CC BY
1282
© Ю. С. Крылова, И. М. Кветной, э. К. Айламазян
ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург
РЕцЕПТИВНОСТь эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации
УДК: 618.177-089.888.11-07
■ Представлены современные взгляды на рецептивность эндометрия и молекулярные механизмы регуляции имплантации. Анализируется значение сигнальных молекул как возможных маркеров для оценки параметров имплантационного окна в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
■ Ключевые слова: рецептивность эндометрия; окно имплантации; биомаркеры.
Бесплодный брак остается одной из важных медицинских, социальных, экономических и общегосударственных проблем. По данным ВОЗ, его частота составляет 10-15 % и не имеет тенденции к снижению. Несмотря на более чем 30-летнюю историю существования методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) за последние годы значительно не меняется и остается на уровне 30-40 %. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется разработкам методических подходов, направленных на повышение результативности циклов ЭКО [2]. В настоящее время особое внимание ученых сконцентрировано на исследовании эндометрия в период имплантационного окна (implantation window) и изучение новых сигнальных молекул, специфически ответственных за имплантацию бластоцисты.
Имплантационное окно представляет собой период времени, когда эндометрий максимально восприимчив к имплантации бластоцисты, в этот период происходит активное взаимодействие эмбриона и эндометрия, приводящее к имплантации бластоцисты и наступлению беременности. Наиболее часто это период 5-10 дня после овуляции, что соответствует 20-24 дням 28-дневного менструального цикла [1, 9, 55]. Для характеристики состояния эндометрия в период имплантационного окна A. Psychoyos впервые предложил использовать термин «рецептивность», или «восприимчивость», эндометрия [43].
Имплантация эмбриона в полости матки — многоэтапный процесс, регуляция которого осуществляется путем межмолекулярных и межклеточных взаимодействий, а успех во многом зависит от синхронности развития эмбриона и эндометрия. В результате их взаимодействия экспрессируется большое количество сигнальных молекул, осуществляющих паракрин-ную, аутокринную, интракринную и юкстакринную регуляцию внутри- и межклеточных взаимодействий. Эти взаимодействия модулируют дальнейшее развитие и «поведение» бластоцисты, распознавание беременности и адаптацию к ней организма матери.
При беременности, наступившей естественным путем, важную роль играет микроокружение эмбриона на разных стадиях его развития. Фолликулярная, трубная жидкости участвуют в заключительных этапах созревания ооцитов, и их секреция модулируется присутствием эмбриона [42].
В программах ВРТ при контролируемой гиперстимуляции яичников осуществляется забор, оплодотворение ооцитов и культивирование эмбрионов in vitro. Это исключает воздействие микроокружения и часто приводит к неполноценности преимплантационного эмбриона. Однако в настоящее время разработаны методики, позволяющие получать эмбрионы высокого качества путем культивирования в средах, содержащих факторы роста и цитокины, а также при ко-культивировании
с клетками эндометрия матери [3]. Из этого следует, что имплантация зависит от трех факторов: качества эмбриона, функциональной зрелости-рецептивности эндометрия и состояния репродуктивной функции женского организма в целом.
В случае переноса в полость матки эмбрионов хорошего качества и исключения всех явных причин, препятствующих благополучному завершению программы, неудачу ЭКО расценивают как нарушение на этапе имплантации эмбриона [22]. В 1945 году P. Vigano и соавт. провозгласили следующий постулат, ставший впоследствии афоризмом: «Бластоциста может виртуально имплантироваться в любом месте человеческого организма, кроме нерецептивного эндометрия». Удивительно, но имплантация действительно может наступить в любой ткани человеческого тела без предварительной подготовки этой ткани, однако в эндометрии имплантация возможна только в период «окна имплантации».
