CC BY
225
АССОЦИАЦИЯ МЕЖДУ БОЛЕЗНЬЮ ШЁГРЕНА И ЛИМФОМАМИ
О.А. Логвиненко, В. И. Васильев ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Факт высокой частоты встречаемости неходж-кинских лимфом при болезни Шёфена (БШ) хорошо известен. Особая предрасположенность к развитию злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, заложена в основе заболевания.
Непосредственными органами-мишенями при БШ являются прежде всего слюнные железы. Было показано, что железистые эпителиальные клетки участвуют в аккумуляции лимфоцитов и формировании лимфоидной ткани в слюнных железах посредством экспрессии НЬА-ОЯ антигена, СЭ40 протеина, лимфоидных хемокинов [10,31,25,107]. В частности, В-клеточный хемокин СХС1ЛЗ, который требуется для нормальной организации герминальных центров лимфатических узлов, рассматривается как ключевой регулятор лимфоидного неогенеза [52].
Характерным поражением малых слюнных желёз (МСЖ) является фокальный лимфоцитарный сиалоаденит. Инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток появляются в ткани слюнной железы как малые скопления вокруг внутридольковых протоков и прогрессивно увеличиваются, замещая окружающий ацинарный эпителий. Изредка может быть обнаружена гиперплазия протоков с формированием небольших лимфоэпителиальных поражений. Гистопатологические изменения в биопта-тах МСЖ, которые свидетельствуют о возможном развитии лимфоидной неоплазии, - обширная лимфоцитарная или плазмоцитарная инфильтрация с тотальным стиранием железистой ткани, наличие клеток, напоминающих центроциты герминальных центров и названных центроцитоподобными клетками, а также крупных клеток, напоминающих им-мунобласты [56]. Однако МСЖ менее значимы в процессе злокачественного лимфоидного новообразования. Так, при гистологическом сравнении биоптатов малых и околоушных слюнных желёз (ОУЖ) 22 больных болезнью Шёгрена Я.Магх и со-авт. выявили лимфому в ОУЖ в 22% случаев и ни в одном - в МСЖ [64].
Характерным поражением ОУЖ является лимфоэпителиальный сиалоаденит. В подчелюстных и МСЖ, а также в слёзных железах лимфоэпители-
Адрес: 15522, Москва, Каширское ш., Д.34А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел.(495)114-44-80
альные поражения могут отсутствовать. Лимфоэпителиальное поражение начинается с очаговой инфильтрации малыми лимфоцитами ткани слюнной железы. Со временем стирается архитектоника слюнной железы, которая замещается плотным лимфоидным инфильтратом, содержащим как В-клетки, так и Т-клетки. Протоковые элементы железы пролиферируют и формируют внутри лимфоидной инфильтрации неправильной формы эпителиальные островки, именуемые эпимиоэпители-альными. Несмотря на название, основу этих образований формируют протоковые эпителиальные клетки [73].
Лимфоцитарная инфильтрация, примыкающая к эпимиоэпителиальным островкам, организуется в лимфоидные фолликулы, подобные тем, которые имеются в лимфоидных структурах. Герминальные центры лимфоидных фолликулов, содержащие пролиферирующие В-клетки, центроциты и цент-робласты, фолликулярные дендритные клетки, окружены мантией из В-лимфоцитов. Краевая наружная область зоны мантии лимфоидного фолликула называется маргинальной и состоит из субпопуляций В-клеток и плазматических клеток. Т-лимфо-циты распределены подобно тому, как они располагаются в лимфатическом узле [56]. Эта образованная структура является типичной для MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), т.е. бескапсуль-ной лимфоидной ткани в слизистой оболочке, как, к примеру, Пейеровы бляшки в гастроинтестинальном тракте. В то время как лимфоидные агрегаты Пейеровых бляшек присутствуют всегда и отражают конститутивную MALT, аналогичные скопления в лимфоэпителиальном поражении слюнных желёз являются приобретёнными. Подобное развитие лимфоидной ткани может наблюдаться в других местах: щитовидной железе (тиреоидит Хашимо-то), желудке (гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori) и изредка в слёзных железах и лёгких [51]. Как раз в месте приобретённой MALT лимфоэпителиальное поражение слюнной железы может подвергаться злокачественной трансформации с формированием лимфомы [28].
Лимфоэпителиальные поражения содержат лимфоидные клетки моноцитоидного типа и клетки типа маргинальной зоны, названные P.Isaacson и
D.Wright центроцитоподобными [50]. В не осложнённом лимфомой лимфоэпителиальном сиалоа-
дените моноцитоидные и/или маргинальной зоны В-клетки обычно локализованы внутри лимфоэпителиальных поражений. Кроме того, реактивные лимфоидные фолликулы имеют большие герминальные центры без экспансии мантийной или маргинальной зоны. В интерфолликулярной области находятся малые лимфоциты, рассеянные имму-нобласты и многочисленные плазматические клетки, как правило, не образующие распространённые поля [40].
Если моноцитоидные В-клетки обнаруживаются вне лимфоэпителиальных поражений как широкий ореол или в особенности как обширные анас-томозирующие тяжи, должна предполагаться МАЦГ-лимфома [48]. Вторая важная черта - наличие скоплений плазматических клеток [82]. Каждый из этих признаков обязан побуждать к иммуно-фенотипическому исследованию, чтобы установить, экспрессирует ли лимфоцитарный или плазмоклеточный компонент моноклональные иммуноглобулины. Итак, риск развития лимфомы тесно связан с наличием либо обширных скоплений мо-ноцитоидных В-клеток между лимфоэпителиальными поражениями, либо маргинальной зоны с экспрессией моноклональных иммуноглобулинов лимфоидными или плазматическими клетками [48,82]. Эти признаки могут коррелировать [40].
У пациентов с лимфоэпителиальным сиалоаде-нитом в биоптатах слюнных желёз разные авторы обнаружили в 58% [82], в 65% [54] и в 71% [48] случаев гистологические и иммунофенотипические признаки лимфомы низкой степени злокачественности МА1Т-типа. Таким образом, показана взаимосвязь между лимфоэпителиальным поражением слюнных желёз и В-клеточной лимфомой. Е.Нудек и соавт. продемонстрировано развитие лимфомы слюнной железы из лимфоэпителиального сиалоа-денита [48]. Морфологическое и иммуногистохи-мическое исследование выполнено в 17 биоптатах ОУЖ, в которых первоначально гистологически был установлен диагноз лимфоэпителиального си-алоаденита. Результаты продемонстрировали спектр изменений, колеблющийся от фокальных лимфоидных инфильтратов, обозначенных как ранний лимфоэпителиальный сиалоаденит, через явный лимфоэпителиальный сиалоаденит с плотным, обширным лимфоидным инфильтратом к лимфоме. Трансформация в лимфому характеризовалась расширяющейся популяцией центроцито-подобных клеток с рестрикцией лёгких цепей иммуноглобулинов.
