CC BY
75
Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227-33
Clinical oncohematology. 2018;11(3):227-33
МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ MYELOID TUMORS
Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006-2016 гг.)
В.В. Тихонова12, М.А. Исаков3, В.А. Мисюрин1, Ю.П. Финашутина1,2, Л.А. Кесаева1,2, Н.А. Лыжко1, И.Н. Солдатова2, Н.Н. Касаткина1, Е.Н. Мисюрина4, А.В. Мисюрин1,2
1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
2 OOO «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485
3 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 31г, Москва, Российская Федерация, 115162
4 ГКБ № 52, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182
РЕФЕРАТ
Актуальность. Мутации киназного домена гена BCR-ABL — наиболее частая причина резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.
Цель. Представить данные о прогностической значимости динамики мутаций гена BCR-ABL у российских пациентов за последние 10 лет.
Материалы и методы. В исследование включено 1885 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, обследовавшихся в период с 2006 по 2016 г. Точечные мутации гена BCR-ABL в образцах мРНК анализировали с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования по Сэнгеру.
Результаты. У 1257 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ уровень экспрессии BCR-ABL был > 1 %. Мутации BCR-ABL обнаружены у 31,8 % из них. Общее количество обнаруженных мутаций составило 467 (70 видов мутаций). Общее число больных с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ, связанной с мутациями, снижалось от 36,6 (2006-2008 гг.) до 24,95 % (2013-2016 гг.) со значительным падением (до 23,12 %) в 2014 г. Частота выявления иматиниб-резистентных мутаций и мутации F359V постепенно снизилась в период с 2010-2011 по 2014-2015 гг. Уровень F317L, обусловливающий резистентность к дазатинибу, в 2015 г. значительно вырос. Частота T315I максимально возрастала к 2014 г. и затем постепенно снижалась. Частота устойчивости, связанной с мутациями, зависит от региона РФ. Заключение. Выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ может иметь важное значение для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии.
Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Patients with Chronic Myeloid Leukemia: A 10-Year Study of BCR-ABL Gene Mutation Profile in Russia (2006-2016)
VV Tikhonova1,2, MA Isakov3, VA Misyurin1, YuP Finashutina1,2, LA Kesaeva1,2, NA Lyzhko 1, INSoldatova2, NN Kasatkina1, EN Misyurina4, AV Misyurin1,2
1 NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
2 GenoTekhnologiya, 104 Profsoyuznaya str., Moscow, Russian Federation, 117485
3 Aston Consulting, 31g Shabolovka str., Moscow, Russian Federation, 115162
4 Municipal Clinical Hospital No. 52, 3 Pekhotnaya str., Moscow, Russian Federation, 123182
ABSTRACT
Background. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene is the most common cause of tyrosine kinase inhibitor resistance.
Aim. To present the data on prognostic value of BCR-ABL mutation burden in Russian patients over the last 10 years. Materials & Methods. The study included 1885 chronic myeloid leukemia (CML) patients with tyrosine kinase inhibitor resistance who were followed up from 2006 to 2016. BCR-ABL point mutations in mRNA samples were analyzed by means of polymerase chain reaction and subsequent Sanger sequencing.
Results. In 1257 CML patients with signs of tyrosine kinase inhibitor resistance BCR-ABL expression level was > 1 %. BCR-ABL mutations were detected in 31.8 % of patients. Total mutation count was 467 (70 mutation types). Total count of patients with mutation-associated tyrosine kinase inhibitor resistance decreased from 36.6 % (2006-2008) to 24.95 % (2013-2016) and to marked decrease of 23.12 % in 2014. Detection rate of imatinib-resistant mutations and F359V mutation was shown to decrease within the period from 2010-2011 to 2014-2015. F317L level, which is responsible for dasatinib resistance, considerably increased in 2015. T315I frequency was the highest in 2014, afterwards it was gradually decreasing. Mutation-associated resistance rates varied by region of the Russian Federation. Conclusion. The analysis of trends of mutation incidence in patients with CML can be of extreme significance in long-term prognosis of resistance development and in improvement of treatment planning.