Имплантация протекает в три фазы: присоединения (apposition), сцепления (adhesion) и вторжения (invasion). Начало процесса имплантации имеет строго фиксированный момент — это «вылупление» бластоцисты из блестящей оболочки (хетчинг). Исчезновение блестящей оболочки «обнажает» рецепторы и освобождает выход различных сигнальных молекул, которые вовлекаются в последующие этапы имплантации. Во время первой фазы имплантации (apposition) клетки эмбриона ориентируются относительно эндометрия, на наружной мембране бластоцисты образуются многочисленные микроворсинки, в результате чего начинается «диалог» между эмбрионом и эндометрием. Эти взаимоотношения являются основой для синхронизации созревания эндометрия и развития эмбриона [1, 55]. Вторая фаза имплантации (adhesion) характеризуется тесным контактом трофобласта с маточным эпителием и формированием тесных функциональных взаимоотношений. Последующая стадия вторжения трофобласта (invasion) завершает процесс имплантации и характеризуется глубоким проникновением бластоцисты в эпителий матки. Синцитиотрофобласт эмбриона вторгается между эпителиальными клетками и прорастает в сторону базального слоя. Над погрузившейся в толщу эндометрия бластоцистой происходит полное смыкание покровного эпителия [2, 33, 47, 52, 55].
Эндометрий в естественном цикле претерпевает ряд морфологических, клеточных и молекулярных изменений, необходимых для «открытия» имплантационного окна и формирования рецептивного состояния эндометрия, обеспечивающего процесс имплантации. В настоящее время выделено большое число биологически активных
веществ: факторов роста, цитокинов, молекул адгезии, компонентов межклеточного вещества, характер выработки которых так или иначе изменяется в зависимости от этапа трансформации эндометрия и параметров имплантационного окна.
Трансформация эндометрия в периимпланта-ционный период происходит под действием ряда регулирующих факторов. Центральная регуляция осуществляется гипоталамусом и гипофизом. Помимо гонадотропных гормонов, функция яичников связана с гормонами надпочечников и щитовидной железы. Периферическая гормональная регуляция репродуктивной функции осуществляется половыми стероидами: андрогенами, эстрогенами и прогестинами.
Пролиферация и дифференциация эндометрия контролируется стероидными гормонами яичника. Основные эффекты эстрогенов и прогести-нов на клетки-мишени осуществляются посредством внутриклеточных гормонов-рецепторов. Доказано, что решающая роль в воздействии на эндометрий отводится не собственно стероидным гормонам, циркулирующим в периферическом кровотоке, а определяется их взаимодействием с функционально полноценными рецепторами ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам. Благодаря наличию рецепторов — «молекул узнавания», клетка-мишень способна с высокой точностью отличить самую малую концентрацию тропных гормонов во внеклеточной жидкости [51]. Эстрадиол одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулирует развитие секреторного аппарата клетки и синтез собственных рецепторов, а также рецепторов прогестерона и андрогенов, посредством взаимодействия с которыми и осуществляется многогранный его эффект. Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но, напротив, подавляет его так же, как и синтез рецепторов эстрадиола. Следовательно, количество определенного вида рецепторов зависит как от содержания соответствующего активного гормона в крови, так и от концентрации стероидов других классов [4, 5].
В настоящее время выявлено два подтипа рецептора эстрогенов (ЭР), известных как ЭР-а и ЭР-Р, которые имеют сходную первичную структуру белков, но контролируются разными генами. Наивысший уровень экспрессии Р-рецептора обнаруживается в эпителиальных клетках эндометрия в преовуляторном периоде, а также в клетках стромы и эндотелиоцитах в позднюю секреторную фазу. Экспрессия а-рецепторов максимальна в течение периовуляторного периода. Стоит отметить, что в стенках сосудов эндометрия экспресси-руется исключительно ЭР-Р, а в периваскулярных
клетках стромы отмечается экспрессия как ЭР-Р, так и ЭР-а, что указывает на связь Р-рецепторов эстрогенов с активным ангиогенезом [32]. ЭР-Р принимает участие в процессах децидуализации, необходимых для имплантации, и «созревании» шейки матки в течение беременности. При беременности происходит переключение экспрессии с ЭР-а на ЭР-Р, необходимое для поддержания беременности. Роды наступают после исчезновения экспрессии ЭР-Р [46]. Прогестерон подавляет экспрессию ЭР-а, но одновременно увеличивает экспрессию ЭР-р. В исследованиях было показано, что в клетках железистого эпителия экспрессия ЭР-Р ассоциирована с секреторной функцией, в то время как экспрессия ЭР-а связана с процессами пролиферации клеток [53].
