CC BY
158
УДК: (Б1Б.831-002+Б1Б.3Б)-055.1-07 Код специальности ВАК: 14.01.11
РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ СИНДРОМ РЕЙЕ У ВЗРОСЛОГО МУЖЧИНЫ -ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
Е.А. Руина, А.В. Густов, А.А. Смирнов, А.Г. Логанова,
ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Руина Екатерина Андреевна - e-mail: [email protected]
В статье представлен клинический случай рецидивирующего синдрома Рейе у взрослого мужчины. Данное состояние впервые описано у детей во время вирусной инфекции при приеме салицилатов в качестве жаропонижающего средства. В приведенном примере синдром Рейе развился при приеме профилактической дозы ацетилсалициловой кислоты и имел рецидивирующий характер. Обсуждены вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и прогноза этого заболевания.
Ключевые слова: синдром Рейе у взрослого пациента, ацетилсалициловая кислота,
острая рецидивирующая печеночная энцефалопатия.
The article provides a clinical case of recidivous Reye 's syndrome of adult man. This condition was first described in children during viral infection after getting salicylates as antipyretic drug. In this case Reye's syndrome has developed after the preventive dose of acetylsalicylic acid and had recidivous character. The questions of etiology, pathogenesis, diagnostics, treatment and prognos of this disease were discussed.
Key words: Reye 's syndrome of adult man, acetylsalicylic acid, acute recidivous liver encephalopathy.
Синдром Рейе (острая печеночная энцефалопатия) -это острое состояние, проявляющееся быстро прогрессирующей токсической энцефалопатией вследствие отека головного мозга и сопровождающееся жировой дегенерацией внутренних органов, прежде всего печени.
Данное заболевание впервые было описано в 1963 году патологоанатомом Рейе и его коллегами, которые сообщали о 21 ребенке с гриппом В, получавшем лечение препаратами ацетилсалициловой кислоты. Летальный исход наблюдался у 17 детей [1].
По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, пик был зарегистрирован с 1979 по 1980 год, описано 555 случаев. Шесть исследований случай-контроль, проведенных в Соединенных Штатах Америки между 1978 и 1989 годом, показали связь между синдромом Рейе и приемом аспирина во время вирусной инфекции у детей. Снижение частоты синдрома Рейе объясняется распространением рекомендаций Комитета по Безопасности лекарственных средств по ограничению использования аспирина у детей в возрасте до 12 лет во время вирусных заболеваний. В литературе описаны лишь единичные случаи заболевания у взрослых [2, 3]. В дальнейшем были выявлены другие препараты, вызывающие сходную клиническую картину. Такими являются ацедипрол, димедрол, амиодарон, кальция гомопанто-тенат и др. Описаны наследственные ферментопатии, проявляющиеся Рейе-подобным синдромом [4, 5].
Таким образом, принято выделять классический (аспи-рин-ассоциированный, идиопатический) и атипичный синдром Рейе (Рейе-подобные синдромы).
Важно отметить, что синдром Рейе развивался у больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту в тера-
певтических дозах (15-27 мг/кг/сутки). В то же время в эксперименте было подтверждено, что принятие минимальной дозы аспирина не исключает развития данного синдрома.
Основным этиопатогенетическим механизмом повреждения митохондрий при классическом синдроме Рейе является прием салицилатов и текущая вирусная инфекция. После всасывания препарата его метаболизм осуществляется в митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов до образования активных метаболитов. Ацетилсалициловая кислота in vitro способна увеличивать проницаемость ионных каналов внутренней мембраны митохондрий для ионов Н+, приводя к ее деполяризации, набуханию митохондрий, торможению 3-й фазы и активации 4-й фазы дыхания, разобщению окислительного фосфорилирования, увеличению активности АТФ-азы с последующим энергодефицитом. Митохондрии с деполяризованной внутренней мембраной разрушаются в лизосомах [6].