© 2018 практическая медицина
227
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мутации киназного домена ВСЯ-ЛВ1, таргетная терапия, резистентность.
Keywords: chronic myeloid leukemia, kinase domain mutations of BCR-ABL gene, targeted therapy, resistance.
Получено: 22 января 2018 г. Принято в печать: 16 апреля 2018 г.
Received: January 22, 2018 Accepted: April 16, 2018
Для переписки: Вера Вячеславовна Тихонова,
Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478;
тел.: +7(967)008-02-84; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Тихонова В.В., Исаков М.А., Мисюрин В.А.
и др. Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам
тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России
(2006-2016 гг.). Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227-33.
DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233
For correspondence: Vera Vyacheslavovna Tikhonova,
24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478;
Tel.: +7(967)008-02-84; e-mail: [email protected]
For citation: Tikhonova VV, Isakov MA, Misyurin VA, et al. Tyrosine Kinase
Inhibitor Resistance in Patients with Chronic Myeloid Leukemia: A 10-Year
Study of BCR-ABL Gene Mutation Profile in Russia (2006-2016).
Clinical oncohematology. 2018;11(3):227-33.
DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233
ВВЕДЕНИЕ
За последние 10 лет в связи с появлением новых технологий произошли большие изменения в диагностике и лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ). Несмотря на то что первый ингибитор тирозинкиназ (ИТК) иматиниб используется в терапии ХМЛ уже более 15 лет, а с 2005 г. препарат включен в стандарты лечения первой линии, не менее 1/3 пациентов проявляют к нему резистентность. С 2006 г. и до настоящего времени наиболее часто упоминаемой причиной резистентности к ИТК являются мутации киназного домена гена BCR-ABL [1]. Частота резистентности, вызванной мутациями, колеблется от 40 до 90 % в зависимости от метода определения и фазы заболевания. Как правило, в результате точечных мутаций происходит аминокислотная замена в участках белка, необходимых для непосредственной связи с молекулой иматиниба, или белок переходит в активную конформацию, в то время как иматиниб связывается только с неактивной его конформацией. В результате иматиниб не может взаимодействовать с молекулой BCR-ABL с прежней эффективностью.
Начиная с 2007 г. в клиническую практику внедрены ИТК второго поколения (ИТК2) и появилась возможность перевода резистентных к иматинибу пациентов на вторую линию терапии. Поскольку некоторые мутации вызывают резистентность и к ИТК2, возникла необходимость предварительной оценки мутационного статуса перед сменой терапии. В 2009 г. в рекомендациях Европейской сети по изучению лейкозов (European Leukemia Net) определение первичной последовательности мРНК BCR-ABL указано в качестве обязательного анализа для всех больных ХМЛ с недостаточным первичным ответом на терапию иматинибом [2].
Данные исследований чувствительности к ИТК in vitro (50%-я ингибирующая концентрация, IC50) изначально использовались как приблизительный ориентир при выборе терапии тем или иным препаратом, особенно при обнаружении редко встречающихся вариантов мутаций BCR-ABL [3]. Несмотря на то что не все мутации обязательно и одинаково вызывают
резистентность к каждому из упоминаемых препаратов, определился наиболее оптимальный вариант схемы смены лечения. При выявлении мутаций У253Р/И, Е255К/У, Р359У/С/1 снижается эффективность лечения нилотинибом, поэтому назначают лечение дазатинибом. При обнаружении мутаций Р317Ь/У/1/С, У299Ц Q252H, Т315А не рекомендуется терапия дазатинибом и назначается нилотиниб. В случае выявления Т3151 оба препарата оказываются неэффективны.