Рецептор прогестерона (PR) состоит из двух лиганд-связывающих форм, отличающихся Оконцами и происходящих от одного гена [34]. Предполагается, что влияние прогестерона на эндометрий в секреторную фазу цикла и в ранние сроки беременности осуществляется главным образом посредством его воздействия на подтип А-рецепторов, расположенных в клетках стромы эндометрия [48]. Общим результатом действия прогестерона во вторую фазу цикла является прогрессирующая дифференцировка стромальных клеток в децидуальные, которые обладают уникальными способностями регулировать инвазию трофобласта и местные иммунные реакции. Весь этот процесс завершает подготовку эндометрия к приему бластоцисты и ведет к выработке большого количества биологически активных сигнальных молекул, таких как факторы роста, цито-кины, нейропептиды.
Активация окна имплантации также характеризуется ультраструктурными изменениями в морфологии эпителиальных клеток [38]. Покровный эпителий матки первым контактирует с бластоцистой, в результате чего в нем происходят морфологические и молекулярные изменения, обеспечивающие восприимчивость эндометрия к нидации эмбриона. В период имплантации в нем образуются микровыпячивания (пиноподии) на апикальной поверхности эпителия. Они появляются в середине секреторной фазы менструального цикла, этот процесс связан с наивысшей концентрацией прогестерона в крови. Появление пиноподий соответствует по времени началу окна имплантации, которое появляется в период максимальной рецепторной активности эндометрия [10, 44]. В естественном цикле полное развитие пиноподий происходит на 6-9-й день после овуляции (19-22-й день менструального цикла). При контролируемой стимуляции яичников в циклах ЭКО полностью развитые пиноподии появляют-
ся на 18-20-й день (забор яйцеклеток проводится на 14-й день), что свидетельствует о преждевременном созревании в сравнении с естественными циклами [18]. Появление пиноподий — строго контролируемый процесс. Созревание пинопо-дий совпадает с резким снижением степени им-муноокрашивания на рецепторы прогестерона в эпителии и с образованием плато концентрации прогестерона в крови. Интересные данные были получены при изучении ультраструктуры поверхностного эпителия человеческого эндометрия и экспрессии ряда сигнальных молекул. Была выявлена корреляция экспрессии лейкемия ингиби-рующего фактора (leukemia inhibitory factor LIF), а также его рецептора и присутствия пиноподий на поверхности человеческого эндометрия. При этом максимальная экспрессия цитокина и рецептора совпадала со стадией расцвета пинопо-дий, что соответствовало предполагаемому периоду имплантации бластоцисты. LIF выделяется в виде своей трансмембранной формы в полость матки, где он взаимодействует с специфическими LIF-рецепторами: LIF-R и gp130 на поверхности бластоцисты [13]. Также было определено что, пик выработки интегрина avb3 и остеопонтина четко совпадает с наличием зрелых пиноподий [30]. Наличие инсулин-связывающего фактора роста также было обнаружено в люминальном эпителии в период зрелых пиноподий. Связь созревания пиноподий с экспрессией факторов роста и других биологически активных веществ предполагает их непосредственное участие в механизме имплантации.
Появление в эндометрии трансмембранного эпителиального муцина — MUC1 ограничивает временные рамки «окна имплантации». В эндометрии человека были обнаружены только MUC1 и в меньшей степени MUC6. У человека уровень мРНК MUC1 повышается в эндометрии начиная с пролиферативной фазы и снижается в поздней секреторной фазе [57]. Пик продукции MUC1 совпадает с периодом максимальной рецеп-тивности эндометрия и образует особый барьер между бластоцистой и эндометрием с целью предотвращения адгезии бластоцисты к поверхностному эпителию, не отвечающему «нормальным» характеристикам [56]. С помощью сканирующей электронной микроскопии в сочетании с имму-ногистохимией было выявлено, что MUC1 локализуется на реснитчатых клетках и отсутствует на маточных пиноподиях и поверхности клеток, не снабженных ресничками [6]. Также было выявлено снижение экспрессии MUC1CD и повышение экспрессии эстрогеновых рецепторов у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой фертильных женщин [37].