Очевидно, что моноклональность - неотъемлемый этап перехода от аутоиммунного состояния к лимфоме. Ещё в 1978 г 1.2и1шап и соавт. показали эволюцию от доброкачественного и поликлонального лимфоэпителиального поражения к злокачественной В-клеточной опухоли, секретирующей моноклональный ^Мк [111]. Методами иммуно-
фенотипирования и иммуногенотипирования в биоптатах слюнных желёз больных БШ олигокло-нальная или моноклональная В-клеточная экспансия обнаружена с частотой от 14% до 100% [19,30,34,53,54,72,88]. У некоторых из этих пациентов развилась явная неходжкинская лимфома, тем самым свидетельствуя, что моноклональность может предшествовать лимфоме [19,53,55,88]. Собственно, в лимфоэпителиальном поражении, изначально считавшемся доброкачественным, отдельными исследованиями продемонстрированы наличие моноклональной клеточной популяции и профессия в В-клеточную лимфому [48,54,82].
Считается, что в лимфоидную ткань слизистой оболочки антигены транспортируются эпителиальными клетками и таким образом стимулируют рост MALT. Большинство MALT-лимфом желудка ассоциировано с инфекцией Helicobacter pylori, эради-кация которой приводит к регрессии опухоли, что предполагает зависимость роста лимфомы от стимуляции инфекционным антигеном. По аналогии, в лимфоэпителиальном сиалоадените MALT приобретается, видимо, в результате некой перманентной антигенной стимуляции через эпителиальную поверхность. Существует мнение, что хроническая стимуляция экзогенными антигенами или аутоантигенами играет существенную роль в развитии MALT путём пролиферации специфических В-клеток и повышения частоты их злокачественной трансформации [13]. Тем не менее показано, что В-клеточные лимфомы маргинальной зоны не ассоциированы с такими вирусами, как вирус гепатита С, Эпштейна-Барр, человеческий вирус герпеса-8, человеческий лимфотропный вирус-1 [80].
Полагают, что клоны в лимфоэпителиальном сиалоадените продуцируют иммуноглобулины, обладающие активностью ревматоидного фактора (РФ). Основанием может служить наличие сходства участков, определяющих комплементарность CDR3 (CDR - complementarity determining region) РФ и генов вариабельных областей тяжёлой цепи иммуноглобулинов (VH) в клеточных клонах лимфоэпителиального сиалоаденита [17]. РФ у пациентов с БШ имеет перекрёстнореагирующий идиотип 17-109 как результат частого использования III генного сегмента вариабельной области к-цепи иммуноглобулинов (Vklllb). В-клетки, экспрессирующие РФ 17-109 перекрёстнореагирующего идиоти-па, определяются в слюнных железах [32,59]. Это свидетельствует, что клональная экспансия в слюнных железах может возникать из В-клеток, несущих иммуноглобулины определённого перекрёстнореагирующего идиотипа. Ранее было показано, что этот же идиотип определяется на РФ пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема и лимфома-ми. Значит, иммуноглобулины В-клеточных инфильтратов слюнных желёз больных БШ имеют общий идиотип с моноклональными иммуноглобули-
нами пациентов с В-клеточными лимфоидными неоплазиями. Стало быть, при БШ В-лимфоциты, содержащие иммуноглобулины этого идиотипа, могут иметь повышенную частоту злокачественной трансформации, которая может стартовать в эк-зокринных железах [30,59].
Согласно результатам недавнего исследования, лимфома слюнных желёз у пациентов с БШ может развиваться из В-клеток, продуцирующих РФ [63]. ЕБЬокп и соавт. показано, что лимфоидные злокачественные новообразования возникают из субпопуляций В-клеток, характеризующихся экспрессией Ун1-ассоциированных и УкШЬ-ассоциирован-ных перекрёстнореагирующих идиотипов иммуноглобулинов, определённых посредством моноклональных антител вб, 08 и 17-109 соответственно [86]. При анализе Ун генов иммуноглобулинов Б.ВаЫег и соавт. установили, что из 11 отдельных клонов в лимфоэпителиальных поражениях в би-оптатах 11 разных пациентов 8 произошли из VI-69 Ун генного сегмента. Полагают, что клональная экспансия в лимфоэпителиальных поражениях возможна вследствие отмеченной рестрикции Ун генов иммуноглобулинов [17].
Наличие различных В-клеточных моноклонов в разных биоптатах слюнной железы одного и того же пациента указывает на то, что моноклональная популяция лимфоцитов в лимфоэпителиальном сиалоадените необязательно эволюционирует в злокачественную лимфому [17]. Развитие лимфомы при БШ представляет собой многоэтапный процесс. Начальный этап, по-видимому, - это моноклональная экспансия В-клеток, которая ещё может быть супрессирована иммунной системой. Обнаружение клональности не означает обязательное наличие лимфомы или ее развитие в будущем.
Для развития лимфомы требуются дополнительные события, такие как инактивация генов опухолевой супрессии или активация протоонкогенов. Так, мутации Р53 гена, инициирующего арест клеточного цикла в поздней С1 фазе или апоптоз вследствие повреждений ДНК, приводят к неконтролируемой клеточной пролиферации, что указывает на вероятную роль этого гена в механизме формирования лимфом при БШ [80,96]. Считается, что гиперэкспрессия Ьс1-2, ингибитора апоптоза, и мутации Раз-гена, индуктора апоптоза, могут играть роль в патогенезе злокачественной лимфопролиферации [80,90]. Е.Р1$а и соавт. обнаружили транслокацию 1(14,18) в 5 из 7 лимфом слюнной железы, ассоциированных с БШ. Интересно, что прелимфомные биоптаты слюнных желёз этих пациентов не имели транслокации 1(14,18) [78].
Первое сообщение Б-КоИгтап и соавт. о том, что злокачественная лимфома может осложнять течение БШ, относится к 1951 г [79]. В 1960-70-х гг. появились публикации, подтверждающие ассоциацию БШ и лимфомы, к их числу относятся наблю-
дения .Г.Вишт [20], 1Ч.Та1а1 [94], .ШогпЬакег [46], В.Васильева [5]. В случаях, когда лимфоидная инфильтрация, обнаруживаемая в различных органах, приобретала черты злокачественности, которые не укладывались в достоверный гистологический диагноз лимфомы, было предложено использовать термин "псевдолимфома". В оригинальном описании (Ы.Та1а1 е! а1., 1967) инфильтрат состоял из малых лимфоцитов, плазматических клеток, имму-нобластов и мононуклеарной клеточной популяции, которая представляла моноцитоидные В-лимфоциты [95]. В настоящее время с применением методов иммунофенотипирования и иммуногено-типирования, считается, что "псевдолимфомы", наиболее вероятно, соответствовали медленно прогрессирующим лимфомам маргинальной зоны [62].