Согласно исследованиям, проведенным в различных странах, спектр мутаций, частота обнаружения и доля ассоциированной с мутациями устойчивости оказываются примерно одинаковыми [4-8]. Наиболее часто встречающимися мутациями гена ВСЯ-АВЬ (суммарно 85 %), связанными с резистентностью к иматинибу, являются семь; М244У, С250Е, У253Р/И, Е255К/У, Т3151, М351Т и Р359У. Помимо этого часто определяются Р317Ь, У299Ц Ь248У и И396Я. Кроме того, появление мутаций киназного домена ВСЯ-АВЬ зависит от назначенного ИТК. Срок возникновения мутаций оказался меньше у пациентов, принимавших иматиниб, чем у тех, кто получал гидроксимочевину [9].
Поскольку препараты ИТК2 не ингибируют клоны с мутацией Т3151, изначально единственной эффективной терапией для этой категории больных считалась трансплантация аллогенных гемопоэтиче-ских стволовых клеток [10]. Однако с 2013 г. в США, а затем и в других странах был одобрен к применению препарат третьей линии понатиниб. Кроме того, разрабатывается большое количество новых препаратов для преодоления этого варианта резистентности; некоторые находятся сейчас на разных стадиях клинических исследований [11].
Предполагается, что у пациентов с резистентностью к иматинибу при терапии нилотинибом или да-затинибом происходит селекция резистентных к этим препаратам клонов. Соответственно у этих больных более высокий риск возникновения новых мутаций, вызывающих резистентность к ИТК2 [10]. При терапии нилотинибом после неудачи лечения има-тинибом чаще обнаруживаются У253Р/И, Е255К/У, Р359У/С/1, при терапии дазатинибом — Р317Ь/У и
У299Ь, увеличивается частота Т3151. Кроме того, при лечении дазатинибом у резистентных к иматинибу пациентов начинают появляться дазатиниб-рези-стентные мутации вдобавок к уже имеющимся има-тиниб-резистентным. Около 40 % таких резистентных клонов несут двойные мутации и проявляют высокую устойчивость ко всем ИТК2, а некоторые — и к ИТК3 (понатинибу) [12].
Таким образом, принимая во внимание значительные изменения в практике терапии ХМЛ за последние 10 лет и вероятность селективного отбора мутаций киназного домена ВСЯ-АВЬ, можно было ожидать изменение спектра и частоты возникающих мутаций за эти годы. В представленном исследовании приведены данные об изменениях в частоте обнаружения мутаций гена ВСЯ-АВЬ у больных ХМЛ с резистентностью к терапии ИТК, в 2006-2016 гг. наблюдавшихся в различных гематологических клиниках России.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании рассмотрены результаты определения мутаций в 2074 образцах РНК, полученных из периферической крови 1885 взрослых больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ИТК за период с 2006 по 2016 г., которые наблюдались в 113 клиниках из 81 города России. Больные ХМЛ находились в различных фазах заболевания. Эффективность терапии ИТК контролировали с помощью количественной оценки экспрессии гена BCR-ABL методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.
Тотальную РНК из ядерных клеток клинических образцов крови выделяли лизисом в гуанидин-изо-тиоцианатном буфере с последующей фенольной обработкой. Затем проводили реакцию обратной транскрипции с получением кДНК с использованием специфического праймера R-ABLmut1 (5'-TGA-GGC-ATC-TCA-GGC-ACG-TC-3').
После получения кДНК следовало 2 раунда ПЦР (ПЦР-1 и ПЦР-2). Для ПЦР-1 использовали в качестве матрицы У10 объема реакционной смеси после ре-вертазной реакции, которая содержала кДНК, а для ПЦР-2 — У10 реакционной смеси после ПЦР-1.
Праймеры для ПЦР-1: 5 BCR 5'-GAA-GCT-TCT-CCC-TGA-CAT-CCG-T-3', R-ABLmut1 5'-TGA-GGC-ATC-TCA-GGC-ACG-TC-3'.