Готовность эндометрия к имплантации бла-стоцисты определяется не только его рецептор-ной полноценностью, но и активностью процессов апоптоза. Началу запуска апоптоза в железах и строме предшествует снижение концентрации 17р-эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови. Показано, что можно экспериментально моделировать запуск процессов апоптоза в эндометрии животных путем блокады стероидных гормонов. Снижение количества рецепторов к эстрогену и прогестерону в маточном эпителии приводит к росту апоптотического индекса в этих тканях. Одним из механизмов ускорения апоптоза в эндометрии является ишемия. Важным регулятором апоптоза при ишемии является фактор некроза опухолей альфа (TNFa). Показано участие апоп-тотических изменений эндометрия в ходе нормального процесса имплантации мышиных эмбрионов [4]. В течение имплантации эмбриона наблюдали развитие морфологических признаков апоптоза в клетках эпителия матки, прогрессирующего по мере роста трофобласта. Вероятно, такое биологическое явление, как апоптоз, необходимо для нормального протекания стадий адгезии бластоцисты и инвазии трофобласта в ходе физиологической имплантации.
Будет ли клетка жить или погибнет при воздействии апоптозного стимула, зависит от соотношения экспрессии антиапоптотических (Bcl-2) и проапоптотических (ВАХ, Fas/FasL) белков. Bcl-2-ген определяет, подвергнется ли клетка апоптозу. Считается, что Bcl-2 ингибирует апоп-тоз в эндометрии человека во время пролифера-тивной фазы МЦ. Белок ВАХ — член семьи Вс1-2, способствует некрозу клеток и противостоит эффекту Bcl-2. Fas (CD95) и Fas-лиганд (FasL) — белки, принадлежащие к суперсемейству фактора некроза опухолей. Клетки, содержащие Fas, подвергаются апоптозу при взаимодействии с FasL. Ингибирование Fas-индуцированного апоптоза посредством Bcl-2 во время пролиферативной фазы МЦ предполагает, что Bcl-2 может контролировать Fas/FasL — путь апоптоза. Контроль процессов апоптоза может осуществляться стероидами как непосредственно, так и опосредованно, путем регуляции экспрессии в эндометрии местно вырабатываемых медиаторов — факторов роста и цитокинов [8]. Морфологические изменения, наблюдаемые в клетках при апопто-зе, являются конечным результатом активации специфических ферментов, известных как ка-спазы. Эти ферменты модулируют апоптоз и служат иммуногистохимическими маркерами апоп-тоза. У человека выявлено более 14 различных каспаз, некоторые из них связаны с апоптозом (каспазы-2, -3 и -10). Активация каспазы-3 явля-
ется критическим моментом в процессе апоптоза. При этом гибель клетки необратима. Значительное снижение апоптоза в поздней секреторной, менструальной и ранней пролиферативной фазах МЦ наблюдается у женщин с эндометриозом. Повышенные уровни растворимого FasL в пери-тонеальной жидкости женщин с эндометриозом способствуют повышению апоптоза иммунных клеток, содержащих Fas, приводя к снижению их нейтрализующей активности. Таким образом, способность клеток избежать некроза связана с увеличением экспрессии антиапоптотических и уменьшением экспрессии проапоптотических факторов. Поврежденная чувствительность эн-дометриальной ткани к спонтанному апоптозу приводит к имплантации и росту эндометрия в участках эктопии [16].
При подготовке материнского организма к имплантации в качестве локальных регуляторов действия стероидов, вовлеченных в циклические изменения эндометрия, выступают ростовые факторы. В периимплантационном периоде они присутствуют в эндометриальной ткани в значительных количествах [19, 27].