В печени и крови больных возрастает активность липазы, происходит липолиз триглицеридов в составе липо-протеидов очень низкой плотности с образованием жирных кислот. При синдроме Рейе нарушается митохондри-альное b-окисление жирных кислот, снижается количество конечных продуктов их метаболизма - ацетил-КоА и кетоновых тел, и возникает дефицит аденозинтрифос-фата. Удаление накапливающихся ацилкарнитинов происходит путем почечной экскреции, при этом уменьшается содержание свободного карнитина, необходимого для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии. В ответ на депрессию b-окисления в несколько раз усиливается w-окисление
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот в микросомах печени, зависимое от цитохрома Р-450. Его продуктами являются дикарбоновые жирные кислоты, их содержание в крови коррелирует с выраженностью гипераммониемии и тяжестью состояния. Токсические жирные кислоты и их конъюгаты экскрети-руются через почки, вызывая ацидурию. Часть жирных кислот ресинтезируется в триглицериды, которые накапливаются в ткани печени и других органов, формируется микровезикулярный стеатоз [7].
Высокое содержание свободных жирных кислот в крови у больных с синдромом Рейе вызывает повреждение митохондрий нейронов, нейроглии и гепатоцитов с развитием энергодефицита и лактат-пируватного ацидоза.
Длинноцепочечные, среднецепочечные жирные кислоты и промежуточные продукты их метаболизма при участии простагландинов ингибируют ферменты синтеза мочевины из аммиака в печени, возникает гипераммони-емия. Развивается алкалоз, что увеличивает сродство гемоглобина к кислороду и приводит к гипоксии тканей. Высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глу-тамина из глутамата в нервной ткани. Накопление глута-мина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях вызывает отёк головного мозга, что коррелирует с выраженностью неврологических расстройств. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности, недостаточно синтезируется гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозной медиатор [8].
После нарушения аэробного дыхания в митохондриях дефицит энергии компенсируется усилением анаэробного гликолиза, в то же время из-за недостатка кетоновых тел и ацетил-КоА ингибируется гликонеогенез. Возникающая гипогликемия при синдроме Рейе становится дополнительным фактором, нарушающим работу внутренних органов, особенно головного мозга.
В свою очередь, вирусные белки самостоятельно повреждают митохондрии, способствуя повышению проницаемости мембран и мобилизации железа для участия в перекисном окислении липидов. Имеющийся в организме а-токоферол способен связывать железо в хелатный комплекс и тем самым проявлять антиокси-дантное свойство. У больных с синдромом Рейе его количество в плазме крови снижено. Опосредованное инги-бирующее влияние вирусных частиц на митохондрии реализуется через индукцию образования провоспали-тельных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-а, интерлейкина-1, интерлейкина-6 [6].
Пик заболеваемости синдромом Рейе приходится на возрастную группу 5-14 лет (средний возраст - 7 лет), редко регистрируется у новорожденных и лиц старше 18 лет. Заболевание с одинаковой частотой встречается у лиц обоих полов. Описаны семейные случаи заболевания (2,9% имеют братьев или сестер с Рейе-подобным заболеванием в анамнезе), рецидивирующее течение регистрируется у 0,4% больных.
Клинические проявления варьируют в зависимости от тяжести синдрома. В течении классического синдрома
Рейе выделяют четыре фазы: продромальную, начальную, фазу развернутого токсикоза и обратного развития. Продромальная фаза часто представлена острой респираторной вирусной инфекцией (60-80% случаев), ветряной оспой (20-30%), диареей вирусной этиологии (5-15%). Симптомы начальной фазы возникают через 3-7 дней. Характерным признаком является постоянная или повторяющаяся рвота, возникает сонливость, апатия, атаксия. К 5-7-му дню болезни нарастает гепатоме-галия.
В фазу развернутого токсикоза пациент становится агрессивным, раздражительным, наблюдается психомоторное возбуждение, дезориентация. Энцефалопатия быстро прогрессирует в делирий и кому. Возникают генерализованные тонические судороги, которые трудно поддаются терапии. Наблюдается ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского обычно отрицательные. Печень умеренно увеличена, нормальной или повышенной плотности. Желтуха обычно отсутствует.
Ранним признаком развернутого токсикоза является геморрагический синдром, который первоначально проявляется рвотой цвета кофейной гущи, в дальнейшем -гематурией и кровоточивостью из мест инъекций. Иногда отмечаются петехиальные высыпания.