Многочисленными исследованиями установлено, что частота неходжкинских лимфом при БШ колеблется от 4% до 10% [4, 33, 35,44, 49, 65, 66, 74, 84,102, 110]. Подавляющее большинство лимфом является В-клеточными. Известно, что пациенты с БШ имеют более высокий риск развития злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, чем представители общей популяции. По данным Б.Ка^ап и соавт., риск лимфом при БШ в 44,4 раза выше по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту и длительности наблюдения общей популяцией [57]. Риск лимфом Б-Ка^ап и соавт. оценивался в группе 76 женщин с БШ, длительность наблюдения которых в среднем составляла 8 лет. В исследование М.Каирр1 и соавт. были включены 676 пациентов с БШ, наблюдавшихся в течение такого же периода времени. Авторами установлен 8,7-кратный риск развития лимфом при БШ [60]. Одним из возможных объяснений полученных различий может служить использование разных диагностических критериев БШ американскими (Б.Кавзап и соавт. [22,57]) и финскими (М.Каирр1 и соавт. [60,101]) исследователями.
Хотя изначально был представлен одинаковый относительный риск развития злокачественных лимфом при БШ и при синдроме Шёгрена в сочетании с ревматоидным артритом (РА) [57], последующие сообщения касались в основном неходжкинских лимфом, осложняющих именно БШ
[33,49,65,84,89,91,100]. Впрочем, в уже упоминавшемся исследовании М.Каирр1 и соавт. риск лимфом при синдроме Шёгрена оказался в 4,5 раза выше, чем в общей популяции [60].
При БШ развиваются, главным образом, лимфоидные злокачественные новообразования, из которых, помимо В-клеточных неходжкинских лимфом, встречаются макроглобулинемия Вальде-нстрема [15,20,84,94,95], множественная миелома [39,49,71,97], Т-клеточная лимфома [33,66,80]. Судя по результатам исследований, число нелимфоидных злокачественных опухолей при БШ не отличается от общепопуляционных данных [57]. Мие-
лоидные неоплазии наблюдаются крайне редко, известны лишь единичные случаи острого миелоид-ного лейкоза [23,103].
Из группы системных заболеваний соединительной ткани БШ наиболее предрасположена к развитию лимфопролиферативных заболеваний, что, по-видимому, патогенетически обусловлено возможностью формирования лимфоидной ткани в слюнной железе. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) активированные В-клетки диффузно распределены, тогда как у пациентов с БШ эти клетки локализованы преимущественно в поражённых слюнных железах. При РА синовиальная оболочка является органом-мишенью, подобно слюнным железам при БШ, однако не имеет склонности к формированию организованной лимфоидной ткани. Как при РА, так и при СКВ существует более высокая вероятность развития лимфом по сравнению с общей популяцией, но более низкая, чем при БШ. В крупных исследованиях, охватывающих от 11 683 до 76 572 человек, установлен двукратный риск неходжкинских лимфом у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией [27,37,68,106]. При СКВ он увеличен до 5,4 раз [11,67].
Взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями и лимфоидными опухолями может определяться по наличием СБ5+ В-лимфоцитов. С05 является одним из маркёров В-клеточных лимфом. При системных заболеваниях соединительной ткани, в особенности при БШ, определяется большое количество клеток, экспрессирующих СЭ5 [109].
Между аутоиммунными заболеваниями и лимфоидными злокачественными опухолями существует двойственная связь. С одной стороны, аутоиммунный феномен с частотой до 8% может встречаться у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями [108]. Наблюдаются аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоци-топения, смешанная моноклональная криоглобу-линемия. Злокачественные В-клетки могут также продуцировать антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипину, компонентам цитоскелета и другие. Так, моноклональные иммуноглобулины, реагируя с миелин-ассоциированным гликопротеином, участвуют в патогенезе периферической нейропатии. С другой стороны, лимфоидные неоплазии, в основном В-клеточные неходжкинские лимфомы, развиваются при аутоиммунных заболеваниях. Известна ассоциация между аутоиммунной гемолитической анемией и В-клеточной лимфомой, хотя причинно-следственные взаимоотношения в данном случае трудно доказать [81]. Во многих исследованиях продемонстрирована тесная связь между тиреоидитом Хашимото и В-клеточной лимфомой щитовидной железы, относительный риск развития которой достигает 80 [45,47,58,76,81,83].
Лимфомы в целом составляют от 2 до 5% неоп-лазий слюнных желёз. Наиболее часто вовлечены ОУЖ (до 70%), за ними следуют подчелюстные (около 25%), подъязычные и МСЖ (менее 10%) [40]. Подобная тенденция прослеживается и при БШ. ОУЖ при БШ являются местом наиболее частой экстранодальной локализации лимфом, из которых подавляющее большинство - В-клеточные лимфомы маргинальной зоны MALT-типа [3,18,35,49,80,93]. В-клеточная лимфома маргинальной зоны подразумевает наряду с экстранодальной MALT-лимфомой нодальный вариант, часто имеющий выраженный моноцитоидный В-кле-точный компонент [8,9,41,42]. Оба типа лимфом могут трансформироваться в лимфомы высокой степени злокачественности.
MALT-лимфома была впервые описана в 1983 г как низкой степени злокачественности лимфома гастроинтестинального тракта, которая имеет черты, подобные нормальной MALT Пейеровых бляшек кишечника [50]. В 1984 г P.Isaacson, D.Wright отметили, что лимфома слюнных желёз разделяет определённые клинические и гистологические характеристики с другими лимфомами, возникающими из ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани [51]. Так как слюнная железа в норме лишена организованной лимфоидной ткани, авторы предположили, что MALT, приобретённая как часть лимфоэпителиального сиалоаденита, является местом для развития MALT-лимфомы.
Слюнные железы - самая частая экстранодаль-ная локализация лимфом у больных БШ, но известны и другие экстранодальные области развития лимфом, такие как слёзные железы [3,4,29,93,102,110], лёгкие [3,4,7,43,80,102,110], желудок [80,93,102], кожа [7,80,102], селезёнка [7,69]. В целом, экстранодальная локализация лимфом при БШ превалирует над нодальной [7,44,74,80]. Возможными вариантами В-клеточных лимфом слюнных желёз являются фолликулярная лимфома и диффузная крупноклеточная лимфома. Последняя может возникать de novo или быть результатом трансформации MALT-лимфомы либо фолликулярной лимфомы [3,7,49,80,84]. Судя по опубликованным наблюдениям, при БШ доминируют В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности [44,49,80,84,85,110]. Так, по данным многоцентрового исследования 33 пациентов с неходж-кинскими лимфомами [102], доля лимфом низкой степени злокачественности составила 70%. Преобладающим типом были В-клеточные лимфомы маргинальной зоны (48,5%), преимущественно экстранодальные (78,8%), с наиболее частой локализацией в ОУЖ (54,6%). Из 16 лимфом маргинальной зоны 15 были MALT-типа.