Считается, что динамическая выработка инсу-линоподобных факторов роста (IGF-1 и -2), фактора роста фибробластов (bFGF), эпидермального фактора роста (EGF), сосудистого эндотелиаль-ного фактора роста (VEGF), факторов семейства трансформирующего фактора роста (TGF), их митотическая активность и модуляция ими диф-ференцировки клеток формируют восприимчивость эндометрия к имплантирующейся бласто-цисте во время «окна имплантации». Действием факторов роста опосредуются специфические изменения количественного и качественного состава субпопуляций лейкоцитов, обусловливающих адекватную материнскую иммуносупрессию и эн-дометриальный ответ на внедрение трофобласта.
Источником большинства ростовых факторов и цитокинов являются эпителиальные клетки, макрофаги, лимфоциты. Факторы роста и цитокины представлены несколькими семействами пептидов и белков, которые вовлечены в паракринную, интракринную и аутокринную регуляцию клеточных реакций за счет связывания со специфическими рецепторами клеточной поверхности. В разные фазы менструального цикла экспрес-сируются различные семейства факторов роста, для которых продемонстрирована выраженная циклическая зависимость, свидетельствующая о том, что они опосредуют влияние эстрогенов и прогестерона в эндометрии.
Основную роль в пролиферации клеточных компонентов железистого эпителия эндометрия, стромы, гладкой мускулатуры и эндотелия со-
судов играют специфически экспрессированные во время пролиферативной фазы цикла EGF, IGF-1 и -2, FGF и VEGF.
IGF-1 и -2 оказывают свои биологические эффекты, связываясь с различными трансмембранными рецепторами (IGF-R) на поверхности клеток-мишеней [45]. При изучении содержания IGF-1 и IGF-2 в эпителии матки и экстра-целлюлярном матриксе во время имплантации в стадии инвазии трофобласта было установлено, что IGF-1 экспрессировался в строме и железистом эпителии, являющимися участками начального прикрепления и инвазии трофобласта. IGF-2 в значительно меньшей степени обнаруживался в базальном слое на латеральных плазматических мембранах, но определялся в более высокой, чем у IGF-1, концентрации в апикальной части клеток, что позволяет предположить его участие в стадии адгезии бластоцисты. Показано, что IGF-1 может действовать в качестве белка, защищающего материнский организм от избыточной инвазии тро-фобласта, а животные, нокаутные по гену IGF-1, проявляют сниженную фертильность [4, 45].
Клетки стромы эндометрия у человека и грызунов подвергаются децидуальной трансформации непосредственно перед имплантацией под влиянием метаболического сигнала со стороны бластоцисты. Реакции присоединения бластоцисты к эндометрию предшествует экспрессия эндо-телиального фактора роста (EGF). Децидуальная трансформация развивается вначале в непосредственной близости к бластоцисте, затем метаболический сигнал эпителия передается строме с развитием соответствующей стромальной деци-дуальной реакции.
Децидуализация включает многочисленные изменения в стромальных клетках. Вначале увеличивается пролиферация мезенхимальных клеток, формируя первичную децидуальную зону. Затем пролиферируют и дифференцируются дальше расположенные мезенхимальные клетки, с образованием вторичной децидуальной зоны, которая подвергается дальнейшей дифференцировке, «освобождая» место для имплантирующегося эмбриона [4, 60]. Важными секреторными продуктами этого периода являются пролактин (PRL) и инсулин, связывающий эндотелиальный фактор роста (HB-EGF) [36]. HB-EGF является протеином из семейства EGF-подобных молекул. В ходе ряда исследований были получены данные о коэк-спрессии пиноподий и HB-EGF в период имплан-тационного окна. Он обладает промитогенными свойствами и вырабатывается многими клетками организма. Выявлено, что этот белок стимулирует выход бластоцисты из zona pellucida и активирует рост и развитие бластоцисты и трофобласта.
