CC BY
3|«l=>4lH-f.lH КОНСЕНСУС
Резолюция экспертного совета по теме: «Место энтректиниба в лекарственной терапии взрослых пациентов с WTRK-перестроенными солидными опухолями»
В.В. Бредер1, Л.Г. Жукова2, Л.В. Болотина3, И.А. Демидова4, Я.А. Жуликов1, Е.В. Лубенникова1,
Д.Р. Насхлеташвили1, С.В. Орлов5, Р.В. Орлова67, И.С. Романов1, Н.А. Савелов4, К.А. Саранцева1, А.С. Тюляндина1,
М.Ю. Федянин1,8,9
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
3Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; 4ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
5ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
6ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия; 7СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия; 8ГБУЗ «Московский многопрофильный клинический центр "Коммунарка"» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
9ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
NTRK-перестроенные опухоли являются редкой находкой, при которой таргетная терапия энтректинибом демонстрирует стойкие и длительные системные и интракраниальные ответы. В рамках настоящей резолюции рассмотрены алгоритмы диагностики транслокаций NTRK при различных солидных опухолях и клинические данные по эффективности и безопасности препарата энтректиниб.
Ключевые слова: транслокации генов NTRK, энтректиниб, ингибиторы TRK, молекулярно-генетические исследования при солидных опухолях, секреторные карциномы
Для цитирования: Бредер В.В., Жукова Л.Г., Болотина Л.В., Демидова И.А., Жуликов Я.А., Лубенникова Е.В., Насхлеташвили Д.Р., Орлов С.В., Орлова Р.В., Романов И.С., Савелов Н.А., Саранцева К.А., Тюляндина А.С., Федянин М.Ю. Резолюция экспертного совета по теме: «Место энтректиниба в лекарственной терапии взрослых пациентов с NTRK-перестроенными солидными опухолями». Современная Онкология. 2023;25(3):295-300. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202441 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Информация об авторах / Information about the authors
нБредер Валерий Владимирович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. химиотерапевтического отд-ния №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: vbreder@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6244-4274; SPIN-код:9846-4360
Жукова Людмила Григорьевна - проф. РАН, д-р мед. наук, зам. дир. по онкологии ГБУЗ «МКнЦ им. А.С. Логинова». ORCID: 0000-0003-4848-6938; SPIN-код:2177-6476
Болотина Лариса Владимировна - д-р мед. наук, рук. отд-ния химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии». ORCID: 0000-0003-4879-2687; SPIN-код: 2787-5414
Демидова Ирина Анатольевна - канд. мед. наук, зав. лаб. молекулярной биологии ГБУЗ «МГОБ №62». ORCID: 0000-0002-8143-7604; SPIN-код: 6946-2190
Жуликов Ярослав Андреевич - врач-онколог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-4108-439X; SPIN-код: 4878-0062
Лубенникова Елена Владимировна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач-онколог химиотерапевтического отд-ния №1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0001-5289-7866; SPIN-код: 8714-6324
Насхлеташвили Давид Романович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. нейрохирургического отд-ния ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-4218-9652; SPIN-код: 3038-5710
Орлов Сергей Владимирович - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., врач-онколог ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова». ORCID: 0000-0001-6080-8042; SPIN-код: 7517-4104
HValeriy V. Breder - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: vbreder@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6244-4294; SPIN code: 9846-4360
Liudmila G. Zhukova - D. Sci. (Med.), Prof. RAS, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: 0000-0003-4848-6938; SPIN code: 2177-6476
Larisa V. Bolotina - D. Sci. (Med.), Hertsen Moscow Oncology Research Institute -branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0003-4879-2687; SPIN code: 2787-5414
Irina A. Demidova - Cand. Sci. (Med.), Moscow City Oncology Hospital №62. ORCID: 0000-0002-8143-7604; SPIN code: 6946-2190
Yaroslav A. Zhulikov - oncologist, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-4108-439X; SPIN code: 4878-0062
Elena V. Lubennikova - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0001-5289-7866; SPIN code: 8714-6324
David R. Naskhletashvili - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-4218-9652; SPIN code: 3038-5710
