CC BY
277
з
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Контакты: Оксана Алексеевна Логвиненко oksanalogw@hotmail.ru
Contact: Oksana Alekseyevna Logvinenko oksanalogw@hotmail.ru
Поступила 17.05.2011
Ревматоидный артрит и злокачественные новообразования
О.А. Логвиненко, В.И. Васильев, ЕЛ Насонов
В настоящее время в литературе активно обсуждаются лимфопролиферативные и другие злокачественные заболевания, протекающие на фоне ревматоидного артрита (РА), оцениваются факторы риска, в том числе влияние терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
Хорошо известна ассоциация РА и не-ходжкинских лимфом. В исследованиях дизайна случай-контроль, основанных на анализе значительного количества больных с не-ходжкинскими лимфомами, установлена взаимосвязь двух заболеваний. Так, вероятность РА у 1321 пациента с неходжкинскими лимфомами оказалась на 30% больше [относительный риск (ОР) 1,3; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,8-2,1], чем у больных без лимфом [1]. Подобные результаты получены в европейском исследовании (Дания и Швеция) 3055 неходжкинских лимфом, в котором риск выявить РА в сочетании с лимфомой был в 1,5 раза (95% ДИ 1,1-1,9) выше, чем без лимфомы [2].
Согласно результатам ряда крупных исследований, пациенты с РА имеют более высокий риск развития лимфом, чем представители общей популяции (см. таблицу) [3-10]. Метаанализ показал вдвое большую вероятность лимфоидных опухолей при этом заболевании (ОР=2,1; 95% ДИ 1,8-2,4) [11]. Средняя длительность РА до диагностики лимфом составила 15-20 лет [2, 12, 13].
У пациентов с РА преобладают (до 70-78%) В-клеточные лимфопролиферативные заболевания [12, 13]. Чаще наблюдаются нодальные лимфомы [12]. Что касается типов лимфом, исследования и серии случаев лимфом, ассоциированных с РА, указывают на увеличенное соотношение В-клеточ-ных крупноклеточных лимфом (В-ККЛ) высокой степени злокачественности, доля которых составляет от 50 до 67% [12-18]. Установлено, что риск развития В-ККЛ при РА может быть увеличен до 1,8 раза (95% ДИ
1,2—2,6) [2].
Помимо неходжкинских лимфом, с РА могут быть ассоциированы иные онкогемато-логические заболевания. Известно о повышенном риске болезни Ходжкина (ОР=2,7; 95% ДИ 1,9—4,0) [19]. Крупное шведское исследование, включающее 42 262 госпитализированных пациента с РА, проводилось для оценки риска и спектра опухолей у этой категории больных (использовались данные национальных регистров). Риск болезни Ход-
жкина оказался повышен в 4 раза (95% ДИ 2,8—5,6), риск острого миелоидного лейкоза — в 2,4 раза (95% ДИ 1,8—3,2), в то же время риск множественной миеломы был сопоставим с общепопуляционным (ОР=1,1; 95% ДИ 0,9—1,4) [9]. В исследовании K. Ekstrom и соавт. [6], которое основано на данных обследования 76 527 пациентов с РА, отмечено увеличение до 3 раз относительного риска болезни Ходжкина (95% ДИ 2,4—3,8), тогда как риск хронического лимфолейкоза (ОР=1,1; 95% ДИ 0,8—1,3) и множественной миеломы (ОР=0,9; 95% ДИ 0,8—1,1) увеличен не был. Более высокая вероятность болезни Ходжкина (ОР=3,3; 95% ДИ 2,6—4,2), чем неходжкинских лимфом (ОР=1,95; 95% ДИ
1,7—2,2), при РА подтверждена результатами метаанализа [11].
Ряд публикаций представляют данные, указывающие на то, что высокая и длительно сохраняющаяся активность РА может являться значимым фактором риска развития лим-фом, большинство из которых — высоко агрессивные В-ККЛ с плохим прогнозом [2, 18]. E. Baecklund и соавт. [20] в исследовании типа случай-контроль пациентов с РА с лимфома-ми показали, что воспалительная активность ассоциирована с повышенным риском развития лимфом. Так, пациенты с высокой воспалительной активностью имели вероятность лимфом в 25 раз больше, чем пациенты с низкой активностью. В другом шведском исследовании типа случай—контроль была подтверждена взаимосвязь между воспалительной активностью и риском лимфом при РА. По сравнению с минимальной, умеренная активность заболевания была ассоциирована с 8-кратным (ОР=7,7; 95% ДИ 4,8—12,3) повышением риска, а высокая степень активности РА — с 70-кратным риском (ОР=71,3; 95% ДИ 24,1—211,4) лимфом [13]. F. Wolfe [21] опубликовал подобные данные, демонстрирующие взаимосвязь величины СОЭ и вероятности развития лимфом. С увеличением СОЭ до 40 мм/ч риск лимфом возрастал до 9,2 (95% ДИ 2,0—42,7).
