CC BY
26
ОРИГ1НАЛЬН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
© Лавренко А.В., Расин М.С., Савченко Л.Г., Мамонтова Т.В., Веснина Л.Э., Кайдашев И.П УДК 616.379-008.64-06+616.127-005.4]:615.349
РЕЗУЛЬТАТЫ 3-МЕСЯЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТФОРМИНОМ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОИ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Лавренко А.В., Расин М.С., Савченко Л.Г., Мамонтова Т.В., Веснина Л.Э., Кайдашев И.П. ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава
У 52 пацентв, що страждають на цукровий д1абет 2 типу та 1ХС вивчено вплив включення метформну (1 г на добу) до комплексно/' терап ii протягом 3-х мсяцв, порвняно з вихдним рiвнем та результатами, отриманими через 1 мсяць л ¡кування. Через 3 мюящ у хворих зберггаеться тенденця до полпшення клнчних показникв: зни-женню функцюнального класу стенокард' напруги, ступеня тяжкоо-i серцево./ недостатност, артерiального тиску, а також зберггаеться досягнуте зниження ¡ндексу маси тла. Вдзначаеться подальше полпшення показникв людного обмну: зниження р1вня загального холестерину, триглцеридв та ндексу атерогеннот . Зберггаеться досяг-нутий за 1 мсяць р!вень глiкозильованого гемоглобну, С-пептиду, ндексу ¡нсул¡норезистентностi та системного запалення. Отриман i результати св дчать про те, що призначення метформ ¡ну пацентам, як страждають на ЦД 2 типу та ХС протягом 3 м ¡сяц ¡в, е ефективним i безпечним методом л ¡кування таких пац '1ент '1в.
Ключовi слова: цукровий дiабет 2 типу, iшемiчна хвороба серця, Ысулшорезистентнють, метформн системне запалення, стенокардiя напруги.
Вопрос об эффективности метформина у больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа на фоне ИБС, а также фармакодинамические эффекты продолжает дискутироваться [1,3,4]. В предыдущих работах мы описывали эффективность и безопасность метформина как начальной сахароснижающей терапии больных СД 2 типа в сочетании с ИБС через 1 месяц лечения метформином. Были изучены клиническое течение, антропометрические данные, показатели углеводного, липидного обменов и системного воспаления. Полученные результаты показали улучшение клинического состояния, снижение массы тела, снижение уровня общего холестерина, уровня липопро-теидов низкой плотности, гликозилированного гемо-глабина, С-пептида, индекса инсулинорезистентно-сти, маркеров системного воспаления, повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [2].
Целью данной работы явилось изучение эффективности среднесрочного включения метформина в комплексную терапию больных с СД 2 типа в сочетании с ИБС для обоснования рациональных сроков, доз применения препарата.
Материалы и методы исследования
В клиническое исследование были включены 52 мужчины в возрасте 45-65 лет, которые страдали ИБС в сочетании с СД 2 типа. Исследование проводилось в период с 2008 по 2010 гг. на базе 1-й городской клинической больницы г. Полтавы и Научно-исследовательского института генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакоге-нетики Украинской медицинской стоматологической академии. Перед началом исследования было получено одобрение комиссии по биоэтике этого учреждения.
СД 2 типа и ИБС диагностировались у пациентов согласно критериям ВОЗ.
До включения в клиническое исследование все больные проходили скрининговое обследование для верификации диагнозов СД 2 типа и ИБС. После скрининга были отобраны 52 пациента, которые принимали в течении месяца стандартный комплекс медикаментозной терапии: ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день на ночь, бисопролол 5-10 мг 1 раз в день, аторвастин 10 мг 1 раз в день утром, нитроглицерин 0,5 мг (при приступах стенокардии), также
"Цитування при атестацп ^piB: Лавренко А.В., Расин М.С., Савченко Л.Г. и др. Результаты 3 месячного лечения метформином пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца х // Проблеми екологп i медицини. - 2014. -Т. 18, № 3-4. - С. 71 -74.
больные получали рекомендации по поводу диеты и изменения образа жизни.
В первый день исследования у всех пациентов были взяты образцы крови и проведено клиническое обследование. После этого в комплексную терапию был включен метформин в дозе 500 мг 2 раза в день (Сиофор, Берлин-Хеми), т.е. больным была впервые назначена медикаментозная терапия пероральным сахароснижающим препаратом. Повторные обследования выполнялись через 1 месяц и 3 месяца. У больных оценивались антропометрические показатели - рост, вес, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Все больные были обследованы общеклини-чески, что включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на сахар, анализ мочи на сахар, биохимический анализ крови, общий холестерин, а-холестерин, триглицериды, р-липопротеиды, общие липиды, УЗД почек, УЗД сердца, ЭКГ. Все методы были рутинными и направлены на верификацию и установление степени тяжести основного заболевания, а также выявление сопутствующей патологии.
