106-113.
22. Salmina T. A., Tsygipalo A. I., Shkoda A. S. Experience in the use of polyvalent purified pyobacteriophage for the treatment of purulent wounds with prolonged and ineffective treatment with antibacterial drugs. Difficult patient. 2016;14(10-11):23-29. (In Russ).
23. Rational use of bacteriophages in medical and anti-epidemic practice. Federal clinical guidelines. Moscow. 2014. (In Russ.).
24. RF patent for invention RU2008109802/14A. Published 03/14/2008. Bull. No. 29. Malkov I. S.,
Shakirov M. I., Khalilov Kh. M., Kirshin A. P., Eminov V. L., Berdnikov A. V. A method for determining enteral insufficiency in acute intestinal obstruction. Available at: https://patents.google.com/patent/ RU2370215C1/en. Active 29.03.2022. (In Russ).
25. Aleshkin A. V., Selkova E. P., Ershova O. N., Savin I. A., Shkoda A. S., Bochkareva S. S., Mitrokhin S. D., Kiseleva I. A., Orlova O. E., Rubalskiy E.O., Zulkarneev E. R. Concept of personalized phage therapy for intensive care unit patients with healthcare-associated infections. Fundamental and Clinical Medicine. 2018;3(2):66-74. (In Russ.).
26. Perepanova T. S., Kazachenko A. V., Khazan P. L., Malova Yu. A. Bacteriophage therapy: back to the future. Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2021; 23(1):55-64. (In Russ). doi:10.36488/cmac.2021.1.55-64.
27. Li P., Zhang Y., Yan F., Zhou X. Characteristics of a Bacteriophage, vB_Kox_ZX8, Isolated From Clinical Klebsiella oxytoca and Its Therapeutic Effect on Mice Bacteremia. Frontiers in Microbiology. 2021 ;12:763136. doi: 10.3389/ fmicb.2021.763136.