Синдром Фелти — редкая, но тяжелая форма РА, которая ассоциирована с лейкопенией (нейтропенией) и спленомегалией. Существует клинический перекрест между синдромом Фелти и РА в сочетании с лейкозом, в котором опухолевые клетки представлены большими гранулярными лимфоцитами. В обоих случаях имеются нейтропения и спленомегалия.
Обзоры
Относительный риск онкогематологических заболеваний при ревматоидном артрите
Автор (страна, год) Количество больных в исследовании Неходжкинские лимфомы, число/ОР (95% ДИ) Болезнь Ходжкина, число/ОР (95% ДИ) Множественная миелома, число/ОР (95% ДИ) Лейкоз, число/ОР (95% ДИ)
J. ДэкНпд (Швеция, 2005) 53 067 319/1,9 (1,7-2,1)* - 45/0,8 (0,6-1,1) 107/2,1 (1,7-2,5)
К. Екэ^от (Швеция, 2003) 76 527 458/1,9 (1,7—2,1) 77/3,1 (2,4-3,8) 112/0,9 (0,8-1,1) 84/1,1 (0,9-1,3)
0. 6гИ1еу (Швеция, 2003) 11 863 36/1,98 (1,5-2,6)
Т. НэкиНпеп (Финляндия, 1985) 46101 38/2,8 (2,0-3,9)
К. Нетттк (Швеция, 2008) 42 262 280/2,34 (2,1-2,4) 35/4,1 (2,8-5,6) 62/1,1 (0,9-1,4) 140/1,4 (1,2-1,7)
М. Кэирр1 (Финляндия, 1997) 9469 34/2,2 (1,5—3,1)
1_. МеНетфег (Дания, 1996) 20 699 85/2,4 (1,9-2,9)
Примечание. Все исследования были когортными. *- включены случаи хронического лимфолейкоза.
Нейтропения у пациентов с синдромом Фелти многофакторного происхождения. Это и деструкция посредством антинейтрофильных антител и иммунных комплексов [22], и ингибирование костномозгового гра-нулопоэза провоспалительными цитокинами: интерлейкин 1, фактор некроза опухоли а (ФНО а), интерферон у
[23]. Некоторые больные с синдромом Фелти имеют не только нейтропению, но и увеличенное количество циркулирующих или костномозговых больших гранулярных лимфоцитов [24]. Большие гранулярные лимфоциты -морфологически отдельная лимфоидная субпопуляция, составляющая от 10 до 15% мононуклеарных клеток периферической крови [25, 26]. Экспансия этих лимфоцитов может быть реактивной, но чаще она клональная и представляет собой лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов.
При лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов нейтропения обусловлена их периферической и интраме-дуллярной деструкцией. Нейтрофильная деструкция может быть вызвана иммунокомплексной индукцией через FcRY-II (CD32)-активацию, а также Fas-опосредованным апоптозом вследствие прямого контакта больших гранулярных лимфоцитов, экспрессирующих Fas-лиганд, или локального паракринного эффекта растворимого Fas-лиганда [27].
Известно, что после длительного (около 20 лет) течения РА у части больных может развиться Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов [28-30]. Данная ассоциация отмечена у 25-30% больных с лейкозом этого типа [25, 26, 31-33].
Были проанализированы фенотипические и генотипические особенности лимфоцитов у больных с синдромом Фелти и лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов. Клональная реарранжировка генов в- и у-цепей Т-клеточного рецептора обнаружена только у больных лейкозом, тогда как при синдроме Фелти выявлялась поликлональная экспансия больших гранулярных лимфоцитов
[24]. Принято считать, что основным дифференциальнодиагностическим критерием между синдромом Фелти и Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов является наличие клональности Т-клеточного рецептора [33, 34]. Согласно существующим представлениям, заболевание, в прошлом первоначально диагностированное как синдром Фелти, может оказаться лейкозом в настоящем.
Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов классифицируется на два больших типа: CD3+, который представлен активированными цитотоксическими Т-клетка-
ми, и CD3-, из натуральных киллеров (НК-клеток), которые опосредуют цитотоксичность, не связанную с главным комплексом гистосовместимости. В настоящее время в классификации лимфопролиферативных заболеваний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) значатся Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов и агрессивный НК-клеточный лейкоз [35]. Т-клеточ-ный тип лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов является преобладающим и составляет 85%. Болеют в равной степени мужчины и женщины, средний возраст заболевших 60 лет. Течение этого типа лейкоза длительное, хроническое. Некоторые пациенты могут не иметь клинической симптоматики более 5 лет заболевания [25]. У 1/3 больных клинические проявления отсутствуют на момент постановки диагноза. Первые симптомы обычно связаны с рецидивирующей бактериальной инфекцией вследствие нейтропении. До 50% пациентов имеют спленомегалию, в 20% случаев обнаруживается гепатомегалия. Типична костномозговая инфильтрация опухолевыми клетками [25, 26].