Sergey V. Orlov - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Member RAS, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. ORCID: 0000-0001-6080-8042; SPIN code: 7517-4104
CONSENSUS
Resolution of the advisory board on the topic:
"The place of entrectinib in the treatment of adult patients
with NTRK-fusion positive solid tumors"
Valeriy V. Breder1, Liudmila G. Zhukova2, Larisa V. Bolotina3, Irina A. Demidova4, Yaroslav A. Zhulikov1, Elena V. Lubennikova1, David R. Naskhletashvili1, Sergey V. Orlov5, Rashida V. Orlova67, Ilya S. Romanov1, Nikita A. Savelov4, Ksenia A. Sarantseva1, Alexandra S. Tyulyandina1, Mikhail Yu. Fedyanin1'89 1Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia; 2Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;
3Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russia;
4Moscow City Oncology Hospital №62, Moscow, Russia;
5Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
6Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;
7City Oncology Center, Saint Petersburg, Russia;
8Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka", Moscow, Russia;
9Pirogov National Medical and Surgical Center, Moscow, Russia
Abstract
NTRK-fusion positive tumors are a rare finding, but targeted therapy demonstrates persistent and sustained systemic and intracranial responses to entrectinib. This resolution proposes algorithms for diagnosing NTRK translocations in various solid tumors and discuses clinical data on the efficacy and safety of entrectinib.
Keywords: NTRK gene fusions, entrectinib, TRK inhibitors, molecular testing in solid tumors, secretory carcinoma
For citation: Breder VV, Zhukova LG, Bolotina LV, Demidova IA, Zhulikov YaA, Lubennikova EV, Naskhletashvili DR, Orlov SV, Orlova RV, Romanov IS, Savelov NA, Sarantseva KA, Tyulyandina AS, Fedyanin MYu. Resolution of the advisory board on the topic: "The place of entrectinib in the treatment of adult patients with NTRK-fusion positive solid tumors". Journal of Modern Oncology. 2023;25(3):295-300. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202441
Введение
В рамках экспертного совета, проведенного в декабре 2022 г. под председательством В.В. Бредера и Л.Г. Жуковой, специалисты обсудили накопленный опыт применения TRK-ингибитора энтректиниб, его эффективность и безопасность по результатам клинических исследований, потенциальное место данного препарата в клинической практике. Экспертный совет проведен при поддержке АО «Рош-Москва».
Энтректиниб
Энтректиниб - ингибитор тирозинкиназ TRK и ROS1, активированных при наличии транслокаций соответствующих генов NTRK1/2/3 или ROS11. Наличие данных альтераций в геноме лежит в основе прогрессирования заболевания.
Информация об авторах / Information about the authors
Орлова Рашида Вахидовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО СПбГУ, гл. специалист по клинической онкологии СПб ГБУЗ ГКОД. ORCID: 0000-0003-4447-9458; SPIN-код: 9932-6170
Романов Илья Станиславович - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. химиотерапевтического отд-ния №10 (опухолей головы и шеи) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-5421-5985; SPIN-код:5722-9902
Савелов Никита Александрович - зав. патологоанатомическим отд-нием, врач-патологоанатом высшей квалификационной категории ГБУЗ «МГОБ №62». ORCID: 0000-0002-4164-2240
Саранцева Ксения Андреевна - канд. мед. наук, врач-онколог, науч. сотр. химиотерапевтического отд-ния №17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-7817-8429; SPIN-код: 5275-1127
Тюляндина Александра Сергеевна - д-р мед. наук, зав. отд-нием, врач-онколог химиотерапевтического отд-ния №4 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-6104-7473; SPIN-код: 4848-7126
Федянин Михаил Юрьевич - д-р мед. наук, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» рук. службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ «ММКЦ "Коммунарка"», науч. консультант ФГБУ «НМХЦ им Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0001-5615-7806; SPIN-код: 4381-5628
Наряду с непосредственной высокой противоопухолевой активностью при опухолях, ассоциированных с транслокациями генов ЫТЕК, энтректиниб обладает высокой противоопухолевой активностью в отношении метастазов в головном мозге [1], что определяется проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер и созданием высокой концентрации в центральной нервной системе (ЦНС) [2].