Праймеры для ПЦР-2: F-ABLmut 5'-GCA-AGC-TCT-ACG-TCT-CCTCC-3', R-ABLmut2 5'-AAG-GTA-GTC-ACA-GCC-CCA-CG-3'.
Условия ПЦР-1 и ПЦР-2: денатурация при температуре 94 °C в течение 30 с, отжиг — при 60 °C, синтез — при 72 °C, 30 циклов. Продукты ПЦР анализировали и очищали с использованием 10% полиакриламидного геля.
Секвенирование проводили с помощью набора реактивов BigDye® Terminator 3.1v Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, США) по рекомендациям производителя. Для секвенирующей реакции в прямом направлении использовали праймер F-ABLmut, в обратном — R-ABLmut2. После проведения секвени-рующих реакций продукты ПЦР очищали с помощью
набора BigDye® XTerminator Purification Kit (Applied Biosystems, США). Продукты секвенирующей реакции разделяли и анализировали с использованием генетического анализатора ABI PRISM® 310 (Applied Biosystems, США).
Статистический анализ
Статистический анализ проводили с использованием программ SPSS 22.0 (IBM, США) и Excel 2013 (Microsoft, США). Частоту мутаций сравнивали с помощью критерия х2. Попарные сравнения проводили, используя двусторонний t-критерий для независимых переменных. Расчет 95%-го доверительного интервала для частот осуществляли методом Клоп-пера—Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У 628 из 1885 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ИТК уровень экспрессии ВСЯ-АВЬ был менее 1 %, а у 1257 больных ХМЛ — более 1 % (потеря большого молекулярного ответа). Среди пациентов было 519 (41,3 %) мужчин и 738 (58,7 %) женщин, медиана возраста 50 лет (диапазон 15-74 года). Из 1257 пациентов мутации киназного домена обнаружены у 400 (31,8 %), тогда как 857 пациентов не имели мутаций. Поскольку у некоторых больных были выявлены двойные и тройные мутации, общее их количество составило 467 (70 видов), включая делеции, обнаруженные преимущественно в экзоне 7.
Общее количество устойчивости к ИТК, связанной с мутациями, варьировало от 50 до 22,58 %. С течением времени отмечалось снижение доли мутационной устойчивости от 36,6 (среднее значение за 2006-2008 гг.) до 24,95 % (среднее значение за 20132016 гг.) со значительным снижением (до 23,12 %) в 2014 г. Среднее количество за весь период составило 31,8 % (рис. 1). Снижение частоты возникновения мутаций согласуется с более частым использованием ИТК2 в терапии и с тем, что лейкозный клон при применении ИТК2 исчезает быстрее и в результате не успевает приобрести большое количество мутаций
[13].
В динамике частоты отдельных мутаций выявлены значимые изменения. Частота обнаружения G250E и М244У постепенно снизилась в период с 2011 по 2014-2015 гг. (р = 0,031 и р = 0,018 соответственно), затем их количество незначительно увеличилось. Мутация Р359У, вызывающая резистентность к нилоти-нибу, также встречалась реже в 2014 г., чем до 2010 г. (р = 0,026), как и Р317Ц вызывающая резистентность к дазатинибу, но в 2015 г. частота мутации Р317Ь значительно возрастает (р = 0,04). С 2014 г. (по сравнению с 2010 г.) заметно повысилась частота определения Т3151 (р = 0,003), и хотя в 2015 г. ее было в 1,5 раза меньше, чем в 2014 г., тем не менее она встречалась чаще, чем в 2010 г. (р = 0,02) (рис. 2). Самые значительные изменения в частоте обнаружения касаются мутаций Т3151 и Р317Ь в 2013-2015 гг., что также соотносится с более частым использованием ИТК2 в последние годы. Для ИТК2 (нилотиниб и дазатиниб)
50
/ '"''43,5 Ч 48,6 . 40,7
/ 33,3 33,3 ' ^ 31,5 ^ 31,2 '
22,6 ' 23,1 29,3
2006
2007
2008
2009
2010 2011 Годы
2012
2013
2014
2015
2016
Рис. 1. Резистентность к терапии, связанная с мутациями
Fig. 1. Mutation-associated resistance to therapy
E255
■ F317
■ F359
■ G250
■ M244
-T315
■ Y253
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Годы
Рис. 2. Динамика частоты обнаружения мутаций Fig. 2. Changes in mutation detection rate
показано преимущество перед иматинибом в частоте и скорости достижения полного цитогенетического и молекулярных ответов в первой линии терапии ХМЛ. Они были одобрены для применения в первой линии терапии. Ожидаемым эффектом могло быть снижение частоты выявления мутаций при применении ИТК2 в первой линии терапии [14], а также учащение мутаций, вызывающих устойчивость к этим препаратам. Показано, что пациенты, получающие терапию даза-тинибом и нилотинибом, имеют более узкий спектр мутаций, меньше мутаций фосфатного домена и множественных, но больше T315I [15].