Диагноз Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов предполагается у пациентов с необъяснимой цитопенией на основании персистирующе-го периферического лимфоцитоза с характеристиками больших гранулярных лимфоцитов. Эти клетки идентифицируются по их морфологии и фенотипу. Они крупные, с обильной цитоплазмой, содержащей азурофиль-ные гранулы. В основном численность больших гранулярных лимфоцитов превышает 2,0 • 109/л, однако в некоторых работах [36, 37] в 25—39% случаев число этих клеток было менее 0,5 • 109/л. Периферический лимфо-цитоз может в среднем составлять 8,0 • 109/л. Обычно лейкемические клетки демонстрирует CD3+, TCR а|3+, CD4-, CD8+, CD16+, CD57+ фенотип [25, 26]. Чтобы установить диагноз лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, необходимо доказать клональность пролиферации CD8+ Т-клеток на основании реарранжировки генов Т-клеточного рецептора методом ПЦР (чувствительность 70—80%) или Саузерн-блоттинг (Southern blot) гибридизации (имеет меньше ложных результатов) [26]. В большинстве случаев Т-клеточного лейкоза представлена клональная реарранжировка а|3-цепи Т-клеточного рецептора, однако описаны пациенты с рестрикцией уб-цепи [38, 39].
Таким образом, минимальные критерии, требуемые для постановки диагноза Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, включают наличие цитопении одной или более клеточных линий, экспан-
сии CD3+CD8+CD57+ Т-клеток с доказательством кло-нальности по реарранжировке генов Т-клеточного рецептора [26].
В 15% случаев лимфопролиферативное заболевание из больших гранулярных лимфоцитов представлено CD3-НК-клеточным фенотипом. Клиническое течение этого типа лейкоза острое, агрессивное (что важно для дифференциальной диагностики). Заболевают в среднем в 39 лет, начальные проявления включают лихорадку без признаков инфекции, потерю массы тела, массивную гепатосплено-мегалию. Иммунофенотип опухолевых лимфоцитов -CD3-, ТСЯ ав-, ТСЯ уб-, CD4-, CD8-, CD16+, CD56+, CD57- [31]. Сочетание агрессивного НК-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов с РА, как правило, не наблюдается [31, 40].
Неоднократно изучался вопрос о взаимосвязи РА и солидных опухолей. Судя по ряду опубликованных исследований, риск солидных опухолей при РА повышен несущественно - в 1,1 —1,2 раза [6, 41-43]. Данные многих авторов, свидетельствующие об увеличении вероятности развития рака легких и снижении риска возникновения колоректальных опухолей, совпадают [41, 42, 44-47]. Так, в крупном шведском исследовании из 42 262 больных РА у 4366 (10%) были диагностированы опухолевые заболевания, вероятность наличия которых превышала общепопуляционную на 23% (95% ДИ
1,2-1,3). Увеличенный риск был отмечен для злокачественных опухолей кожи (плоскоклеточный рак; ОР=1,9; 95% ДИ 1,7-2,1), легких (ОР=1,7; 95% ДИ 1,6-1,9), почек (ОР=1,5; 95% ДИ 1,3-1,8), предстательной железы (ОР=1,4; 95% ДИ 1,3-1,6), мочевого пузыря (ОР=1,4; 95% ДИ 1,2-1,6). Снижение риска развития опухолей кишечника (ОР=0,8; 95% ДИ 0,7-0,9) и прямой кишки (ОР=0,7; 95% ДИ 0,6-0,8) связывают с использованием при РА нестероидных противовоспалительных средств [9].
В литературе лечение РА БПВП рассматривается относительно вероятности развития злокачественных опухолей. Азатиоприн был первым препаратом, который оценивался в отношении риска лимфом при РА. В 1988 г. А. Silman и соавт. [48] сообщили об увеличенном количестве злокачественных новообразований у пациентов с РА, леченных высокими дозами азатиоприна. Авторы сравнили две группы по 202 пациента, в одной из которых применялся азатиоприн (средняя доза 300 мг/сут, средняя длительность терапии 3 года, средняя длительность наблюдения 11 лет). Группы больных РА были сопоставимы по возрасту, полу и серологическому статусу. На фоне лечения азатиоприном было диагностировано 29 (14%) солидных опухолей, без лечения - 19 (9%). Отмечена тенденция к увеличению частоты возникновения опухолей с увеличением кумулятивной дозы азатиоприна. Частота развития лимфом в двух группах значимо не отличалась: 4 (2%) случая в группе азатиоприна и 2 (1%) случая в контрольной группе.