В среднем лимфомы диагностируются через 1114 лет от начала БШ [35,80] или через 6,5-7,5 лет после установленного диагноза БШ [102,110]. По-
казано, что с увеличением длительности БШ возрастает вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний, которая составляет 2,9% за 5 лет и 4,8% за 10 лет болезни [49]. Согласно результатам исследований отечественных авторов, лим-фомы, в основном диффузные В-крупноклеточные с превалирующим экстранодальным поражением, были диагностированы после 17-ти летнего течения БШ [4,7]. Исследователи обоснованно считают, что в ряде случаев опухоль носила вторичный характер, т.е. была результатом трансформации МАЬТ-лимфомы низкой степени злокачественности в диффузную В-крупноклеточную лимфому.
Известно, что неходжкинские лимфомы могут секретировать моноклональные иммуноглобулины и белок Бенс-Джонса, в том числе изолированный. Существуют также лимфомы с биклональной и триклональной продукцией иммуноглобулинов [38,98]. Частота выявления моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке и/или свободных лёгких цепей в моче варьирует в различных исследованиях, отражая разницу в чувствительности применяемых методов. Л.А1ехатап и соавт. [12], ЬБоИо и со-авт. [87], используя электрофорез на ацетатцеллю-лозных мембранах, смогли выявить сывороточные моноклональные иммуноглобулины не более чем у 4,5% больных с лимфомами. С внедрением в практику электрофореза в геле агарозы частота обнаружения моноклональной секреции возросла до 28% [26,36,75,77], а при лимфомах маргинальной зоны МАЬТ-типасоставила27-36% [16,105]. Для неходж-кинских лимфом характерна, главным образом, продукция моноклональных ^М, реже -[36,61]. Уровень моноклональной секреции, как правило, невысок и у большинства пациентов с им-муноглобулинсекретирующими лимфомами не превышает 30 г/л [6,36,70].
Имеются сообщения, что секреция моноклональных иммуноглобулинов и/или белка Бенс-Джонса чаще наблюдается при зрелоклеточных и, следовательно, более благоприятных по прогнозу лимфомах [1,6]. Однако моноклональная продукция может явиться симптомом, ухудшающим прогноз, что, видимо, обусловлено как клиническими осложнениями, вызванными моноклональной секрецией (нефропатия, васкулит, увеличение вязкости крови), так и биологическими особенностями опухолевого роста лимфом с секрецией моноклональных иммуноглобулинов (поражение костного мозга при иммуноглобулинсекретирую-щей форме МАЬТ-лимфомы) [6,16]. В исследовании, включающем 255 пациентов с неходжкинс-кими лимфомами, Т.Есопоторои1оз и соавт. констатировали отсутствие значимой разницы в частоте моноклональной секреции при лимфомах низкой и высокой степени злокачественности. Кроме того, было показано, что наличие секреции моноклональных иммуноглобулинов не ухудшает
выживаемость пациентов с неходжкинскими лимфомами [26].
Измерение уровня моноклональных иммуноглобулинов может быть использовано как неинвазивная оценка ответа на терапию пациентов с им-муноглобулинсекретируюшими лимфомами. Отмечается исчезновение секреции после терапии и возобновление при рецидиве лимфомы, что служит отражением взаимосвязи моноклональной секреции с опухолевой нагрузкой [61,77,105].
Лимфомы, секретируюшие моноклональные иммуноглобулины и/или свободные лёгкие цепи, известны при БШ [7,80]. Замечено, что при трансформации лимфом низкой степени злокачественности в высокую происходит изменение характера моноклональной секреции, а именно: при развитии диффузных В-крупноклеточных лимфом - исчезновение моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке и появление белка Бенс-Джонса в моче [2]. Иммуноглобулинсекретирующие лимфомы при БШ выявляются с частотой, сопоставимой с имеющейся во всей совокупности неходжкннских лимфом. Так, доля МА1Т-лимфом с секрецией моноклональных иммуноглобулинов и/или свободных лёгких цепей в группе лимфом МАЬТ-типа составила 33% [3]. В исследовании М.Уои^агеИБ и соавт. моноклональные иммуноглобулины были найдены у 7 из 29 (24%) пациентов с лимфомами, у 4 из которых моноклональные 1§Мк явились компонентом смешанной криоглобулинемии [102]. То что при БШ у большей части больных лимфомы секретируют моноклональный иммуноглобулин, который является составляющей смешанной моноклональной криоглобулинемии, подтверждается и в других работах [3,80].
Учитывая, что моноклональные иммуноглобулины являются маркёрами В-клеточных секретиру-ющих лимфом, их определение в сыворотке и/или свободных лёгких цепей в моче, а также моноклональной пролиферации В-лимфоцитов в тканях имеет существенное диагностическое значение. Так, МЛУаИегеи соавт. использовали выявление моноклональной секреции в сыворотке и моче, в би-оптатах слюнных желёз и лёгких для диагностики лимфомы [104]. Появление моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке и/или свободных лёгких цепей в моче у пациентов с БШ, как считают авторы, должно вести к тщательному поиску лимфоидной опухоли, особенно у больных с лёгочным поражением, когда решается вопрос о биопсии лёгкого.
Известно описание пациентки с болезнью Шёг-рена, имеющей волчаночноподобное поражение кожи, у которой обнаружение моноклональной секреции разрешило диагностическую проблему. В результате была диагностирована плазмоцитома с секрецией 1§Ак и свободных лёгких цепей к-типа в сочетании с паранеопластическим волчаночнопо-
добным кожным синдромом. Показано совпадение класса иммуноглобулина и изотипа лёгкой цепи на опухолевых лимфоцитах и в М-компоненте сыворотки и мочи. Кроме того, отмечалась чёткая корреляция уровня сывороточного моноклонального иммуноглобулина и белка Бенс-Джонса с размерами опухолевой массы [6].
МА1_Т-лимфомы, преобладающие при БШ, имеют индолентное течение, длительное время остаются локализованными, нередко сопровождаются единственным клиническим симптомом - массивно увеличенными ОУЖ, что клинически неотличимо от БШ. Поскольку опухолевая ткань имеет зрелоклеточный состав и частое наличие фолликулов с реактивными герминальными центрами, МАЬТ-лимфо-мы бывает трудно дифференцировать от реактивных состояний. Для определённости диагноза необходимо выявление моноклональности с помощью имму-нофенотипирования и/или иммуногенотипирова-ния. Как показано во многих исследованиях, обнаружение этими методами моноклональной В-кле-точной пролиферации в лимфоэпителиальном сиа-лоадените помогает верифицировать лимфому [3,7,30,33,43,48,54,82,102,111].