При этом за 10 лет (2006-2016 гг.) частотное распределение мутаций остается практически стабильным (р = 0,115), что говорит о незначительных изменениях терапии по России в целом либо о не столь существенном влиянии смены терапии на возникновение мутаций. Следует отметить, что хотя нилотиниб и дазатиниб одобрены для применения в первой линии терапии, на этом этапе они используются редко, принимая во внимание их более высокую стоимость, а также появление в последнее время недорогих дженериков иматиниба. В первой линии терапии иматиниб применяют в 88 % случаев. Только
1,5 % больных получают нилотиниб или дазатиниб в первой линии [16]. У детей также, несмотря на большую эффективность ИТК2, препаратом первой линии в лечении ХМЛ остается иматиниб, а показаниями к назначению ИТК2 считается непереносимость/резистентность к иматинибу [17].
По сравнению с данными исследований за 2006-2012 гг. [14] общая частота мутаций в целом за период 2006-2016 гг. имеет некоторые отличия. Некоторые мутации, вызывающие резистентность к ИТК2, стали встречаться несколько чаще: Т3151 (15,4 уб 12,6 %; р = 0,29), Р317Ь (8,6 уб 7,9 %; р = 0,026), У253И (7,5 уб 6,5 %; р = 0,601), хотя замена Р359У/С/1 осталась на прежнем уровне около 9 % (р = 0,701). При этом мутации, вызывающие резистентность только к иматинибу, выявлялись несколько реже: С250Е (10,7 уб 12,6 %; р = 0,435), И396Я (3,9 уб 6,5 %; р = 0,107), Ь248У (2,8 уб 3,9 %; р = 0,381). Общая частота нуклео-тидных замен представлена на рис. 3, аминокислотных замен — на рис. 4. Показаны наиболее частые мутации, остальные мутации составляли менее 1 %. Самыми часто встречающимися мутациями также остаются Т3151, С250Е, М244У, Р317Ц У253И, Р359У, Е255К, что согласуется с литературными данными, и только мутация М351Т обнаруживается реже (2,36 %).
Как уже отмечалось, среди участников исследования было 519 мужчин и 738 женщин. Если до 2016 г. число женщин в группе резистентных больных ХМЛ без мутаций было выше, чем мужчин (72,3 уб 63,2 %; р = 0,001), то за период по 2016 г. включительно число женщин в этой группе статистически значимо не отличалось от мужчин (65,9 уб 70,2 %; р = 0,107). Частота отдельных мутаций у женщин и мужчин несколько отличается. Например, у женщин статистически значимо чаще встречается И396Я (р = 0,034). Кроме того, у женщин несколько чаще выявляются мутации У253И и Р317Ь, а у мужчин — М244У (рис. 5).