Данные английского регистра пациентов с РА, в лечении которых использовался азатиоприн (п=223), свидетельствуют об увеличении вероятности диагностики злокачественных опухолей (в том числе лимфопролиферативных) на 50% (95% ДИ 0,9—2,5), по сравнению с когортой больных, никогда не леченных иммуносупрессан-тами. В группе получавших азатиоприн было зарегистрировано 35 (16%) опухолей, в контрольной - 23 (10%).
Продолжительность наблюдения составила 10 лет. Однако в работе отсутствуют данные о длительности и тяжести РА [49].
В шведском исследовании типа случай — контроль, в которое вошли 378 больных с лимфомами из когорты 74 651 человека, больных РА, азатиоприн оказался единственным болезнь-модифицирующим препаратом, ассоциированным с повышенным риском лимфом. Относительный риск при лечении азатиоприном (n=30) возрастал до 4,3 раза (95% ДИ 1,6—12,0). Отмечалась тенденция кувели-чению частоты развития лимфом с длительностью терапии. Терапия другими базисными противовоспалительными препаратами [метотрексат (n=19), аминохинолины (n=205), сульфасалазин (n=43)] не была ассоциирована с нарастанием риска развития лимфом (ОР=0,9; 95% ДИ 0,6—1,2) [13].
Первое сообщение о развитии лимфомы у пациента с РА, леченного метотрексатом (МТ), появилось в 1991 г. [50]. В дальнейшем в литературе встречались описания случаев подобных ассоциаций, а также случаев регрессии неходжкинских лимфом после отмены МТ у больных РА [51-53].
Проспективное исследование, охватывающее все случаи лимфом, встречающихся у пациентов с РА, леченных МТ, проведено во Франции. Из 78 тыс. пациентов с РА 30 тыс. получали МТ, в течение 3 лет наблюдения зарегистрировано 25 (0,08%) случаев лимфопролиферативных заболеваний: 18 неходжкинских лимфом и 7 случаев болезни Ходжкина. Длительность РА у этих пациентов в среднем была 16 лет, продолжительность приема МТ — 5 лет, средняя кумулятивная доза МТ - 2 г. Неходжкинские лимфомы были преимущественно В-клеточными (n=16), в основном — В-ККЛ (n=12). Рассчитанная ежегодная встречаемость неходжкинских лимфом, с поправкой на пол и возраст, существенно не отличалась от общепопуляционной (ОР=1,1; 95% ДИ 0,6—1,7), но для болезни Ходжкина риск оказался увеличен в 7,4 раза (95% ДИ 3,0—15,3). У всех больных после диагностирования лимфом МТ был отменен. Из 8 больных, которые оставались без химиотерапии, только в одном случае Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов сохранялась спонтанная полная ремиссия, в остальных случаях потребовалось проведение химиотерапии [14].
Другое крупное исследование, в котором из 5501 больного РА, леченного МТ, у 10 (0,2%) были диагностированы лимфомы, вероятность развития которых относительно общей популяции была увеличена на 70% (95% ДИ 0,9—3,2). При этом относительный риск развития лимфом у 4399 больных, которые оставались без лечения, оказался не измененным (ОР=1,0; 95% ДИ 0,4—2,5) [54].
По данным J. Franklin и соавт. [10], отмечается в 3,3 (95% ДИ 1,0—10,8) раза увеличенный риск лимфом (n=6; 1%) у пациентов с воспалительным полиартритом, леченных МТ (n=582), по сравнению с представителями общей популяции, за 8 лет наблюдения.
В австралийском исследовании был оценен риск злокачественных опухолей, по сравнению с общей популяцией, у 458 пациентов с РА, которые получали МТ В течение 9 лет наблюдения (в среднем) диагностировано 64 (14%) опухоли. Установлено, что вероятность развития опухоли увеличивается на 50% при лечении МТ (95% ДИ 1,2—1,9). Риск неходжкинских лимфом оказался в 5 раз выше (95% ДИ 2,2—10,0) по сравнению с обще-
популяционным. Другими опухолями, для которых был выявлен увеличенный риск, являлись множественная миелома (ОР=3,0; 95% ДИ 1,2—6,2) и рак легкого (ОР=2,9; 95% ДИ 1,6—4,8). Однако сами авторы отмечают, что их работа имеет определенные недостатки: отсутствует контрольная группа больных РА, поэтому не представляется возможным оценить, насколько увеличенный риск развития злокачественных опухолей обусловлен именно МТ [55].
Похожие результаты относительно риска неходжкинских лимфом при лечении МТ больных РА, в сравнении с представителями общей популяции, сообщаются L. Herrinton и соавт. [56].