Экспрессия данного белка носит прогестерон-зависимый характер, определяясь в эндометрии в течение всего цикла, преобладая в пролифера-тивную фазу в строме, а в середине секреторной на апикальной поверхности покровного эпителия [28]. HB-EGF синтезируется как трансмембранный белок (tm-HB-EGF), который впоследствии может переходить в растворимую форму под действием протеолитических факторов или оставаться в связанной форме. Он может связывать и активировать два трансмембранных рецептора — EGF (HER1) и ErbB4 (HER4) — и выступать в качестве юкстакринного и паракринного ростового фактора различных клеток [7, 27].
В последние годы проведено большое количество исследований по изучению роли колинии-стимулирующих факторов в регуляции фоллику-логенеза, овуляции, рецептивности эндометрия и формировании плаценты.
Гранулоцитарно-макрофагальный колоние стимулирующий фактор (GM-CSF) осуществляет регуляцию функции гранулоцитов и моноцитов, обладает антиапоптотическим эффектом, участвует в транспорте жидкости эпителием, регулирует пролиферацию клеток, положительно регулирует репликацию ДНК; ответственен за иммунный ответ в процессе имплантации. Экспрессия GM-CSF регулируется эстрадиолом и прогестероном и запускается воздействием семенной плазмы и сперматозоидов. С момента первого деления эмбрион экспрессирует рецептор к GM-CSF (GM-Ra) [25]. GM-CSF регулирует ответ материнского организма на беременность, обеспечивая иммунологический баланс и успешную имплантацию, способствует программированию правильного развития плацентарных структур, обеспечивающих адекватное функционирование плаценты и имплантацию эмбрионов хорошего качества за счет баланса иммунологических реакций. Использование культуральной среды, содержащей GM-CSF, оказывает значительное воздействие на частоту имплантации и частоту рождения детей в циклах ЭКО [4, 25]. GM-CSF продуцируется NK с фенотипом CD16. NK-клетки играют важную роль в инвазии трофобласта и ремоделировании спиральных артерий. Во время децидуализации на поверхности стромальных клеток повышается экспрессия молекул HLA-I класса. Молекула HLA-I, в свою очередь, взаимодействует с киллер-ингибиторным рецептором (KIR) на поверхности NK-клеток, что предотвращает лизис стромальных клеток NK-клетками [54]. Отсюда следует, что отсутствие экспрессии HLA-I класса стро-мальными клетками может быть причиной для их атаки NK-клетками. На клетках трофобласта человека отсутствуют молекулы HLA-Ia класса
HLA-A и HLA-B, но присутствуют HLA-С, которые являются мишенью для цитотоксического действия NK. В то же время клетки трофобласта экспрессируют HLA-Ib класса HLA-E и HLA-G, которые взаимодействуют с NK-клетками эндометрия и децидуальной ткани и участвуют в процессах развития беременности. При нормальной беременности NK-клетки способствуют замещению клеток эндотелия в спиральных артериях клетками трофобласта, что позволяет спиральным артериям обеспечивать все возрастающие потребности в кровотоке. Однако при гестозах часто встречается экспрессия на децидуаль-ных NK-клетках варианта KIR AA и на клетках трофобласта HLA-C2, что приводит к недостаточной функции NK-клеток, пониженному выделению VEGF и нарушению ремоделирования спиральных артерий. Проводились работы, в которых были исследованы KIR-рецепторы у пациенток с многочисленными неудачами ЭКО, где было выявлено отсутствие от 3 до 7 типов KIR-рецепторов [54]. Макрофагальный колоние-стимулирующий фактор (M-CSF) регулирует сте-роидогенез, усиливает влияние гонадотропина на клетки гранулезы. M-CSF секретируется железами эндометрия, играет важную роль в развитии плаценты. M-КСФ может увеличивать число ооцитов в случаях слабого ответа на стимуляцию в циклах ВРТ [29]. Гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (G-CSF) продуцируется клетками гранулезы зрелых и овулирующих фолликулов в лютеиновую фазу цикла, а также продуцируется клетками трофобласта, оказывая влияние на децидуальные макрофаги. Уровень G-CSF в фолликулярной жидкости определяет успех ЭКО в естественном цикле. Препараты, содержащие G-CSF, применяются при лечении тонкого эндометрия и привычного невынашивания [24].