Энтректиниб зарегистрирован на территории Российской Федерации с 10.11.2022 для применения у пациентов с солидными опухолями с выявленными онкогенными перестройками генов ЫТЕК и пациентов с Я081-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Полная информация представлена в общей характеристике лекарственного препарата1.
Rashida V. Orlova - D. Sci. (Med.), Prof., Saint Petersburg State University, City Oncology Center. ORCID: 0000-0003-4447-9458; SPIN code: 9932-6170
Ilya S. Romanov - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-5421-5985; SPIN code: 5722-9902
Nikita A. Savelov - pathologist, Moscow City Oncology Hospital №62. ORCID: 0000-0002-4164-2240
Ksenia A. Sarantseva - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-7817-8429; SPIN code: 5275-1127
Alexandra S. Tyulyandina - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-6104-7473; SPIN code: 4848-7126
Mikhail Yu. Fedyanin - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka", Pirogov National Medical and Surgical Cente . ORCID: 0000-0001-5615-7806; SPIN code: 4381-5628
1Общая характеристика лекарственного препарата «РОЗЛИТРЕК». Режим доступа: https://www.roche.ru/resheniya/katalog/rozlytrek. Ссылка активна на 19.09.2023.
Эффективность
Эффективность энтректиниба у взрослых пациентов при опухолях с транслокациями генов NTRK показана в исследованиях ALKA-372-001, STARTRK-1 и STARTRK-2. Это од-норукавные корзинные исследования, в которые включались пациенты на основании наличия перестройки генов NTRK1/2/3 независимо от гистологического типа опухоли.
В объединенный анализ, представленный на конференции ASCO в 2022 г., включены 150 пациентов с NTRK-перестроенными опухолями, из которых 21% пациентов имели метастазы в ЦНС на момент начала исследования. Включены пациенты с 17 различными типами опухолей, наиболее частыми являлись саркомы - 21%, НМРЛ - 21%, секреторная карцинома слюнных желез - 17%, рак щитовидной железы - 11%, колоректальный рак - 7%, рак молочной железы - 6%.
Частота объективного ответа (ЧОО) в общей группе составила 61,3%, из которых 16,7% - полные ответы. Стабилизация отмечена у 10% пациентов, неизмеримые очаги - 4,7%, прогрессирование - 12%, сошли с наблюдения или недоступны для оценки - 12% пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 13,8 мес, медиана общей выживаемости (ОВ) - 37,1 мес [3].
В подгруппе пациентов с метастазами в ЦНС (n=31) ЧОО также составила 61,3%; медиана ВБП в данной подгруппе составила 11,7 мес, медиана ОВ - 20 мес [3].
Энтректиниб - единственный одобренный TRK-ингибитор, у которого изучены показатели интракраниального ответа. Интракраниальная ЧОО составила 69%, из них 23% полных ответов в ЦНС, медиана интракраниальной ВБП - 18 мес. В течение 12 мес не отмечено ни одного случая симптомного прогрессирования в ЦНС на фоне терапии энтректинибом у пациентов без метастазов в ЦНС на начало исследования [3].
Однако стоит отметить, что однорукавные корзинные исследования имеют очень существенные ограничения при интерпретации данных.
1. Отсутствие контрольной группы. В связи с редкостью и гетерогенностью изучаемой популяции невозможно набрать проспективно контрольную группу пациентов [4]. Для того чтобы сравнить эффективность TRK-ингибиторов со стандартной терапией, могут использоваться другие способы, такие как сравнение эффективности с предшествующей линией терапии [5] или ретроспективное сравнение с когортой сопоставимых по клиническим характеристикам пациентов из доступных регистров [6].
Опубликовано сравнение с предшествующей линией терапии у пациентов с NTRK-перестроенными опухолями, получавших энтректиниб. Из общей когорты отобраны больные, которые, во-первых, получали предшествующую линию терапии и, во-вторых, имели доказанное прогрессирование на предшествующей линии (n=38). ЧОО составила 60,5% (23/38) при применении энтректиниба и 15,8% (6/38) - на предшествующей стандартной терапии. Медиана ВБП на энтректинибе в данной выборке составила 11,2 мес [95% доверительный интервал (ДИ) 6,7 - не оцениваемая (НО)], время до прекращения терапии - 9,9 мес (95% ДИ 7,3-14,8). При этом медиана времени до прекращения терапии на предшествующей линии лечения составила всего 2,9 мес (95% ДИ 2,0-4,9). Этот анализ помогает продемонстрировать клиническое преимущество таргет-ной терапии энтректинибом по сравнению со стандартной терапией в редкой и гетерогенной группе взрослых пациентов с NTRK-перестроенными опухолями [7].