Целью одного из исследований было сравнить частоту встречаемости злокачественных опухолей у пациентов с РА, леченных циклофосфаном, по сравнению с сопоставимой контрольной группой, никогда не леченной цитостатическими препаратами. В обеих группах было по 81 больному, длительность наблюдения составила 6,5 года. Получено 4-кратное повышение частоты злокачественных образований среди пациентов, леченных цикло-фосфаном, по сравнению с нелечеными больными (ОР=4,1; 95% ДИ 1,3—13,0) и с общей популяцией (ОР=3,7; 95% ДИ 2,1—6,2). В группе с циклофосфаном было зарегистрировано 15 (19%) опухолей внутренних органов (2 — неходжкинские лимфомы) и кожи, без лечения — 4 (5%) опухоли. Кумулятивная средняя доза цикло-фосфана и средняя длительность терапии значимо не различались у больных, у которых были диагностированы опухоли (82 г и 4,5 года) и у больных без опухолевых заболеваний (61 г и 3,6 года) [57].
Для того чтобы оценить влияние циклофосфана на развитие злокачественных опухолей у больных РА, C. Radis и соавт. [58] также провели исследование, в котором 119 пациентов с рефрактерным РА получали перорально циклофосфан, по сравнению со 119 сопоставимыми больными, которые не принимали этот препарат. Средняя длительность наблюдения составила 13 лет. Авторы выявили увеличение вероятности развития не-оплазий (за счет рака мочевого пузыря: n=9; 7,5%) в группе леченых больных (ОР=22; 95% ДИ 8,8—55,5). В тех случаях, когда был диагностирован рак мочевого пузыря, кумулятивная доза циклофосфана в среднем составила 120 г (48 г — в группе без циклофосфана), а средняя длительность терапии — 60 мес (29 мес — в группе без циклофосфана). У пациентов, которые получили суммарно более 80 г циклофосфана, вероятность развития опухоли возрастала на 53%. Латентный период от старта терапии циклофосфаном до развития рака мочевого пузыря в среднем был 156 мес (от 4 до 23 лет). Из 9 больных с опухолью мочевого пузыря трое имели предшествующий геморрагический цистит и четверо — микрогематурию [58].
В ретроспективном контролируемом исследовании встречаемость злокачественных опухолей оценивалась у 208 леченных циклоспорином пациентов с РА по сравнению с 415 больными, в лечении которых этот препарат не использовался. В течение 5-летнего наблюдения было диагностировано 48 случаев злокачественных опухолей (8 в группе циклоспорина и 40 в контрольной группе). Относительный риск для всех опухолей составил 0,4 (95% ДИ 0,2—0,8), для лимфопролиферативных — 0,7 (95% ДИ 0,1-3,3) [59].
Из 1184 пациентов с РА, которые получали лефлуно-мид, в течение 1,4 года наблюдения не было выявлено случаев лимфом [54].
Введение в клиническую практику ингибиторов ФНО а послужило новым этапом в изучении взаимосвязи РА и лимфом. В 2002 г. S. Brown и соавт. [60] описали 26 случаев лимфом на фоне лечения ингибиторами ФНО а (18 — этанерцепт, 8 — инфликсимаб). Этанерцепт в большинстве (83%) случаев использовался для лечения РА. 16 лимфопролиферативных заболеваний на фоне этого препарата были представлены неходжкинскими лимфомами (преобладали В-ККЛ), 1 — болезнью Ходжкина, 1 — тимомой. Среди больных, леченных инфлик-симабом, 38% имели РА. Из 8 случаев лимфом, диагностированных у этих больных, 5 были неходжкинскими и 3 —болезнью Ходжкина. Частота лимфом при терапии этанерцептом, основываясь на общем количестве больных, получавших этот препарат, составила 19 на 100 тыс. Для пациентов, леченных инфликсимабом, — 6,6 на 100 тыс. Встречаемость лимфом среди сопоставимых по возрасту представителей общей популяции в США составляет 18,3 на 100 тыс. (15,7 на 100 тыс. — для неходжкинских лимфом и 2,6 на 100 тыс. для болезни Ходжкина).
J. Askling и соавт. [8] оценили вероятность онкоге-матологических заболеваний среди 53 067 больных РА (сведения о лечении в этой группе были недоступны) и 4160 больных РА, леченных антагонистами ФНО а (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб). В первой когорте больных был зарегистрирован 481 (0,9%) случай гематологических неоплазий, риск превышал общепопуляционный в 1,7 раза (95% ДИ 1,5—1,8). Для лимфом, включая хронический лимфолейкоз, риск был увеличен в 1,9 раза (95% ДИ 1,7—2,1), для лейкоза, включая острый и хронический миелоидный, — в 2,1 (95% ДИ 1,7—2,5), но для множественной миеломы риск оказался не увеличенным (0Р=0,8; 95% ДИ 0,6—1,1). В группе больных, получавших ингибиторы ФНО а, зафиксировано 11 (0,3%) гематологических опухолей, риск развития которых, по сравнению с общей популяцией, был выше в 2,1 раза (95% ДИ 1,1—3,8). Риск лимфом, с учетом хронического лимфолейкоза, составил 2,9 (95% ДИ 1,3—5,6), риск лейкоза — 2,0 (95% ДИ 0,2—7,3). При сравнении частоты лимфом между двумя когортами больных РА не обнаружили увеличения вероятности развития лимфом на фоне лечения ингибиторами ФНО а (ОР=1,1; 95% ДИ 0,6—2,1).