Характер изменений течения ИБС оценивали по функциональному классу стенокардии напряжения, тяжести артериальной гипертензии, тяжести сердечной недостаточности.
Исследование изменений липидного обмена у пациентов проводились биохимическими методами при помощи определения концентрации общего холестерина, холестерина ЛПВП, общих липидов, триглице-ридов, p-липопротеидов в сыворотке крови при помощи наборов реагентов (Био-Ла-Тест, Чехия).
Углеводный обмен исследовали при помощи определения концентрации глюкозы и гликозилировано-го гемоглобина (HbAlc) в крови пациентов. При определении гликозилированого гемоглобина пользовались набором «Гликозилированый гемоглобин» (Био-Ла-Тест, Чехия).
Концентрацию С-пептида определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи тест-систем (DRG International, Inc., США).
Для оценки инсулинорезистентности использовали предложенный нами индекс инсулинорезистентно-сти рассчитанный по формуле: концентрация С- пептидаХ концентрацию HbAlc , 9,71
который у здоровых людей должен быть около 1.
Изучение иммунного и воспалительного ответа проводили путем определения основных регуляторов - интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ин-терлейкина-8 (ИЛ-8). Для определения использовали наборы реагентов для количественного определения человеческих интерлейкинов (ИЛ-1 бета; ИЛ-6; ИЛ-8) в биологических жидкостях человека и в культураль-ных средах (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Для оценки иммунного статуса организма исследовали провоспалительный цитокин, важный низкомолекулярный медиатор межклеточных взаимодействий - фактор некроза опухолей (ФНО). Количественный уровень альфа ФНО определяли при помощи набора реагентов для количественного определения человеческого альфа ФНО в биологических жидкостях человека и в культуральных средах (ЗАО «Век-тор-Бест». Россия).
Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи стандартной программы STATISTICA 6.0 (StatSoft, США) с расчетом среднего арифметического, среднеквадратического отклонения, вероятности полученных результатов t-тестом для по-парносвязанных и для независимых величин. Для отдельных показателей достоверность отличий рассчитывали непараметрическими методами по Уилкоксону и Ван-дер-Вердену. Разница частот оценивалась расчетом критерия х2 с поправкой Йейтса.
Результаты и их обсуждение
В рамках клинического исследования нами была сформирована группа пациентов страдавших СД 2 типа на фоне ИБС, которая отвечала критериям ВОЗ и ISPAD.
Таблица 1
течения СД 2 типа у пациентов с ИБС в динамике лечения
Группа (п=52) Стенокардия напряжения Артериальная гипертен-зия Хроническая сердечная недостаточность
ФКИ ФКШ Легкая ст. Средне тяжелая ст. NYHA 1 NYHA II
До лечения метформином 47 5 14 38 22 30
Через 1 месяц терапии метформином 49 3 24 28 31 21
Через 3 месяца терапии метформином 51 1 28 24 37 15
X2 Пирсона, <^=1 (1 месяц) X2 = 0,135; р = 0,713 X2 = 3,359; р = 0,067 X2 = 2,462; р = 0,117
X2 Пирсона, <^=1 (3 месяца) X2 = 1,592; р = 0,207 X2 = 6,750; р = 0,009 X2 = 7,678; р = 0,006
Как видно, из данных табл. 1, пациенты с СД 2 типа на фоне ИБС, включенных в исследование, были представлены преимущественно лицами с стабильной стенокардией второго функционального класса, преобладали больные с артериальной гипер-тензией средней тяжести и 2 стадией сердечной недостаточности.
Эти данные подтверждают то, что были включены пациенты с ИБС, у которых ранее отмечался такой важный синдром как артериальная гипертензия.
Длительность ИБС в группе была от 1 до 10 лет, ожирения - от 1 до 5 лет, гипертонической болезни -от 1 до 10 лет.
Как представлено в табл. 1, среди пациентов преобладали имеющие стенокардию, напряжения ФК11, артериальную гипертензию легкой степени - 14, среднетяжелую - 38, хроническую сердечную недостаточность I степени - 22, а II - 30 пациентов. Включение метформина в комплексную терапию ИБС привело к улучшению клинического течения ИБС уже на первом месяце приема метформина. А через 3 месяца отмечалось достоверное снижение функционального класса стенокардии напряжения, а также тенденция к снижению уровня артериального давления и стадии хронической сердечной недостаточности.