Лабораторная диагностика синдрома Рейе заключается в проведении биохимического анализа крови. Ранним проявлением является рост концентрации аммиака в крови, но в конце 3-4-го дня его уровень снижается до нормального состояния. Уровень аммиака выше 350 мг/ дл ассоциируется с плохим прогнозом. У пациентов отмечается повышение активности аланинаминотранс-феразы и аспартатаминотрансферазы (в 3-20 раз выше нормы), свободных жирных кислот. Гипогликемия возникает у 40% пациентов. Уровень билирубина, содержание электролитов сыворотки в большинстве случаев остается нормальным. Нередко выявляют нарушение свертывания крови (удлинение ПТВ и АЧТВ). Показатели общего анализа крови обычно в пределах нормы.
При проведении люмбальной пункции выявляется повышение давления ликвора, отсутствуют признаки воспаления.
В случаях необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими гепатопатиями решающее значение приобретает биопсия печени. При синдроме Рейе гистологическое исследование выявляет диффузную мелкокапельную жировую дистрофию гепатоцитов, особенно по периферии долек, исчезновение депонируемого гликогена, наличие центролобулярных некрозов и отсутствие воспалительных клеточных инфильтратов. При электронной микроскопии отмечается расширение эндоплазматического ретикулума и набухание митохондрий гепатоцитов, много пероксисом.
Диагностика энзимопатий возможна методом определения активности ферментов в культивируемых фибро-бластах кожи, лимфоцитах и нейтрофилах [10].
Клинические проявления синдрома Рейе неспецифичны, следовательно, он является диагнозом исключения. Дифференциальная диагностика включает энцефалиты, менингиты, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания,
инфекционные лихорадки, нежелательные эффекты лекарственных препаратов, наследственные энзимопатии.
Лечение пациента с синдромом Рейе проводится в стационаре в отделении реанимации и интенсивной терапии. Положение больного на спине с приподнятым головным концом кровати на 10-450. Все манипуляции производят крайне осторожно, чтобы исключить повышение внутричерепного давления.
Необходимо парентеральное питание. Энергетическая ценность должна быть не менее 1500 ккал в день, чтобы снизить интенсивность катаболизма и гипераммониемии.
Медикаментозное лечение в первую очередь направлено на уменьшение отека головного мозга. Вводят 10-15% раствор альбумина, гипертонические растворы кальция хлорида, магния сульфата, маннитол, глюко-кортикоиды. Для ликвидации гипогликемии используют концентрированные растворы глюкозы. Проводят дезинтоксикацию, коррекцию водно-электролитных и метаболических нарушений. Широко используются гепатопро-текторы (эссенциале, легалон), которые способствуют регрессу жировой инфильтрации печени. Назначают L-карнитин, витамин Е, аскорбиновую кислоту, тиамин. Возможно проведение гемосорбции, гемодиализа, перитонеального диализа, в тяжелых случаях - трансплантация печени [11].
Прогрессирование синдрома Рейе может спонтанно останавливаться на любой стадии, с последующим выздоровлением через 5-10 дней, однако без лечения в 30-70% случаев он заканчивается летальным исходом.
Клинический пример: больной Н., мужчина, 39 лет. В марте 2016 года обратился с жалобами на общую слабость, головные боли давящего характера, преимущественно в теменно-затылочной области, сопровождающиеся тошнотой, слабость в правых конечностях, снижение памяти и внимания.
Из анамнеза заболевания известно, что до 2015 года чувствовал себя удовлетворительно, за медицинской помощью не обращался. По данным периодических медицинских осмотров отклонений не было.
В июле 2015 года при проведении диспансерного осмотра в общем анализе крови было выявлено повышение уровня гемоглобина, эритроцитов, гематокрита. С учетом данных о длительном стаже курения терапевтом был назначен аспирин 75 мг 1 раз в день. Через 14 дней на фоне незначительного повышения артериального давления до 130/70 мм рт. ст. впервые появились головные боли в правой теменно-затылочной области давящего характера, сопровождавшиеся тошнотой, почувствовал слабость в правых конечностях, онемение в них. Был госпитализирован в неврологическое отделение, при осмотре определялись правосторонний умеренный гемипарез, правосторонняя гемигипестезия при ясном сознании, менингеальные симптомы отсутствовали. На фоне проводимого лечения в течение суток симптоматика полностью регрессировала. Данный эпизод был расценен как транзиторная ишемическая атака в бассейне левой средней мозговой артерии. Выписан домой в удовлетворительном состоянии, рекомендовано увеличить суточную дозировку аспирина до 100 мг.