Что касается солидных опухолей, то у пациентов, леченных антагонистами ФНО а, их вероятность не превышала таковую без лечения этими препаратами (ОР=0,9; 95% ДИ 0,7—1,2). Так же, как и без лечения блокаторами ФНО а, был повышен риск возникновения рака легкого (ОР=1,8; 95% ДИ 0,9—3,3) и немеланомного рака кожи (ОР=3,6; 95% ДИ 1,8—6,5), по сравнению с общей популяцией [41].
В 2004 г. F. Wolfe и K. Michaud [54] сообщили о трехкратном (95% ДИ 1,7—4,9) риске лимфом (n=14; 0,2%), развившихся у 8614 больных РА, в лечении которых был использован либо инфликсимаб, либо этанерцепт. По сравнению с общепопуляционным, риск для инфлик-симаба составил 2,2 (95% ДИ 1,0—4,9), для этанерцепта — 3,5 (95% ДИ 1,5-8,4), для МТ - 1,7 (95% ДИ 0,9—3,2), и был равен 1,0 (95% ДИ 0,4—2,5) для больных, не лечен-
з
ных ни МТ, ни анти-ФНО препаратами. За 1,3 года наблюдения не обнаружено лимфом при лечении анакинрой (п=58). Вне зависимости от вида терапии риск лимфом был 1,9 (95% ДИ 1,3—2,7). В этом исследовании не учтена объективная оценка тяжести РА, использованы только субъективные критерии (шкала боли, общей активности болезни, качества жизни).
Эти же авторы несколько лет спустя, основываясь на большем количестве пациентов, получающих ингибиторы ФНО а (п=10 815), опубликовали данные, которые свидетельствуют об отсутствии доказательств повышения вероятности развития лимфом на фоне анти-ФНО-терапии РА. Так, из 19 591 участника исследования 55% получали биологические агенты и 68% — МТ Пациенты, которые получали анти-ФНО-терапию, по сравнению с теми, кто не получал таковую, не имели увеличения вероятности развития лимфом (ОР=1,0; 95% ДИ 0,6—1,8). Риск лимфом для пациентов, получающих ингибиторы ФНО и МТ, относительно пациентов, которые получали только МТ, был 1,1 (95% ДИ 0,6—2,0) [61].
Исходя из 5 (0,7%) случаев лимфом, встретившихся у 757 шведских пациентов с РА, леченных инфликсимабом или этанерцептом (длительность наблюдения в среднем 2 года), Р. Geborek и соавт. [62] сообщили об увеличении риска в 11,5 раза (95% ДИ 3,5—26,9), по сравнению с общей популяцией. У 800 больных с общепринятой терапией РА вероятность диагностики лимфом (п=2; 0,3%) была выше на 30% (ОР=1,3; 95% ДИ 0,2—4,5). Риск опухолей, исключая лимфомы, был 0,79 (95% ДИ 0,4—1,4) среди пациентов, получающих анти-ФНО-терапию, и 1,4 (95% ДИ 1,1—1,8) в контрольной группе. Результаты этого исследования, как
пишут сами авторы в обсуждении, должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку повышенный риск лимфом в группе леченных анти-ФНО-терапией пациентов может объясняться более высокой активностью РА (для отражения активности заболевания применена только шкала HAQ).
В крупном канадском исследовании из 1152 больных РА, леченных биологическими препаратами (этанер-цепт — 64%, инфликсимаб — 34%, анакинра — 2%), 55% получали предшествующее лечение МТ, и 39% пациентов продолжали его прием. Группа больных, леченных МТ, составляла 7306 человек. Пациенты, которых лечили биологическими препаратами, имели более тяжелое течение РА (на основании уровня С-реактивного белка, внесуставных проявлений, количества артроцентезов и хирургических вмешательств, предшествующего использования других болезнь-модифицирующих препаратов). Авторы не получили значимого повышения риска при сравнении двух групп: для больных, получающих биологические препараты, риск лимфопролиферативных заболеваний был 1,1 (95% ДИ 0,5—2,4), солидных опухолей — 0,9 (95% ДИ 0,7—1,3), относительно пациентов с РА, леченных МТ [63].
В отдельных работах было показано (как уже упоминалось), что активность РА - наиболее значимый фактор риска развития лимфом. Это может служить дополнительным аргументом в пользу иммуносупрессивного лечения РА, для того чтобы редуцировать активность заболевания, что, возможно, не только предотвратит деструкцию суставов, но и, вероятно, предупредит развитие лимфом [13, 20].