С другой стороны, моноклональная секреция в сыворотке и/или моче, а также В-клеточная монотипия и моноклональная реаранжировка генов иммуноглобулинов могут рассматриваться как фактор риска лимфом при БШ. В исследованиях А.ТгюиГаэ и соавт. [99], В.Васильева и соавт. [2] установлено, что смешанная моноклональная криоглобулине-мия является значимым предиктором лимфом. Наличие перекрёстнореагирующих идиотипов 17-109 (УкШЬ-ассоциированный) и 06 (УцЬассоцииро-ванный), как было показано, соотносится с развитием лимфом у больных БШ [99]. С появлением моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке и/или белка Бенс-Джонса у пациентов возрастает вероятность развития клинически явной лимфомы [3,104]. В ряде случаев при БШ обнаружение как моноклональной В-клеточной популяции, так и значительной плазматизации в лимфоидном инфильтрате слюнной железы предшествует диагнозу лимфоидной опухоли [3,19,48,53,55,88].
Давно известно, что длительное существование иммунологической гиперактивности при БШ может предрасполагать к развитию лимфоидной не-оплазии [94]. Имеется в виду наличие массивной лимфоцитарной инфильтрации ткани слюнной железы с избыточным синтезом иммуноглобулинов, гипергаммаглобулинемей и высокими титрами аутоантител [14,15,35]. Внежелезистые проявления, такие как лимфаденопатия, кожный васкулит, периферическая нейропатия, наблюдаются чаще в группе пациентов, у которых развивается лимфома, чем в общей популяции больных БШ. За исключением лимфаденопатии, эти системные проявления обусловлены иммунокомплексной патологией
вследствие смешанной моноклональной криогло-булинемии [2,95,99,102].
Опубликованы исследования, в которых оценивались предикторы лимфом при БШ. Так, Б-Каввал и соавт. сообщили, что пациенты с увеличением ОУЖ, спленомегалией и лимфаденопати-ей имеют повышенный риск развития лимфомы [57]. Авторы предположили, что рентгенотерапия ОУЖ может провоцировать появление лимфоидной опухоли, так как из 7 пациентов с диагностированными лимфомами 4 предварительно получали лучевую терапию. Взаимосвязь рентгенотерапии ОУЖ при БШ и последующего развития лимфом прослежена в дальнейшем во многих работах [5,65,94,95]. По результатам нескольких исследований, увеличение ОУЖ, лимфаденопатия, криог-лобулинемическая пурпура и язвы голеней, снижение четвёртой фракции комплемента, смешанная моноклональная криоглобулинемия - веские предикторы лимфо-
пролиферативных заболеваний [2,49,84,93,99]. В исследовании, посвящённом МАЬТ-лимфомам при БШ, развитие лимфом было ассоциировано с длительным (в среднем 3 года) массивным увеличением ОУЖ, нередко являющемся единственным предрасполагающим фактором [3]. Обобщая изложенное, достоверно установленными факторами риска лимфом при БШ следует считать увеличение ОУЖ, лимфаденопатию и смешанную моноклональную криоглобулинемию, обуславливающую развитие васкулита.
Показано, что при развитии лимфом происходит снижение показателей иммунологической активности БШ - уменьшение гипергаммаглобулине-мии, уровня сывороточных поликлональных иммуноглобулинов и титров антител [5,15,24,94,95]. В частности, при развитии диффузных В-крупнокле-точных лимфом отмечается гипогаммаглобулине-мия, дефицит отдельных поликлональных иммуноглобулинов, исчезновение РФ и смешанной моноклональной криоглобулинемии, появление белка Бенс-Джонса [2,3].
Во всех известных работах, посвящённых изучению лимфом при БШ, отсутствуют сведения о зависимости между лечением цитостатическими препаратами и развитием лимфоидных опухолей
[2,3,7,15,35,49,57,80,92,100]. В самом крупном многоцентровом исследовании, включающем 33 нехо-джкинские лимфомы, сообщается, что до развития лимфомы двое пациентов получали цитслофосфан и ещё двое азатиоприн [102]. Однако не указывается клиническая и лабораторная характеристика этих пациентов, следовательно, неясно, какие из установленных факторов риска у них имелись. Вполне возможно, что это были больные с тяжёлыми системными проявлениями, высокой иммунологической активностью, что само по себе предрасполагает к развитию лимфом.
БШ не может однозначно рассматриваться как доброкачественное состояние, учитывая высокий риск развития лимфом при этом заболевании. Выживаемость пациентов тесно ассоциирована со степенью злокачественности лимфом. при лимфо-мах высокой степени злокачественности - прогноз наихудший. Лимфомы низкой степени злокачественности MALT-типа могут оставаться стабильными в течение нескольких лет либо даже спонтанно регрессировать на некоторое время или же,
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуног-лобулинопатии. М., Медицина, 1985, 240.
2. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова
Е.Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шёгрена. Тер. архив, 2004, 8, 61-68.
3. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупицин Н.Н. и др. MALT-лимфомы при болезни Шёгрена. Тер. архив, 2006, 1, 45-52.
4. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Спектр лимфопролиферативных нарушений при болезни Шёгрена. Сб. тр. Всероссийской научно-практической конференции "Образование, наука и практика в стоматологии". М., Стоматология для всех, 2004, 63-65.
5. Васильев В.И., Симонова М.В., Финогенова И.А и др. Лимфопролиферативные заболевания и синдром Съегрена. Тер. архив, 1978, 9, 108-114.
6. Городецкий В.Р. Иммуно-глобулинсекретирую-щие лимфомы. Автореф. дисс. к.м.н., М., 2000, 22.
7. Городецкий В.Р., Васильев В.И., Пробатова Н.А. и др. Лимфомы у больных с синдромом Шёгрена. Росс. мед. жур., 2003, 1, 10-13.
8. Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом (рекомендации ВОЗ). СПб, ЭЛБИ, 2000, 126.
9. Пробатова Н.А. Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом. В кн. Клиническая онкогематология, под ред. Волковой М.А., М., Медицина, 2001, 301-313.
10. Родионова Е.Б., Тупицин Н.Н., Васильев В.И. и др. Изучение уровня экспрессии HLA-DR молекул на поверхности эпителиальных клеток малых слюнных желёз при болезни Шёгрена. Иммунолога, 2005, 6, 357-359.
11. Abu-Shakra М, Gladman DD, Urowitz MB. Malignancy in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1996, 39, 1050-1054.