Таблица 2
Антропометрические данные у пациентов больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа в динамике лечения
Группа пациентов (п=52) Вес, кг Рост, см Объём талии, см Индекс массы тела, у.е.
До начала лечения метформином 112,1 ±7,4 176,0±6,55 118,2±7,1 35,4±4,1
Через 1 месяц терапии метформином 111,7±6,2* 116,6±5,3* 34,1 ±3,6*
Через 3 месяца терапии метформином 110,8±4,7* 113,6±3,9* 33,8±2,9*
*достоверность отличий при сравнении с показателями до начала лечения метформином (р<0,05)
Как следует из таблицы 2, антропометрические отличались от соответствующих показателей через 1 показатели через 3 месяца лечения метформином не месяц и были достоверно меньшими, чем до лечения.
Таблица 3
Показатели липидного обмена у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне ИБС в динамике лечения
Группа пациентов (п=52) Общий холестерин, ммоль/л Холестерин ЛПВП, моль/л Триглицериды ммоль/л Индекс атерогенности Холестерин ЛПНП, моль/л
До начала лечения метфор-мином 6,58±0,27 1,30±0,04 2,14±0,19* 4,07±1,18 4,31 ±0,42
Через 1 месяц терапии мет-формином 5,04±0,21 * 1,41 ±0,03* 1,53±0,11* 2,57±1,08* 2,97±0,20*
Через 3 месяца терапии метформином 4,53±0,19** 1,40±0,01 * 1,33±0,09* 2,12±1,05** 2,77±0,16**
Примечание: * р < 0,05 в сравнении с показателями до лечения,
** - р < 0,05 в сравнении с показателями через 1 месяц терапии метформином
Через 3 месяца терапии метформином отмечено месячной терапии) снижение уровня общего холесте-дальнейшее (по сравнению срезультатами 1- рина за счет ХЛПНП и индекса атерогенности.
Таблица 4
Показатели углеводного обмена, состояния цитокинов та клеточных факторов у пациентов с метаболическим
синдромом в динамике лечения
Группы пациентов (п=52) Гликозилиро- ванный гемоглобин, мкмоль фруктозы/г НЬА1с С пептид, нг/мл Индекс ИР ИЛ-1 р, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНО-а, пг/мл
До назначения метформина 5,23±0,75 13,63±1,52 7,35±0,88 17,92 ± 1,8 41,4±12,8 35,7±8,6 24,92±3,1
Через 1 месяц терапии мет-формином 4,84±0,45* 8,14±1,74* 4,10±0,82* 7,67±1,8* 19,4±1,8* 18,52±2,2* 18,52±1,9*
Через 3 месяца терапии метформином 4,10±0,27** 8,01 ±1,57* 4,03±0,72* 7,07±1,4** 19,1 ±1,5* 18,15±1,9* 18,42±1,8*
Примечание: здесь и далее - р < 0,05 в сравнении с показателями до лечения, ** - р < 0,05 в сравнении с показателями через 1 месяц
Как видно из данных, представленных в (табл. 4), через 3 месяца лечения метформином продолжалось снижение уровня ИЬА1с и ИЛ1р. Остальные показатели оставались на уровне, достигнутом после лечения в течение 1 месяца.
Полученные нами результаты показали, что стабильное течение СД 2 типа у больных на фоне ИБС, получавших современный комплекс медикаментозной терапии, характеризуется преимущественно избыточной массой тела, умеренными нарушениями ли-пидного обмена и наличием инсулинорезистентности с выраженной активностью системного воспаления. Эти данные явились обоснованием включения в стандартный комплекс терапии метформина.
Как видно из табл. 2, кратковременное применение метформина уже в течении 1 месяца вызвало достоверное уменьшение массы тела, объема талии и ИМТ (р<0,05), а через 3 месяца подтвердило
уменьшение антропометрических показателей. Наблюдались тенденции к снижению уровня общего холестерина. Однако, достоверных применений показателей, характеризовавших липидный обмена за 1 месяц выявлено не было. А через 3 месяца наблюдалась тенденция к нормальным показателям липидно-го обмена. Подобным же образом, не наблюдалось достоверного снижения уровня показателей, характеризующих уровень инсулинорезистентности. Тем не менее, индекс инсулинорезистентности снижался на 45,3%.
Важным явилось зарегистрированное достоверное снижение концентраций иЛ-1 р и ИЛ-6 в сыворотке (табл.4) до 8,69±6,94 и 9,33±9,84 пг/мл, соответственно (р<0,05). Уровень ИЛ-8 снижался не достоверно вследствие индивидуальной вариабельности показателей после лечения. Концентрация ФНО-а изменялась не достоверно.