Для оценки соотношения эффективности новых препаратов, которые изучались в однорукавных исследованиях, по сравнению со стандартной терапией используется индекс модуляции роста (grow modulation index - GMI), который рассчитывается как соотношение ВБП на исследуемой терапии к времени до отмены предшествующей терапии. При индексе GMI выше 1,33 различие в эффективности препаратов определяется как клинически значимое. У 65,8% пациентов, получавших энтректиниб, индекс GMI оказался выше 1,33 [5].
Таблица 1. Данные по эффективности энтректиниба в различных выборках пациентов Table 1. Data on the efficacy of entrectinib in different patient populations
Параметры Krzakowski, 2022 [3] Murakami, 2022 [13] Lu, 2022 [12]
Число пациентов, п 150 10 21
ЧОО, % (95% ДИ) 61,3 (53,1-69,2) 70,0 (34,8-93,3) 81,0 (58,1-94,6)
ПО, % 16,7 20,0 4,8
ЧО, % 44,7 50,0 76,2
СЗ, % 10,0 10,0 4,8
ПЗ, % 12,0 10,0 4,8
Не ПО/ПЗ, % 4,7 0 4,8
Сошел с наблюдения или недоступен для оценки, % 12,0 10,0 4,8
Медиана ДО, мес (95% ДИ) 20,0 (13,2-31,1) НО (29,4-НО) НО (29,4-НО)
Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 13,8 (10,1-20,0) 33,0 (8,2-НО) 30,3 (30,3-НО)
Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 37,1 (27,2-НО) НО (33,0-НО) НО (НО)
Примечание. ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ, СЗ - стабилизация заболевания, ПЗ - прогрессирование заболевания, ДО - длительность ответа.
2. Гетерогенность выборки. Разные локализации и разные гистологические типы опухолей имеют различный прогноз. Кроме того, на исходы лечения могут влиять множество других параметров, таких как возраст и раса пациентов, количество предшествующих линий лечения, общее состояние по шкале ЕСОО, локализация метастазов, метастатическое поражение ЦНС, коморбидность, геномный контекст опухоли и др. [8].
Обобщенные данные однорукавных корзинных исследований очень зависимы от состава выборки. Опубликованы субанализы по группам опухолей, однако и они не решают проблемы, связанные с гетерогенностью выборки [9, 10]. Так, например, группы «Рак щитовидной железы» и «Саркомы» включают различные гистологические варианты, отличающиеся по течению и стандартам лечения, а дальнейшее деление приводит к тому, что некоторые подгруппы распадаются до единичных наблюдений, на основании которых невозможно сделать статистические выводы.
Трудно предсказуемо влияние демографических и клинических характеристик выборки на результаты, например, количество линий предшествующей терапии может отражать как более тяжелые, предлеченные случаи, так и наоборот - медленно текущие заболевания с низкой агрессивностью, при которых больные проходят через множество сменяющих друг друга линий терапии без значительного ухудшения общего состояния [11].
Гетерогенность выборок в корзинных исследованиях приводит к большому разбросу показателей эффективности даже в пределах одного изучаемого препарата, как мы видим это в представленных на конгрессе Е8МО-А81а 2022 данных по эффективности энтректиниба в Японии и Китае (табл. 1) [12, 13].
Искажения, связанные с гетерогенностью выборки, усугубляются при попытке сравнения данных исследований различных агностических препаратов между собой, так как невозможно добиться полного соответствия характеристик выборок. Из-за большого количества различных типов опухолей сравнение обязательно потребует сильных допущений относительно прогностической ценности параметров для разных типов опухолей [14]. Кроме того, небольшие размеры выборки, обычно наблюдаемые в испытаниях фазы II, не могут предоставить репрезентативное отражение наблюдаемых тенденций. Таким образом, значительная гетерогенность и малый объем выборок в агностических исследова-
Рис. 1. Рак желчевыводящей системы. Fig. 1. Biliary cancer.