ЛИТЕРАТУРА
1. Engels E., Cerhan J., Linet M. et al. Immune-related conditions and immune-modulating medications as risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma: a case-control study. Am J Epidemiol 2005;162:1153-61.
2. Smedby K., Hjalgrim H., Askling J. et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer Inst 2006;98:51-60.
3. Gridley G., McLaughlin J.K., Ekbom A. et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993;85:307-11.
4. Kauppi M., Pukkala E., Isomaki H. Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sjo gren’s syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control 1997;8:201-4.
5. Mellemkjaer L., Linet M.S., Gridley G. et al. Rheumatoid arthritis and cancer risk. Eur J Cancer 1996;32:1753-7.
6. Ekstrom K., Hjalgrim H., Brandt L. et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives. Arthr Rheum 2003;48:963-70.
7. Hakulinen T., Isomaki H., Knekt P. Rheumatoid arthritis and cancer studies based on linking nationwide registries in Finland. Am J Med 1985;78(Suppl. 1):29-32.
8. Askling J., Fored C.M., Baecklund E. et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20.
9. Hemminki K., Li X., Sundquist K. et al. Cancer risk in hospitalized rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2008;47:698-701.
10. Franklin J., Lunt M., Bunn D. et al. Incidence of lymphoma in a large primary-care derived cohort of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:617-22.
11. Smitten A., Simon T., Hochberg M. et al. A meta-analysis of the
incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis Arthr Res Ther 2008;10:45.
12. Kojima M., Nakamura S., Futamura N. et al. Malignant lymphoma in patients with rheumatic diseases other than Sjogren’s syndrome: a clinicopathologic study of five cases and review of the Japanese literature. Jap J Clin Oncol 1997;27:84-90.
13. Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:692-701.
14. Mariette X., Cazals-Hatem D., Warszawki J. et al. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France. Blood 2002;99:3909-15.
15. Hoshida Y., Tomita Y., Zhiming D. et al. Lymphoproliferative disorders in autoimmune diseases in Japan: analysis of clinicopathological features and Epstein-Barr virus infection. Int J Cancer 2004;108:443-9.
16. Baecklund E., Backlin C., Iliadou A. et al. Characteristics of diffuse large B cell lymphomas in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:3774-81.
17. Kamel O., van de Rijn M., LeBrun D. et al. Lymphoid neoplasms in patients with rheumatoid arthritis and dermatomyositis: frequency of Epstein-Barr virus and other features associated with immunosuppression. Hum Pathol 1994;25:638-43.
18. Baecklund E., Sundstrom C., Ekbom A. et al. Lymphoma subtypes in patients with rheumatoid arthritis. Increased proportion of diffuse large B cell lymphoma. Arthr Rheum 2003;48:1543-50.
19. Landgren O., Engels E., Pfeiffer R. Autoimmunity and susceptibility to Hodgkin lymphoma: A population-based case-control study in Scandinavia. J Nat Cancer Inst 2006;98(18):1321—30.
20. Baecklund E., Ekbom A., Sparen P. et al. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ 1998;317:180-1.
21. Wolfe F. Inflammatory activity, but not methotrexate or prednisone use predicts non-Hodgkin’s lymphoma in rheumatoid arhtritis: a 25 year study of 1,767 RA patients. Arthr Rheum 1998;41(Suppl. 9):188.
22. Starkebaum G., Arend W., Nardella F. et al. Characterization of immune complexes and immunoglobulin G antibodies reactive with neutrophils in the sera of patients with Felty’s syndrome. J Lab Clin Med 1980;96:238-51.
23. Meliconi R., Uguccioni M., Chieco-Bianchi F. et al. The role of interleukin-8 and other cytokines in the pathogenesis of Felty’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1995;13:285-91.
24. Freimark B., Lanier L., Phillips J. et al. Comparison of T cell receptor gene rearrangements in patients with large granular T cell leukemia and Felty's syndrome. J Immunol 1987;138(6):1724—9.
25. Lamy T., Loughran T.P. Large granular lymphocyte leukemia. Cancer Control 1998;5(1):25—33.
26. Rose M., Berliner N. T-cell large granular lymphocyte leukemia and related disorders. Oncologist 2004;9:247-58.
27. Berliner N., Horwitz M., Loughran T. Congenital and acquired neutropenia. Hematology 2004;63—79.
28. Samanta A., Grant I., Nichol F. et al. Large granular lymphocytosis associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1988;47:873-5.
29. Newland A.C., Catovsky D., Linch D. et al. Chronic T cell lymphocytosis: a review of 21 cases. Br J Haematol 1984;58:433-46.