12. Alexanian R. Monoclonal gammopathy in lymphoma. Arch. Intern. Med., 1975, 135, 62-64.
13. Anaya J.M., McGuff H.S., Banks P.M. et al. Clinicopathological factors relating malignant lymphoma with Sjogren's syndrome. Semin. Arthr. Rheum., 1996, 25, 337-346.
14. Anderson L.G., Cummings N.A., Asofsky R. et al. Salivary gland immunoglobulin and rheumatoid
наоборот, трансформироваться в форму высокой степени злокачественности [3,21,80,102].
Лимфомы составляют от 20% до 50% в структуре летальности при БШ [2,49,65]. Считается, что такие предикторы, как смешанная моноклональная кри-оглобулинемия, увеличение ОУЖ и лимфаденопа-тия, помогают идентифицировать пациентов, которые имеют повышенный риск развития лимфом, являющихся непосредственной причиной смерти.
factor synthesis in Sjogren's syndrome. Natural history and response to treatment. Amer. J. Med., 1972, 53,456-458.
15. Anderson L.G., Talal N. The spectrum ofbenign to malignant lymphoproliferation in Sjogren's syndrome. Clin. Exp. Immunol., 1972, 10, 199-219.
16. Asatiani E., Cohen P., Ozdemirli M. et al. Monoclonal gammopathy in extranodal marginal zone lymphoma (ENMZL) correlates with advanced disease and bone marrow involvement. Am. J. Hematol., 2004, 77, 144-146.
17. Bahler D.W., Swerdlow S.H. Clonal salivary gland infiltrates associated with myoepithelial sialadenitis (Sjogren’s syndrome) begin as nonmalignant antigen-selected expansions. Blood, 1998, 91, 18641872.
18. Biasi D., Caramaschi P., Ambrosetti A. et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the salivary glands occurring in patients affected by Sjogren's syndrome: report of 6 cases. Acta Haematol., 2001, 105, 83-88.
19. Bodeutsch C, de Wilde P.C.M., Kater L. et al. Monotypic plasma cells in labial salivary glands of patients with Sjogren's syndrome: Prognosticator for systemic lymphoproliferative disease. J. Clin. Pathol., 1993,46, 123-128.
20. Bunim J.J., Talal N. The association of malignant lymphoma with Sjogren's syndrome. Trans. Assoc. Am. Physicians, 1963, 76, 45-55.
21. Cavalli F., Isaacson P.G., Gascoyne R. et al. MALT lymphomas. Hematology, 2001, 241-258.
22. Daniels T.E., Talal N. Diagnosis and differential diagnosis of Sjogren's syndrome. In Talal N., Moutsopoulos H.M., Kassan S.S. (eds.). Sjogren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Berlin, Springer-Verlag, 1987, 193-199.
23. DeCoteau W.E., Katakkar S.B., Skinnider L. et al. Sjogren's syndrome terminating as a myeloproliferative disorder. J. Rheumatol., 1975, 2, 331-335.
24. Diaz-Jouanen E., Ruiz-Arguelles G.J., Vega-Ortiz J.M. et al. From benign polyclonal to malignant monoclonal lymphoproliferation in a patient with primary Sjflgren's syndrome. Arthr. Rheum., 1981, 24, 850-853.
25. Dimitriou I.D., Kapsogeorgou E.K., Moutsopoulos H.M. et al. CD40 on salivary gland epithelial cell: high constitutive expression by cultured cell from Sjogren's syndrome patients indicating their intrin-
sic activation. Clin. Exp. Immunol., 2002, 127, 386392.
26. Economopoulos T, Papageorgiou S, Pappa V. et al. Monoclonal gammopathies in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leuk. Res., 2003, 27, 505508.
27. Ekstrom K., Hjalgrim H., Brandt L. et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives. Arthr. Rheum., 2003, 48, 963-970.
28. Falzon M., Isaacson P.G. The natural history of benign lymphoepithelial lesion of the salivary gland in which there is a monoclonal population of B cells. Am. J. Surg. Pathol., 1991, 15, 59-65.
29. Farmer J.P., Lamba M., Jordan D. et al. Lymphoproliferative lesions of the lacrimal gland: clinicopathological, immunohistochemical and molecular genetic analysis. Can. J. Ophthalmol., 2005, 40, 151-160.
30. Fishleder A., Tubbs R., Hesse B. et al. Uniform detection of immunoglobulin-gene rearrangement in benign lymphoepithelial lesions. N. Engl. J. Med., 1987,316, 1118-1121.
31. Fox R.I., Bumol T., Fantozzi R., et al. Expression of histocompatibility antigen HLA-DR by salivary gland epithelial cell in Sj&gren’s syndrome. Arthr. Rheum., 1986, 29, 1105-1111.
32. Fox R.I., Chen P., Carson D.A. et al. Expression of cross-reactive idiotype on rheumatoid factor in patients with Sjogren's syndrome. J. Immunol., 1986, 136, 477-483.
33. Fox R.I., Koh K., Saito I. Lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome. In Homma M., Sugai S., Tojo T., et al. (eds). Sj?gren’s syndrome. State of the Art. Amsterdam, Kugler, 1994, 199-203.
34. Freimark B., Fantozzi R., Bone R. et al. Detection of clonally expanded salivary gland lymphocytes in Sjfigren's syndrome. Arthr. Rheum., 1989, 32, 859869.
35. Gannot G, Lancaster HE, Fox FC. Clinical course of primary Sjogren's syndrome: salivary, oral and serologic aspects. J. Rheumatol., 2000, 27, 19051909.
36. Giraldo M.P., Cortes M.T., Rubio-Felix D. et al. Incidence of monoclonal component in lymphoproliferative syndromes. Apropos of 234 cases [abstract]. Sangre (Bare), 1989, 34, 112-116.
37. Gridley G, McLaughlin JK, Ekbom A. et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85, 307311.
38. Guamer J., Austin G.E., Nassar V.H. et al. Biclonal gammopathy (IgG kappa and IgG lambda) in a patient with non-Hodgkin's lymphoma. Arch. Pathol. Lab. Med., 1986, 110, 445-448.
39. Harada Y., Egi Y., Honda Y. et al. Multiple myeloma with Sweet disease developing from monoclonal gammopathy of undetermined significance and Sjogren's syndrome [abstract], Rinsho Ketsueki, 2001,42, 1176-1180.
40. Harris N.L. Lymphoid proliferations of the salivary
glands. Am. J. Clin. Pathol., 1999, 111, (suppl 1), S94-S103.
41. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. Ann. Oncol., 1999, 10, 1419-1432.
42. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood, 1994, 84, 13611392.
43. Hayashi H., Uetake T., Onozawa Y. et al. A case of primary pulmonary lymphoma associated with Sj6gren's syndrome and IgM monoclonal gammopathy confirmed by DNA rearrangement [abstract]. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, 1993,31,69-75.