• Рекомендуется тестирование pan-TRK в составе панели тестов для всех пациентов с раком желчевыводящей системы, нуждающихся в системной терапии [16]
• Тестирование данных 4 маркеров выполняется одновременно [16]
• При выявлении экспрессии pan-TRK рекомендуется подтверждение доступным молекулярно-генетическим методом (ПЦР или RNA-NGS) [17]
• Если доступно выполнение широкой панели NGS-исследования, целесообразно провести NGS [16]
HER2 (ИГХ/FISH) +
dMMR/MSI (ИГХ/ПЦР) +
pan-TRK (ИГХ)* Есть экспрессия> NTRK (ПЦР/NGS)
+
BRAF (ПЦР)
*Здесь и далее на рис. 2-6: при доступности теста в учреждении/субъекте.
Рис. 4. Немелкоклеточный рак легкого. Fig. 4. Non-small cell lung cancer.
• Если доступно выполнение широкой панели NGS-исследования, целесообразно провести NGS [20]
Включает ли Да NGS панель перестройки генов NTRK1/2/3?
Критерии для включения в программу диагностики
^fGffi-отрицательный ^^-отрицательный fíOSZ-отрицательный
Рис. 2. Колоректальный рак. Fig. 2. Colorectal cancer.
• Рекомендуется тестирование pan-TRK только для пациентов с колоректальным раком
с микросателлиттной нестабильностью (MSI), у которых отсутствуют мутации BRAF, KRAS, NRAS [18]
• При выявлении экспрессии pan-TRK рекомендуется подтверждение доступным молекулярно-генетическим методом [17]
KRAS (ПЦР) +
NRAS (ПЦР) +
BRAF (ПЦР) +
dMMR/MSI (ИГХ/ПЦР)
Критерии для включения в программу диагностики
^ BRAF-негативный RAS-негативный ^ MSI высокий
MSI+
KRAS-
NRAS-
^^ pan-TRK (ИГХ)* ШК(ПЦР/NGS)
Рис. 5. Рак щитовидной железы. Fig. 5. Thyroid cancer.
• Тестирование pan-TRK рекомендуется для пациентов:
- с папиллярным и низкодифференцированным раком щитовидной железы и рефрактерных к терапии радиоактивным йодом
- с недифференцированным раком щитовидной железы [21]
• При выявлении экспрессии pan-TRK рекомендуется подтверждение доступным молекулярно-генетическим методом [17]
RET транслокации (ПЦР/FISH) +
Есть экспрессия
pan-TRK (ИГХ)* ---> NTRK (ПЦР/NGS)
+
BRAF (ПЦР)
Критерии для включения в программу диагностики
^ BRAF- или неизвестный
Рис. 3. Рак поджелудочной железы. Fig. 3. Pancreatic cancer.
• Рекомендуется тестирование pan-TRK только для пациентов, у которых отсутствуют мутации KRAS [19]
• При выявлении экспрессии pan-TRK рекомендуется подтверждение доступным молекулярно-генетическим методом [17]
KRAS (ПЦР) +
BRCA (кровь, NGS)
+
dMMR/MSI (ИГХ/ПЦР)
Критерии для включения в программу диагностики
^ KRAS-негативный
KRAS-негативный
pan-TRK (ИГХ)*
Есть экспрессия ,
NTRK (ПЦР/NGS)
Рис. 6. Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Fig. 6. Gastrointestinal stromal tumor.
• Рекомендуется тестирование NTRK для пациентов, у которых отсутствуют мутации
c-KÍTи PDGFRA [25]
• Тестирование должно быть выполнено молекулярно-генетическим методом (ПЦР/NGS), ИГХ в случае ГИСО не применимо, так как опухоли имеют физиологическую экспрессию TRK [23]
Критерии для включения в программу диагностики
Без мутаций с- KÍT L> Без мутаций PDGFRA
ниях ограничивают возможности непрямых сравнений и увеличивают вероятность ошибок и получения нерепрезентативных результатов [14]. Необходимы дальнейшие клинические исследования, накопление опыта и данных реальной клинической практики.