Устойчивость, связанная с мутациями, зависит от региона РФ. Самый низкий процент отмечен в Уральском федеральном округе и в Москве, а в СевероКавказском и Дальневосточном федеральных округах
0
18 16
Нуклеотидные замены
Рис. 3. Общая частота обнаружения мутации (нуклеотидные замены)
Fig. 3. Overall mutation detection rate (nucleotide substitutions)
18 16
# 14
I 12
I 10
у
тма 8
ё 6 а
=■ 4
2 0
# / ^ # # # ^ / # # #
Аминокислотные замены Рис. 4. Общая частота обнаружения мутаций (аминокислотные замены) Fig. 4. Overall mutation detection rate (amino acid substitutions)
он почти в 2 раза выше (р = 0,005), что может быть обусловлено как этническими различиями, так и различиями в терапевтической практике (рис. 6). Частота отдельных мутаций по округам отличается незначительно (р = 0,64), однако число мутаций, вызывающих резистентность к ИТК2, в Москве и Центральном федеральном округе оказалось несколько выше по сравнению с остальными регионами (рис. 7).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Поскольку отдельные мутации киназного домена ВСЯ-АВЬ могут быть связаны с разными вариантами устойчивости к ИТК, выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ, получающих ИТК, очень важно для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии. Располагая данными о том, на какой территории, в какой момент и через какое время можно ожидать селективный отбор конкретной мутации с результирующей резистентностью, можно предпринимать меры по изменению терапии для корректировки этого эффекта.
I мужчины
женщины
100
80
>=Г 60
t s
re
о 40
20
54,24 39,02 30,56 60 29,63 52,17 52,94 17,65 46,15 36,36
45,76 60,98 69,44 40 70,37 47,83 47,06 82,35 53,85 63,64
T315I G250E F317L M244V Y253H F359V E255K H396R L248V del7
Рис. 5. Частота обнаружения мутаций у мужчин и женщин Fig. 5. Mutation detection rate in men and women
0
Всего Уральский ФО Москва Северо-Западный ФО Центральный ФО Южный ФО Приволжский ФО Сибирский ФО Северо-Кавказский ФО Дальневосточный ФО
10 20 30 40 50 Резистентность, связанная с мутациями, %
Рис. 6. Резистентность к терапии, связанная с мутациями, по различным федеральным округам (ФО)
Fig. 6. Mutation-associated resistance to therapy in different federal districts (ФО) of Russia
50
I.
60
70
80
90
100
Москва Центральный ФО Приволжский ФО Сибирский ФО Южный ФО Северо-Кавказский ФО Дальневосточный ФО Северо-Западный ФО Уральский ФО
редкие мутации (< 5 %) ^315 ■G250 ■ F359 Ш M244 Рис. 7. Частота обнаружения мутаций по различным федеральным округам (ФО)
IF317
I Y253
E255
Fig. 7. Mutation detection rate in different federal districts (OO) of Russia
0
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена в рамках НИР № 0507-2014-0185 «Исследование мутаций гена БСЯ-ЛБЬ у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии ингибиторами тирозинкиназной активности».
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: В.В. Тихонова, Е.Н. Мисюрина, А.В. Мисюрин.
Сбор и обработка данных: В.В. Тихонова, В.А. Мисюрин, Ю.П. Финашутина, Л.А. Кесаева, Н.А. Лыжко, И.Н. Солдатова, Н.Н. Касаткина, Е.Н. Мисюрина, А.В. Мисюрин.
Предоставление материалов исследования:
Е.Н. Мисюрина, А.В. Мисюрин.
Анализ и интерпретация данных: В.В. Тихонова, М.А. Исаков, А.В. Мисюрин.
Подготовка рукописи: В.В. Тихонова, В.А. Мисюрин, А.В. Мисюрин.
Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
БЛАГОДАРНОСТИ
Благодарим врачей-гематологов за предоставленный клинический материал: М.А. Волкову, В.Л. Иванову, Н.В. Новицкую, Е.Г. Аршанскую, И.Г. Лазарева, Т.И. Поспелову, И.А. Блажиевич, Н.П. Домникову, Т.С. Константинову, Л. Л. Высоцкую, А.К. Голенкова, Е.М. Воло-дичеву, В.А. Лапина, Л.В. Заклякову, Е.Г. Овсянникову, И.Л. Давыдкина, Т.И. Колошейнову, С.Р. Горячеву,
A.С. Приступу, Р.А. Голубенко, Л.В. Гаврилову, С.А. Волкову, Г.Б. Кучму, Л.В. Анчукову, Н.А. Вопилину, А.Н. Гав-риленко, Г.А. Гайсарову, И.И. Гущанскую, Ю.А. Дунаева, Н.Б. Есефьеву, Н.А. Калинову, К. Д. Капланова, Т.С. Капор-скую, Е.Г. Кириллову, Т.А. Киселеву, Т.Ю. Клиточенко, М.В. Косинову, Л.М. Ялунину, О.М. Хомчук, О.М. Фаль-кович, Г.А. Митрофанову, В.З. Молостову, И.И. Мулину,
B.В. Пилюшину, Ж.В. Попову, Т.С. Тикунову, В.С. Скатову,
Т.М. Толстокорую, В.А. Тумакову, Т.В. Чагорову, М.М. Чу-кавину, Р.Г. Штыбель, В.В. Яблокову, Е.А. Самышину, Е.В. Сокурову.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374-9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51. doi: 10.1200/Jœ.2009.25.0779.
3. Soverini S, Rosti G, Iacobucci I, et al. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? Oncologist. 2011;16(6):868-76. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0388.
4. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология. 2012;4:16-24.
[Ovsyannikova EG, Kaplanov KD, Klitochenko TYu, et al. Mutation status of chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance. Onkogematologiya. 2012;4:16-24. (In Russ)]
б. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. Characteristics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia from India: not just missense mutations but insertions and deletions are also associated with TKI resistance. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2653-60. doi: 10.3109/10428194.2016.1157868.
6. Elnahass YH, Mahmoud HK, Ali FT, et al. Abl Kinase Domain Mutations in Imatinib-treated Egyptian Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2013;1(1):106. doi: 10.4172/2329-6917.1000106.
7. Awidi A, Ababneh N, Magablah A, et al. ABL Kinase Domain Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Jordan. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(11):1317-21. doi: 10.1089/gtmb.2012.0147.
8. Elias MH, Baba AA, Husin A, et al. Contribution of BCR-ABL kinase domain mutations to imatinib mesylate resistance in Philadelphia chromosome positive Malaysian chronic myeloid leukemia patients. Hematol Rep. 2012;4(4):e23. doi: 10.4081/hr.2012.e23.
9. Vaidya S, Vundinti BR, Shanmukhaiah C, et al. Evolution of BCR/ABL Gene Mutation in CML Is Time Dependent and Dependent on the Pressure Exerted by Tyrosine Kinase Inhibitor. PLoS One. 2015;10(1):e0114828. doi: 10.1371/journal.pone.0114828.
10. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13-21.
[Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13-21. (In Russ)]
11. Kimura S, Ando T, Kojima K. BCR-ABL Point Mutations and TKI Treatment in CML Patients. J Hematol Transfus. 2014;2(3):1022.
12. Soverini S, de Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl):S120-8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.035.
13. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement. Cancer. 2014;120(7):1002-9. doi: 10.1002/cncr.28522.
14. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим ми-елолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):102-9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109.
[Misyurin AV, Misyurina EN, Tikhonova VV, et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):102-9. doi: 10.17650/1726-97842016-15-4-102-109. (In Russ)]
15. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832-8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
16. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики има-тиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):311-6.
[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Fominykh MS. Imatinib Generics: Myths and Reality (Literature Review and Our Experience). Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):311-6. (In Russ)]
17. Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8-15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524.
[Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatriya. 2016;3(1):8-15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524. (In Russ)]