44. Hernandez J.A., Olive A., Ribera J.M. et al. Probability of the development of non-Hodgkin's lymphoma in primary Sjogren’s syndrome. Scand. J. Rheumatol., 1996, 25, 96-97.
45. Holm L.E., Blomgren H., LowhagenT. Cancer risk in patients with chronic lymphocytic thyroiditis. N. Engl. J. Med., 1985, 312, 601-604.
46. Hombaker J.H. Jr., Foster E.A., Williams G.S. et al. Sjogren's syndrome and nodular reticulum cell sarcoma. Arch. Intern. Med., 1966, 118, 449-452.
47. Hyjek E., Isaacson P.G. Primary B cell lymphoma of the thyroid and relationship to Hashimoto's thyroiditis. Hum. Pathol., 1988, 19, 1315-1326.
48. Hyjek E., Smith W.J., Isaacson P.G. Primary B-cell lymphoma of salivary glands and its relationship to myoepithelial sialadenitis. Hum. Pathol., 1988, 19, 766-776.
49. Ioannidis J.P.A., Vissiliou V.A., Moutsopoulos H.M. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjdgren’s syndrome. Arthr. Rheum., 2002, 46, 741-747.
50. Isaacson P., Wright D.H. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer, 1983, 52, 14101416.
51. Isaacson P., Wright D.H. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa-associated lymphoid tissue. Cancer, 1984, 53, 2515-2524.
52. Jonsson R, Gordon T.P, Konttinen Y.T. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogren's syndrome. Curr. Rheum. Rep., 2003, 5, 311-316.
53. Jordan R., Diss T.C., Lench N.J. et al. Immunoglobulin gene rearrangements in lympho-plasmacytic infiltrates of labial salivary glands in Sjogren's syndrome. A possible predictor of lymphoma development. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. End., 1995, 79, 723-729.
54. Jordan R.C.K., Odell E.W., Speight P.M. B-cell monoclonality in salivary lymphoepithelial lesions. Oral Oncol. Eur. J. Cancer, 1996, 32B, 38-44.
55. Jordan R.C., Pringle J.H., Speight P.M. High frequency of light chain restriction in labial gland biopsies of Sjogren's syndrome detected by in situ hybridization. J. Pathol., 1995, 177, 35-40.
56. Jordan R.C., Speight P.M. Lymphoma in Sjogren’s syndrome. From histopathology to molecular pathology. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. End., 1996, 81, 308-320.
57. Kassan S.S., Thomas T.L., Moutsopoulos H.M. et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann. Intern. Med., 1978, 89, 888-892.
58. Kato I., Tajima K., Suchi T. et al. Chronic thyroiditis as a risk factor of B-cell lymphoma in the thyroid gland. Jpn. J. Cancer Res., 1985, 76, 1085-1090.
59. Katsikis P.D., Youinou P.Y., Galanopoulou V. et al. Monoclonal process in primary Sjfigren’s syndrome and cross-reactive idiotype associated with rheumatoid factor. Clin. Exp. Immunol., 1990, 82, 509514.
60. Kauppi M., Pukkala E., Isomaki H. Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sjflgren's syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control., 1997, 8, 201-204.
61. Magrath I., Benjamin D., Papadopoulos N. Serum monoclonal immunoglobulin bands in undifferentiated lymphomas of Burkitt and non-Burkitt types. Blood, 1983,61,726-731.
62. Mariette X. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome: review of the literature and physiopatho-logic hypotheses. Leuk. Lymph., 1999, 33, 93-99.
63. Martin T., Wfeber J., Levallois H. et al. Salivary gland lymphomas in patients with Sjogren’s syndrome may frequently develop from rheumatoid factor B cells. Arthr. Rheum., 2000, 43, 908-916.
64. Marx R.E., Hartman K.S., Rethman K.V. A prospective study comparing incisional labial to incisional parotid biopsies in the detection and confirmation of sarcoidosis, Sjogren's disease, sialosis and lymphoma. J. Rheumatol., 1988, 15, 621-629.
65. Masaki Y., Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome. Autoimmun. Rev., 2004, 3, 175-182.
66. McCurley T.L., Collins R.D., Ball E. et al. Nodal and extranodal lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome: a clinical and immunopatho-logic study. Hum. Pathol., 1990, 21, 482-492.
67. Mellemkjaer L, Andersen Y, Linet M. et al. Non-Hodgkin's lymphoma and other cancers among a cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1997, 40, 761-768.
68. Mellemkjaer L, Linet MS, Gridley G. et al. Rheumatoid arthritis and cancer risk. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 1753-1757.
69. Nishiyama S., Miyawaki S. Splenic marginal zone B-cell lymphoma associated with primary Sj6gren's syndrome. Clin. Rheumatol., 2004, 23, 242-245.
70. Noel P., Kyle R. Monoclonal protein in chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Clin. Pathol., 1987,
83, 385-388.
71. Ota T., W&ke A, Eto S. et al. Sjogren's syndrome
terminating with multiple myeloma. Scand. J. Rheumatol., 1995, 24, 316-318.
72. Pablos J.L., Carreira P.E., Morillas L. et al. Clonally expanded lymphocytes in the minor salivary glands of Sjogren's syndrome patients without lymphoproliferative disease. Arthr. Rheum., 1994, 10, 14411444.
73. Palmer R.M., Eveson J.W., Gusterson B.A. 'Epimyoepithelial' islands in lymphoepithelial lesions: an immunohistochemical study. Virchows Arch. Pathol. Anat. Histopathol., 1986, 408, 603609.
74. Pariente D., Anaya J., Combe B. et al. Non-Hodgkin's lymphoma associated with primary Sjflgren's syndrome. Eur. J. Med., 1992, 1, 337-342.
75. Pascalli E., Pezzoli A. Serum and urine monoclonal immunoglobulins in malignant non-Hodgkin's lymphoma. Acta Haematol., 1986, 75, 193-198.
76. Pedersen R.K., Pedersen N.T. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid gland: a population based study. Histopathology, 1996, 28, 25-32.
77. Pezzoli A., Pascali E. Monoclonal Bence Jones proteinuria in chronic lymphocytic leukemia. Scand. J. Haematol., 1986, 36, 18-24.
78. Pisa E.K., Pisa P., Kang H.I. et al. High frequency of t (14; 18) translocation in salivary gland lymphomas from Sjogren's syndrome patients. J. Exp. Med., 1991, 174, 1245-1250.
79. Rothman S., Bloch M., Houser F.V. Sjogren’s syndrome associated with lymphoblastoma and hypersplenism. Arch. Dermatol. Syph., 1951, 63, 642643.
80. Royer B., Cazals-Hatem D., Sibilia J. et al. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not associated with viruses. Blood, 1997, 90, 766-775.