Профиль безопасности энтректиниба
Опубликованы данные по безопасности в общей выборке пациентов (п=626 пациентов; 583 взрослых, 43 ребенка). Почти у всех пациентов (99,2%) отмечено одно или более нежелательное явление (НЯ) любой степени, у 92% - одно и более связанное с лечением НЯ (СЛНЯ). СЛНЯ - в основном 1-3-й степени тяжести; наиболее часто встречались дисгев-зия (35,9%), диарея (25,9%), утомляемость (28,8%) и набор массы тела (27,3%). СЛНЯ>3-й степени зарегистрированы у 38% пациентов.
Серьезные СЛНЯ зарегистрированы у 11,5% пациентов. Наиболее частыми оказались НЯ со стороны нервной системы (включая головокружение и когнитивные расстройства), о которых сообщалось у 9 пациентов (4,7%; 9/193) из выборки больных с МТДК-перестроенными опухолями.
Большинство СЛНЯ являлись обратимыми и купировались после перерыва в терапии или снижения дозы энтрек-
тиниба. В выборке пациентов с МТДК-перестроенными опухолями СЛНЯ, приведшие к снижению дозы, отмечены у 25,4% пациентов, а медиана интенсивности дозы на протяжении всего времени лечения составила 91,3% (интерквар-тильный размах - 65,9-99,6). Наиболее частыми СЛНЯ, приводящими к снижению дозы, стали головокружение (4,1%), анемия (2,6%), утомляемость, повышение уровня креатини-на в крови (по 2,1%). Шестнадцать пациентов (8,3%) из выборки пациентов с МТДК-перестроенными опухолями прекратили прием энтректиниба из-за СЛНЯ [1].
Опыт применения энтректиниба в РФ
В рамках программы дорегистрационного доступа ЛС40858 в РФ энтректиниб получали 7 взрослых пациентов: 1 пациентка с Я081+ НМРЛ и 6 пациентов с ЫТЕК-перестро-енными опухолями (2 пациента с секреторным раком слюнной железы и по 1 пациенту со следующими типами опухолей: НМРЛ, глиома, рак щитовидной железы, рак молочной железы).
В рамках экспертного совета представлен клинический случай применения энтректиниба у пациентки 64 лет с секреторным раком молочной железы с перестройкой генов ЕТУ6-ЫТЕК3. Пациентка имела множественные метаста-
Рис. 7. Секреторный рак молочной железы. Fig. 7. Secretory breast cancer.
• Рекомендуется тестирование NTRK [22]
• При доступности в учреждении pan-TRK ИГХ-тест может быть использован в качестве диагностического [23]
Рис. 8. Секреторный рак слюнных желез. Fig. 8. Secretory cancer of the salivary glands.
• Рекомендуется тестирование NTRK [22]
• При доступности в учреждении pan-TRK ИГХ-тест может быть использован в качестве диагностического [23]
NTRK (ПЦР)
Критерии для включения в программу диагностики
Секреторная Мукоэпидер- ^ Низкодиффе- Ацинарноклеточная
карцинома моидная ренцированная карцинома
(MASC - mammary карцинома карцинома
analogue secretory carcinoma)
Критерии исключения из программы диагностики
Протоковый рак ^>-Аденокисгозный рак
Рис. 9. Саркома. Fig. 9. Sarcoma.
• Тестирование NTRK рекомендуется для пациентов с саркомой матки и саркомой мягких тканей:
- веретеноклеточные опухоли, включая лейомиосаркомы
- опухоли неуточненного типа, с неясной дифференцировкой [24]
• При доступности pan-TRK в учреждении ИГХ-тест может быть сделан в качестве диагностического (кроме лейомиосарком, для которых характерна нативная экспрессия TRK) [24]
Рис. 10. Глиомы низкой степени злокачественности. Fig. 10. Low-grade gliomas.