В сентябре 2015 года (через 1 месяц после приема аспирина) пациент потерялся по пути на работу, был найден на улице в сознании, однако не ориентировался во времени и месте, не узнавал родных, снова развилась слабость в правых конечностях, на расстоянии ощущался резкий запах аммиака. В течение последующих шести месяцев регулярно возникали пароксиз-мальные состояния (всего их было 6), больной их частично амнезирует. Данные эпизоды характеризовались цикличностью, возникали 1 раз в месяц и всегда продолжались семь дней. В первый день возникала выраженная общая слабость, сонливость, усиливалась головная боль, от больного на расстоянии ощущался резкий запах аммиака. Пациент становился раздражительным, агрессивным, в течение нескольких дней нарушалась ориентировка в месте и времени, нарастало двигательное возбуждение, появлялись грубые мне-стические расстройства: забывал, как использовать столовые приборы, ел руками, не помнил имена детей, при частичной сохранности элементарных бытовых навыков (пользование туалетом). К 7-му дню симптоматика купировалась самостоятельно или на фоне внутривенного введения глюкозы, цитофлавина. Эпизоды в декабре и феврале 2016 характеризовались усугублением клинической симптоматики. На третий день заболевания, утром, развилась серия из 10 первично-генерализованных судорожных припадков, каждый длительностью от 30 до 60 секунд, с прикусом языка, в сознание между приступами не приходил. По поводу эпилептического статуса был дважды госпитализирован в отделение интенсивной терапии и реанимации. После лечения сохранялся умеренный правосторонний гемипарез.
Из анамнеза жизни известно, что раннее развитие протекало без особенностей. Отмечал частые ОРВИ (до 5-6 раз в год). Черепно-мозговые травмы отрицает. Наследственный анамнез отягощен по сердечнососудистым заболеваниям (отец пробанда в возрасте 55 лет перенес инфаркт миокарда с летальным исходом). Работал водителем автомобиля «Скорой медицинской помощи», с работой справлялся удовлетворительно, однако в ноябре 2015 года был уволен, так как возникшие пароксизмальные состояния расценили как результат злоупотребления алкоголем. Социально-бытовые условия удовлетворительные. Женат, воспитывает двоих детей. Употребление алкоголя отрицает, курит с 20 лет, до 10 сигарет в день. Аллергологический анамнез спокойный.
Соматический статус: состояние удовлетворительное, пациент нормостенического телосложения, удовлетворительного питания. На коже лица сосудистые звездочки. Видимые слизистые оболочки бледной окраски, склеры слегка иктеричны. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений - 17 в минуту. Гемодинамика стабильная. Язык обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Асцита нет. Печень пальпируется на 2 см от края реберной дуги.
Неврологический статус: сознание ясное, менингеаль-ных знаков нет. Патологии со стороны черепных нервов не выявлено. Правосторонний умеренный гемипарез.
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Мышечный тонус повышен по пирамидному типу в правых конечностях. Сухожильные рефлексы рук и ног D>S, положительный симптом Тремнера справа, патологические стопные знаки отсутствуют. В положении Ромберга не устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Чувствительных нарушений нет. Выявлены рефлексы орального автоматизма. Когнитивные функции тестировались с использованием Монреальской шкалы и оценены в 24 балла, при этом снижено внимание и объем кратковременной памяти.
Показатели общего анализа крови, общего анализа мочи, коагулограммы в норме. По данным биохимического исследования крови выявлена гипогликемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня трансаминаз втрое. Уровень гликированного гемоглобина в норме, электролитный состав крови без патологии. Реакция Вассермана отрицательная. Маркеры вирусных гепатитов и антитела к ВИЧ не обнаружены.
По данным электрокардиограммы, рентгенографии органов грудной клетки патологии не выявлено.