30. Barton J.C., Prasthofer E.F., Egan M.L. et. al. Rheumatoid arthritis associated with expanded populations of granular lymphocytes. Ann Intern Med 1986;104:314-23.
31. Loughran T. Clonal diseases of large granular lymphocytes. Blood 1993;82:1-14.
32. Dhodapkar M.V., Li C.Y., Lust J.A. et al. Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 1994;84:1620-7.
33. Loughran T.P., Starkebaum G., Kidd P. et al. Clonal proliferation of large granular lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988;31:31-6.
34. Moosig F., Schoch R., Kneba M. T-large granular lymphocyte leukaemia. An important differential diagnosis to Felty's syndrome.
Z Rheumatol 2006;65(5):447-51.
35. Harris N., Jaffe E., Diebold J. et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. Ann Oncol 1999;10:1419-32.
36. Evans H.L., Burks E., Viswanatha D. et al. Utility of immunohis-tochemistry in bone marrow evaluation of Tlineage large granular lymphocyte leukemia. Hum Pathol 2000;31:1266-73.
37. Morice W.G., Kurtin PJ., Tefferi A. et al. Distinct bone marrow findings in T-cell granular lymphocytic leukemia revealed by paraffin section immunoperoxidase stains for CD8, TIA-1, and granzyme B. Blood 2002;99:268-74.
38. Kuipers J.G., Jacobs R., Kemper A. et al. TCR1+ large granular lymphocyte proliferation in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1994;14(4):163-8.
39. Zenibayashi M., Saigo K., Chayahara N. et al. Gamma/delta T-cell receptor type granular lymphocyte proliferative disorder associated with rheumatoid arthritis. J Int Med Res 2005;33(5):583—9.
40. Fernandez L.A., Pope B., Lee C. et al. Aggressive natural killer cell leukemia in an adult with establishment of an NK cell line. Blood 1986;67:925-30.
41. Askling J., Fored C., Brandt L. et al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1421-6.
42. Abasolo L., Judez E., Descalzo M.A. et al. Cancer in rheumatoid arthritis: occurrence, mortality, and associated factors in a South European population. Semin Arthr Rheum 2008;37(6):388-97.
43. Prior P., Symmons D., Hawkins C. et al. Cancer morbidity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1984;43:128-31.
44. Gridley G., McLaughlin J.K., Ekbom A. et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993;85(4):307-11.
45. Cibere J., Sibley J., Haga M. Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthr Rheum 1997;40(9):1580—6.
46. Thomas E., Brewster D.H., Black R.J. et al. Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions. Int J Cancer 2000;88(3):497-502.
47. Smitten A.L., Simon T.A., Hochberg M.C. et al. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2008;10(2):45.
48. Silman A.J., Petrie J., Hazleman B. et al. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann Rheum Dis 1988;47:988-92.
49. Jones M., Symmons D., Finn J. et al. Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study. Br J Rheumatol 1996;35:738-45.
50. Ellman M.H., Hurwitz H., Thomas C. et al. Lymphoma developing in a patient with rheumatoid arthritis taking low dose weekly methotrexate. J Rheumatol 1991;18:1741-3.
51. Georgescu L., Quinn G.C., Schwartzman S. et al. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthr Rheum 1997;26:794-804.
52. Chevrel G., Berger F., Miossec P. et al. Hodgkin’s disease and
B cell lymphoproliferation in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthr Rheum 1999;42:1773-6.
53. Hoshida Y., Xu J.X., Fujita S. et al. Lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis: clinicopathological analysis of 76 cases in relation to methotrexate medication. J Rheumatol 2007;34(2):322-31.
54. Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthr Rheum 2004;50:1740-51.
55. Buchbinder R., Barber M., Heuzenroeder L. et al. Incidence of melanoma and other malignancies among rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthr Rheum 2008;59(6):794—9.
56. Herrinton L., Liu L., Shoor S. et al. Risk of lymphoproliferative cancer among patients with severe rheumatoid arthritis, 1996-2002. Ann Rheum Dis 2008;67;574—5.
57. Baltus J.A., Boersma J.W., Hartman A.P. et al. The occurrence of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with cyclophosphamide: a controlled retrospective follow-up. Ann Rheum Dis 1983;42:368-73.
58. Radis C.D., Kahl L.E., Baker G.L. et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study. Arthr Rheum 199538(8):1120—7.
59. Van Den Borne B., Landewe R., Houiws I. et al. No increased risk of malignancies and mortality in cyclosporine A-treated patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1998;41(11):1930—77.
60. Brown S.L., Greene M.H., Gershon S.K. et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthr Rheum 2002;46:3151-8.
61. Wolfe F., Michaud K. The effect of methotrexate and anti—tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthr Rheum 2007;56(5):1433—9.
62. Geborek P., Bladstrom A., Turesson C. et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703.
63. Setoguchi S., Solomon D.H., Weinblatt M.E. et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54(9):2757—64.