• Рекомендуется тестирование NTRK для пациентов c глиомами низкой степени злокачественности, у которых нет известных драйверных мутаций [17]
• Тестирование должно быть выполнено молекулярно-генетическим методом (ПЦР/NGS), ИГХ в случае опухолей ЦНС не применимо, так как опухоли имеют физиологическую экспрессию TRK [23]
NTRK (ПЦР/NGS)
Критерии для включения в программу диагностики
Без мутаций BRAF
зы в легких, наибольшие очаги диаметром 11 и 6 мм, а также очаг в левой височной доле диаметром 1 см. Пациентка с мая 2022 г. принимает энтректиниб в дозировке 600 мг/сут (3 капсулы по 200 мг 1 раз в день). На контрольном обследовании через 3 мес после начала лечения отмечено уменьшение таргетного очага в легком до 4 мм и полный ответ в ЦНС. Через 6 мес после начала лечения достигнут полный ответ по RECIST 1.1, сохраняющийся на данный момент (11+ мес). Из НЯ отмечены макулопапулезная сыпь 3-й степени, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатами-нотрансферазы 1-й степени, нейтропения 2-й степени, дис-гевзия 1-й степени, синдром задержки жидкости 1 ст. (номер сообщения о НЯ FU1 RU22676). На момент написания данной резолюции описанные НЯ купированы, пациентка продолжает прием энтректиниба в полной дозировке.
Диагностика NTRK
Тестирование NTRK целесообразно для определенных групп пациентов, так как поможет обеспечить врача необходимой информацией для выбора терапии для конкретного пациента.
Тестирование рекомендовано для пациентов, удовлетворяющих следующим критериям:
1. Пациенты с местно-распространенными, метастатическими или неоперабельными солидными опухолями, которым требуется системная терапия.
2. Без драйверных мутаций. Перестройки генов NTRK являются взаимоисключающими с большинством других драйверных генетических нарушений, таких как мутации в генах KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, ALK, ROS1, EGFR, c-KIT, HER2. Если выявлены драйверные мутации, тестирование NTRK не целесообразно.
3. ECOG 0-2. Допускается состояние средней тяжести (или ECOG-3) в случае, когда тяжесть состояния обусловлена потенциально устранимой причиной (например, болевым синдромом или неврологической симптоматикой, связанной с метастазами в ЦНС, или переломами костных структур и т.д.).
Описана группа опухолей, для которых транслокация гена NTRK является патогномоничной и встречается более чем в 90% случаев, у взрослых к ним относят секреторную карциному молочной железы/слюнных желез. Пациентов с данными гистологическими подтипами следует направлять на тестирование на наличие транслокаций в генах NTRK в первую очередь.
Иммуногистохимический (ИГХ) скрининг необходим для всех опухолей, для которых данное тестирование при-
менимо. Реагенты VENTANA pan-TRK зарегистрированы на территории РФ2.
Исключения: опухоли нейрогенной дифференцировки (первичные опухоли ЦНС, карциноиды, мелкоклеточный рак, карцинома Меркеля, феохромоцитома, адренокорти-кальный рак, ГИСО и т.д.), лейомиосаркома, аденокистозный рак. Данные типы опухолей имеют физиологическую экспрессию TRK, поэтому ИГХ-исследование не применимо [15].
Обязательно применение молекулярно-генетических методов для выявления перестроек генов NTRK. Исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и NGS-исследование являются предпочтительными. Тестирование может быть выполнено в рамках программы при поддержке АО «Рош-Москва».
Дополнительные критерии по нозологиям представлены на рис. 1-10.
Заключение
NTRK-перестроенные опухоли являются редкой находкой, при которой таргетная терапия энтректинибом демонстрирует стойкие и длительные системные и ин-тракраниальные ответы. Линия терапии, в которой целесообразно назначение энтректиниба в лечении конкретного пациента с NTRK-перестроенной опухолью, должна определяться в рамках врачебного консилиума с учетом возможностей и потенциальной эффективности стандартной терапии. Назначение TRK-ингибитора сразу после выявления мутации может быть рассмотрено для типов опухолей, для которых ограничены варианты эффективных стандартных опций лечения, таких как рак поджелудочной железы, рак слюнной железы, саркомы матки и мягких тканей. Тестирование NTRK целесообразно для определенных групп пациентов и должно шире применяться в клинической практике.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
2Реагент VENTANA pan-TRK (EPR17341) Assay для качественного иммуногистохимического выявления C-концевой области протеинов А, B и C тропоми-озин-рецепторной киназы для диагностики in vitro на иммуностейнерах автоматических серии BenchMark. №РЗН 2021/14900 от 27.07.2021.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Demetri GD. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib In Patients With NTRK Fusion-Positive Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2022;28(7):1302-12.