81. Santana V., Rose N.R. Neoplastic lymphoprolifera-tion in autoimmune disease: an updated review. Clin. Immunol. Immunopathol., 1992, 3, 205-213.
82. Schmid U., Helbron D., Lennert K. Development of malignant lymphoma in myoepithelial sialadenitis (Sjogren's syndrome). Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol., 1982, 395, 11-43.
83. Scholefield J.H., Quayle A.R., Harris S.C. et al. Primary lymphoma of the thyroid, the association with Hashimoto's thyroiditis. Eur. J. Surg. Oncol., 1992, 18, 89-92.
84. Scopouli F.N., Dafni U., Ioannidis J.P.A. et al. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjogren’s syndrome. Semin. Arthr. Rheum., 2000, 29, 296-304.
85. Shin S.S., Sheibani K., Fishleder A. et al. Monocytoid B-cell lymphoma in patients with Sjogren's syndrome: a clinicopathologic study of 13 patients. Hum. Pathol., 1991, 22, 422-430.
86. Shokri F., Mageed R.A., Maziak B.R. et al. Lymphoproliferation in primary Sjogren's syndrome. Evidence of selective expansion of a B cell subset characterized by the expression of cross-reactive idiotypes. Arthr. Rheum., 1993, 36, 1128-1136.
87. Sotto J.J., Rueff A., Bensa J.C. et al. Malignant non-Hodgkin's lymphoma associated with a serum monoclonal immunoglobulin [abstract]. Presse Med., 1986, 15, 569-573.
88. Speight P.M., Jordan R., Colloby P. et al. Early detection of lymphomas in Sjogren's syndrome by in situ hybridization for к and у light chain mRNA in labial salivary glands. Oral Oncol. Eur. J. Cancer, 1994, 30B, 244-247.
89. Stewart A., Blenkinsopp P.T., Henry K. Bilateral parotid MALT lymphoma and Sj6gren's syndrome. Br. J. Oral Maxillofac. Surg., 1994, 32, 318-322.
90. Sugai S., Saito I., Masaki Y. et al. Bcl-2 expression and rearrangement of rheumatoid factor-related germ line gene Vg in lymphoproliferative disorders in patients with Sjttgren’s syndrome. In Homma М., Sugai S., Tojo T. et al. (eds). Sjogren’s syndrome. State ofthe Art. Amsterdam, Kugler, 1994, 213-218.
91. Sugai S., Shimizu S., Konda S. Lymphoproliferative disorders in Japanese patients with Sjogren's syndrome. Scand. J. Rheumatol., 1986, 61, (suppl), 118-122.
92. Sugai S., Shimizu S., Konda S. et al. Lymphoproliferative disorders in Japanese patients with Sjogren's syndrome. In Talal N., Kassan S. (eds). Sjogren’s syndrome: clinical and immunological aspects. Berlin, Springer \ferlag, 1987, 144-161.
93. Sutcliffe N., Inane М., Speight P. et al. Predictor of lymphoma development in primary Sjogren's syndrome. Semin. Arthr. Rheum., 1998, 28, 80-87.
94. Talal N., Bunim J.J. The development of malignant lymphoma in the course of Sj6gren's syndrome. Amer. J. Med., 1964, 36, 529-540.
95. Talal N., Socoloff L., Barth W.F. Extrasalivary lymphoid abnormalities in Sjogren's syndrome (reticulum cell sarcoma, "pseudolymphoma", macroglobu-linemia). Amer. J. Med., 1967, 43, 50-64.
96. Tapinos N.I., Polihronis М., Moutsopoulos H.M. Lymphoma development in Sjogren's syndrome. Novel p53 mutations. Arthr. Rheum., 1999, 42, 1466-1472.
97. Terpos E., Angelopoulou M.K., Variami E. et al. Sjogren's syndrome associated with multiple myeloma. Ann. Hematol., 2000, 79, 449-451.
98. Tirelli A., Guastafierro S., Cava B. et al. Triclonal gammopathy in an extranodal non-Hodgkin's lymphoma patient. Am. J. Hematol., 2003, 73, 273275.
99. Tzioufas A.G., Bournba D.S., Scopouli EN. at al. Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor cross-reactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sj6gren's syndrome. Arthr. Rheum.,
1996, 39, 767-772.
100.Valesini G., Priori R., Bavoillot D. et al. Differential risk of Non-Hodgkin's lymphoma in Italian patients with primary Sjogren's syndrome. J. Rheumatol.,
1997, 24, 2376-2380.
101.Vitali C., Bombardieri S., Moutsopoulos H.M. et al. Preliminary criteria for the classification of Sjogren's syndrome: Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthr. Rheum., 1993, 36, 340-347.
102.Voulgarelis М., Dafni U.G., Isenberg D.A. et al. Malignant lymphoma in primary Sjogren's syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjftgren's syndrome. Arthr. Rheum., 1999, 42, 1765-1772.
103.Wakita H., Asai Т., Nakamura M. et al. Development of acute myelocytic leukemia in the course of Sjogren's syndrome [abstract], Rinsho Ketsueki, 1989, 30, 56-60.
104.Walters M.T., Stevenson F.K., Herbert A. et al. Urinary monoclonal free light chains in primary Sjogren's syndrome: an aid to the diagnosis of malignant lymphoma. Ann. Rheum. Dis., 1986, 45, 210-219.
105.Wohrer S., Streubel B., Bartsch R. et al. Monoclonal immunoglobulin production is a frequent event in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin. Cancer Res., 2004, 10,7179-7181.
106.Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthr. Rheum., 2004, 50, 1740-1751.
107.Xanthou G., Polihronis М., Tzioufas A.G. et al. "Lymphoid" chemokine messenger RNA expression by epithelial cells in the chronic inflammatory lesion of the salivary glands of Sjogren's syndrome patients. Possible participation in lymphoid structure formation. Arthr. Rheum., 2001, 44, 408-418.
108.Youinou P., Le Corre R., Dueymes M. Autoimmune diseases and monoclonal gam-mopathies. Clin. Exp. Rheumatol., 1996, 14, 55-58.
109.Youinou P., Mackenzie L., Le Masson G. et al. CD5-expressing В lymphocytes in the blood and salivary glands of patients with primary Sj6gren's syndrome. J. Autoimmun., 1988, 1, 185-194.
1 lO.Zufferey P., Meyer O.C., Grossin M. et al. Primary Sjogren's syhdrome (SS) and malignant lymphoma. Scand. J. Rheumatol., 1995, 24, 342-345.
lll.Zulman J., Jaffe R., Talal N. Evidence that the malignant lymphoma of Sjogren's syndrome is a monoclonal В-cell neoplasm. N. Engl. J. Med., 1978, 299, 1215-1220.
Поступила 16.02.06