Проведена магнитно-резонансная томография головного мозга (рис.) с внутривенным контрастным усилением (Оптимарк, 0,5 ммоль/мл, 10 мл) на аппарате с мощностью магнитного поля 1,5 Тесла: в белом веществе преимущественно субкортикальных отделов обеих лобных, теменных долей визуализируются множественные очаги (всего 14) с патологическим гиперинтенсивным сигналом на Т2ВИ, Т2йгт и изоинтенсивным на Т1ВИ. Очаги имеют округлую и овальную форму, четкие конту-
ры и размеры от 1*1 до 7*3 и 5*4 мм, часть овальных очагов имеют ось, перпендикулярную оси тел боковых желудочков, признаков перифокальной реакции в окружающем веществе мозга и масс-эффект не выявлено. После введения контраста очагов патологического контрастирования в веществе полушарий мозга и мозжечка не выявлено. Заключение: МР-картина очаговых изменений белого вещества лобных и теменных долей обоих полушарий мозга дисциркуляторного характера.
Магнитно-резонансная ангиография: патологии не выявлено.
Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости: гепатомегалия, умеренные диффузные изменения паренхимы печени.
При исследовании глазного дна обнаружена начальная ангиопатия сетчатки, вены резко расширены.
Консультирован гематологом, ревматологом, эндокринологом, инфекционистом - патологии не обнаружено.
На основании жалоб, данных анамнеза, результатов обследования установлен диагноз: острая рецидивирующая печеночная энцефалопатия Рейе с правосторонним умеренным гемипарезом, с пароксизмальными делири-озными расстройствами сознания, с гипертензионным и судорожным синдромом, когнитивными нарушениями.
Отменены препараты ацетилсалициловой кислоты.
Медикаментозная терапия в момент приступа включала введение 40% глюкозы 20 мл внутривенно струйно № 10, метипред 4 таблетки по 4 мг утром через день, эссенциале 5 мл внутривенно струйно № 10 ежедневно, аевит по 1 драже 3 раза в день 2 месяца.
Курсами рекомендован цитофлавин внутривенно капельно 10 мл № 10. Затем тиоктацид 600 мг внутривенно капельно № 10. Для уменьшения проявлений внутричерепной гипертензии диакарб 250 мг с препаратами калия в течение 3-5 дней с перерывом на 2 дня 1 месяц.
Катанамнез
Пациент находился под нашим наблюдением шесть месяцев. Самочувствие его улучшилось, головные боли стали беспокоить меньше, пароксизмов не наблюдалось. Однако после интенсивной физической нагрузки через три месяца дважды возникала дезориентация, появлялся запах аммиака, судорог не было. Состояния купировались введением 40% глюкозы внутривенно и цитофла-вином. В контрольных лабораторных тестах вновь выявлено повышение печеночных трансаминаз.
С учетом рецидивирующего характера течения заболевания рекомендована пункционная биопсия печени. Пациент от ее проведения отказался.
Обсуждение
Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени лекарственно-индуцированные поражения составляют от 0,7 до 20%. С патогенетической точки зрения выделяет две группы лекарственных поражений печени - токсические и идиосинкразические. Токсические поражения дозозависи-мые, предсказуемые, возникают в течение нескольких дней от начала терапии. В подавляющем большинстве случаев лекарственные гепатопатии развиваются по механизму идиосинкразии, непредсказуемо, в различные
РИС.
Пациент Н., 39 лет. МРТголовного мозга в режиме T2 tirm, очаговые изменения паравентрикулярного и субкортикального белого вещества лобных и теменных долей, преимущественно справа.
сроки от начала приема препарата в обычных терапевтических дозах. Идиосинкразия возникает из-за особенностей строения ферментов, как генетически детерминированных, так и приобретенных (метаболический тип), или по механизму гиперчувствительности (иммунологический тип). Лекарственные поражения печени, обусловленные иммуноопосредованным механизмом, клинически проявляются гипертермией, сыпью, эозинофилией, лимфоаденопатией, формированием антиядерных антител. В приведенном нами клиническом случае развитие данного синдрома может быть обусловлено фер-ментопатией, которая клинически манифестировала при приеме аспирина.