Полученные результаты показывают, что системное воспаление играет важную роль как в развитии СД 2 типа, так и ИБС. Особенно важными в практическом отношении представляются данные о том, что современная комплексная медикаментозная терапия ИБС, включающая нитраты, ацетилсалициловую кислоту, р-адреноблокатор и статин, не приводит к достаточному снижению уровня системного воспаления, а у больных с СД 2 типа и к снижению инсулинорези-стентности.
Данные, касающиеся концентрации провоспали-тельных цитокинов у пациентов с СД 2 типа на фоне ИБС, хорошо согласуются с результатами М.Н. Ма-медова [5] полученными для пациентов с различным клиническим течением ИБС и различными факторами риска. Авторы справедливо делают вывод о присутствии системного воспаления у больных дестабилизации атеросклеротического процесса и его усилении при нестабильном (прогрессирующем) течении стенокардии. Как известно, в качестве основного молекулярного механизма действия метформина рассматривается подавление им комплекса 1 дыхательной цепи, что ведет к снижению продукции АТФ, увеличению соотношения АМФ/АДФ/АТФ и угнетению глюко-неогенеза [11]. Полученные нами данные подчеркивают одновременное снижение активности клеток иммунной системы, продуцирующих цитокины воспаления, что также может быть следствием вышеозначенного процесса, но играет самостоятельную роль как фактор снижения инсулинорезистентности.
Выводы: через 3 месяца лечения метформином больных с СД 2 типа на фоне ИБС, по сравнению с результатами полученными через 1 месяц лечения, найдено следующее:
1. У больных сохраняется тенденция к улучшению клинических показателей, снижению функционального класса стенокардии напряжения, степени тяжести сердечной недостаточности, артериального давления, а также сохраняется достигнутое снижение индекса массы тела.
2. Отмечается дальнейшее улучшение показателей липидного обмена: снижение уровня общего холестерина, триглицеридов и индекса атерогенно-сти.
3. Сохраняется достигнутый за 1 месяц уровень гликозилированного гемоглобина, С-пептида, индекса инсулинорезистентности и системного воспаления.
4. Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение метформина пациентам, страдающим СД 2 типа и ИБС в продолжение 3 месяцев, является эффективным и безопасным методом лечения таких пациентов.
Литература
1. Волков В. И. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет / В. И. Волков, С. А. Серик // Здоров'я Укавши. -2007. - № 1. - С. 7-8.
2. Лавренко А.В. Эффективность метформина как начальной сахароснижающей терапии у пациентов с ИБС и СД 2 типа / Лавренко А.В., Куценко Л.А., Соло-хина И.Л. [и др.] // Лкарська справа. - 2011. - № 1-2 (1108). - С. 89-95.
3. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / Укр. кардюл. журнал. - 2003. - №1. - C. 12-16.
4. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И., Слободской В.А. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / Укра'шський медичний часопис. - 2006. - №2 (52). - С. 80-83.
5. Мамедов М.Н. Значимость метаболического синдрома в клинической практике: диагностические основы и пути медикаментозной коррекции / М. Н. Мамедов // Новости медицины и фармации. - 2007. - № 10. - С. 1617.
6. Маньковский Б.М. Эффективность лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа: результаты проспективного исследования TARGET-CONTROL / Лки Укра'ни.
- 2009. - № 10 (136). - С. 13-16.
7. Медикаментозне лкування стабтьно''' стенокардп. Ме-тодичн рекомендацп РобочоТ групи з проблем атеросклерозу та хрожчних форм 1ХС Асо^ацп кардюлопв Укра'ни. - КиТв, 2008. - 62 с.
8. Талаева Т. В. Инсулинорезистентность: патогенетическая значимость и возможности фармакологической коррекции / Укра'шський кардюлопчний журнал. - 2009.
- № 1. - С. 64-82.
9. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома / Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В., Маркина н. В., Гарбузова М.А. // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. № 10. - С. 692-698.
10. Anselmino M., Bartnik M., Malmberg K., Ryden L. Management of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus. Acute management reasonable but secondary prevention unacceptably poor: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the heart / Eur. J. Cardiovasc. Prev. Reh. - 2007. - Vol. 14 (1). - P. 28-36.
11. Graham Rena, Ewan R.Pearson, and KeiSakamoto. Molecular mechanism faction of metformin: old or new insights Diabetologia.-2013.-Vol. 56.-P. 1898-1906.
12. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on diabetes and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / Eur. Heart J. - 2007. -Vol. 28. - P.88-136.
13. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology / Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1345-1381.
14. UKPDS Group. Effect of blood glucosae control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) / Lancet. - 1998. - Vol. 352 (9131).
- P. 854-865.