2. Fischer H. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro-Oncology. 2020;22(6):819-29.
3. Krzakowski M. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumors. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl.):3099.
4. Lozano-Ortega G. Tumour-specific randomized controlled trials in rare oncogene-driven cancers: asking for the impossible. Personalized & Precision Medicine - Methodological & Statistical Research. 2019;22(3):838-9.
5. Krebs MG. Intrapatient comparisons of efficacy in a single-arm trial of entrectinib in tumour-agnostic indications. ESMO Open. 2021 ;6(2):1-9.
6. Doebele RC. Comparative effectiveness analysis between entrectinib clinical trial and crizotinib real-world data in ROS1+ NSCLC. J Comp Eff Res. 2021;10(17):1271-82.
7. Krebs MG, Blay JY, Le Tourneau C, et al. Intrapatient comparisons of efficacy in a single-arm trial of entrectinib in tumour-agnostic indications. ESMO Open. 2021;6(2):1-9.
8. Brogaart N. Health technology assessment challenges associated with tumour-agnostic therapies: learnings from the assessments of entrectinib and larotrectinib. OHE Consulting Report, London: Office of Health Economics, 2021.
9. Bowles D. Entrectinib in patients with NTRK fusion-positive (NTRK-fp) thyroid cancer: Updated data from startrk-2. Endocrine Abstracts, 2022.
10. Goto K. An updated analysis of the clinical efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive (NTRK-fp) sarcoma. Japanese Orthopaedic Association -54th Annual Musculoskeletal Tumor Meeting, 2021.
11. Ogale S, Zerbini CEH, Antoniou M, Freund R. A response to "The potential long-term comparative effectiveness of larotrectinib and entrectinib for second-line treatment of trk fusionpositive metastatic lung cancer. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(12):1616-7.
12. Lu S. Updated analysis of entrectinib in a subset of Chinese (mainland China, Hong Kong, Taiwan) patients with NTRK fusion-positive (fp) solid tumours and ROS1-fp non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO-Asia. 2022:264P.
13. Murakami H. Entrectinib in Japanese patients with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours. ESMO-ASIA. 2022:390P.
14. Murphy P. Modelling approaches for histology-independent cancer drugs to inform NICE appraisals: a systematic review and decision-framework. Health Technol Assess. 2021;25(76).
15. Hechtman JF. NTRK insights: best practices for pathologists. Modern Pathol. 2022;35:298-305.
16. Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-40.
17. Marchio C, Scaltriti M, Ladanyi M, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019;30(9):1417-27.
18. Cervantes A, Adam R, Rosello S, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32.
19. Sohal D, Kennedy EB, Cinar P, et al. Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(27):3217-30.
20. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020;31(11):1491-505.
21. Haddad RD, Bischoff L, Ball D, et al. Thyroid Carcinoma, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(8):925-51.
22. Yoshino T, Pentheroudakis G, Mishima S, et al. JSCO-ESMO-ASCO-JSMO-TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions. Ann Oncol. 2020;31(7):861-72.
23. Conde E, Hernandez S, Sanchez E, et al. Pan-TRK Immunohistochemistry: An Example-Based Practical Approach to Efficiently Identify Patients With NTRK Fusion Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2021;145(8):1031-40.
24. Siozopoulou V, Smits E, De Winne K, et al. NTRK Fusions in Sarcomas: Diagnostic Challenges and Clinical Aspects. Diagnostics (Basel). 2021;11(3):478.
25. Klug LR, Khosroyani HM, Kent JD, Heinrich MC. New treatment strategies for advanced-stage gastrointestinal stromal tumours. Nat Rew Clin Oncol. 2022;19(5):328-41.
Статья поступила в редакцию / The article received: 05.09.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 10.10.2023
omnidoctor.ru