Выявлены клинические особенности течения синдрома Рейе у взрослого мужчины. Во-первых, симптоматика развилась при приеме профилактичской дозы аспирина. Во-вторых, заболевание имело рецидивирующий характер, приступы возобновлялись даже после отмены препарата, несмотря на проводимую терапию. Помимо общемозговых симптомов, эпизодов нарушенного сознания, у пациента определялся очаговый неврологический дефицит в виде правостороннего гемипареза. По данным литературы синдром Рейе у взрослых встречается крайне редко, однако, учитывая широкое использование препаратов ацетилсалициловой кислоты, данный синдром должен рассматриваться в дифференциальной диагностике состояний с остро развившейся необъяснимой энцефалопатией и дисфункцией печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Reye R., Morgan С., Baral J. Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera. A disease entity in childhood. Lancet. 1963. Vol. 2. P. 749-752.
2. Kirkpatrick D.B., Ottoson C., Bateman L.L. Reye's Syndrome in an Adult Patient.West J Med. February. 1986. Vol. 144. № 2. Р. 223-225.
3. Davis L.E., Komfeld M. Influenza A virus and Reye's syndrome in adults. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1980. № 43. Р. 516-520.
4. Бадалян Л.О., Берестов А.И., Блохин Б.М. и др. Журн. невропатол. и психиатр. 1990. № 8. С. 109-113.
Badalyan L.O., Berestov AI, Blokhin B.M. i dr. Zhurn. nevropatol. ipsikhiatr. 1990. № 8. P. 109-113.
5. Терещенко С.Ю., Смольникова М.В., Горбачева Н.Н., Шубина М.В. Наследуемый дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы IA типа, как один из вариантов митохондриальных болезней с нарушением бета-окисления жирных кислот: диагностика и терапевтическая тактика. Медицинские науки. 2014. № 11. С. 847-854.
Tereshchenko S.YU., Smol'nikova M.V., Gorbacheva N.N., Shubina M.V. Nasleduyemyy defitsit karnitin pal'mitoiltransferazy IA tipa , kak odin iz variantov mitokhondrial'nykh bolezney s narusheniyem beta- okisleniya zhirnykh kislot: diagnostika i terapevticheskaya taktika. Meditsinskiye nauki. 2014. №11. P. 847-854.
6. Венгеровский А.И., Батунина Н.О., Саратиков А.С., Синдром Рейе - тяжелое осложнение терапии салицилатами. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63. № 2. С. 76-80.
Vengerovskiy A.I., Batunina N.O., Saratikov A.S., Sindrom Reyye- tyazheloye oslozhneniye terapii salitsilatami. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2000. Vol. 63. № 2. P. 76-80.
7. Weiner D.L., Bachur R.G. Reye Syndrome [Интернет]^Ц http://emedicine. medscape.com/article/803683—treatment (дата обращения 22.07.2016).
8. Биохимия: учебник / под ред. Е. С. Северина. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. 768 с.
Biokhimiya: uchebnik / pod red. Ye. S. Severina. 5 -ye izd., ispr. i dop. M.: GEOTAR - Media, 2014. 768 p.
9. Майданник В.Г. Педиатрия: учебник для студ. высш. мед. учеб. заведений III—IV уровней аккредитации. 2-е изд., испр. и доп. Харьков: Фолио, 2002. 1125 с.
Maydannik V.G. Pediatriya: uchebnik dlya stud. vyssh. med. ucheb. zavedeniy III-IV urovney akkreditatsii. 2-ye izd., ispr. i dop. Khar'kov: Folio, 2002. 1125 p.
10. Оскирко А.Н., Кишкурно Е.П., Комир В.В., Млявая Т.В. Синдром Рея в педиатрической практике. Медицинский журнал. 2012. № 1.С. 139-148.
Oskirko A.N., Kishkurno Ye.P., Komir V.V., Mlyavaya T.V. Sindrom Reya v pediatricheskoy praktike. Meditsinskiy zhurnal. 2012. № 1.P. 139-148.
11. Скоромец А.А. Соматоневрология: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2009. 655 с.
Skoromets A.A. Somatonevrologiya: rukovodstvo dlya vrachey. SPb.: SpetsLit, 2009. 655 p. [Д