Роль EGF в репродуктивной функции стала активно изучаться лишь в последние несколько лет. Предполагается, что EGF играет важную роль в росте, миграции и адгезии клеток эндометрия, а также в формировании экстрацеллю-лярного матрикса в течение цикла и на ранних стадиях развития эмбриона [20]. В эмбрионе на ранних стадиях развития продемонстрировано присутствие всего семейства IL-1, включающего несколько гомологичных пептидов и их рецепторы. В эндометрии женщин семейство IL-1 присутствует в макрофагах и эндотелиальных клетках, в основном в секреторной фазе цикла. В раннем периоде беременности взаимодействие эмбрионального IL-1 и рецепторов IL-1 в эндометрии может обеспечивать распознавание и имплантацию эмбриона. IL-1 и TGF-P играют существенную роль в имплантации за счет регуляции
экспрессии стромой эндометрия тканевых ингибиторов металлопротеиназ-1 и -3, а также колла-геназы IV типа, важных для инвазии трофобласта. Предполагают, что уменьшение вязкости IV типа коллагена — главный фактор, способствующий развитию отека во внеклеточном пространстве при имплантации бластоцисты. Прогестерон редуцировал стимулирующий эффект IL-la в отношении металлопротеиназы-3 в секреторной фазе in vitro и in vivo. Известно, что подавление активности металлопротеиназ необходимо для сохранения стабильности ткани в инвазивных процессах при имплантации и развитии плаценты [6, 49, 59]. EGF и фактор роста фибробластов (FGF), напротив, увеличивали уровень протеолитиче-ских ферментов (MMP), продуцируемых эндоме-триальными стромальными клетками в процессе децидуализации in vitro. Успех наступления имплантации и дальнейшее развитие беременности невозможны без сложных процессов ангиогенеза, регуляция которого протекает под действием ряда ингибиторов и активаторов неоваскуляризации.
Основная форма FGF (bFGF) представляет собой ангиогенный белок, являющийся митогеном для эндотелиоцитов капилляров in vitro, относится к числу гепаринсвязывающих и широко представлен в тканях женской репродуктивной системы. bFGF контролирует выработку ферментов, в частности коллагеназы и активатора плазмино-гена, способствующих вазодилатации и возникновению кровотечения. Этому фактору отводят роль ключевого регулятора ангиогенеза в матке [19]. Другим важнейшим регулятором ангиоге-неза у развивающегося эмбриона признан сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Он экспрессируется клетками железистого эпителия и стромы эндометрия в ответ на воздействие эстрадиола. VEGF и мРНК VEGF выявлены в биоптатах эндометрия человека во все фазы менструального цикла.
Экспрессия VEGF в тканях матки и яичников регулируется лютеинизирующим гормоном, т. е. отражает циклическую природу овариального ангиогенеза. Мощными стимуляторами экспрессии VEGF являются гипоксия, IL-1, EGF и TGF-p. Уже с преимплантационного периода ряд факторов роста начинает проявлять эмбриотрофиче-скую активность. Секреция TGF-P значительно увеличивается в эмбрионе овцы с 12-го по 16-й день беременности, тогда как уровень этого ростового фактора остается стабильным в культуре эндометрия. Предполагают, что продукция TGF-P эмбрионом развивается после материнского «распознавания» беременности и совпадает по срокам с имплантацией. Показано, что семейство TGF-P играет важную роль в имплантации, обеспечивая
рецептивность эндометрия в отношении бласто-цисты. Децидуальный TGF-P материнского происхождения может подавлять избыточную инвазию трофобласта, поскольку продемонстрирована его способность снижать дифференциацию цито-трофобласта [62].
В последние годы интенсивно разрабатывается направление, касающееся изучения юкста-кринной регуляции (при контакте клеток друг с другом) посредством TGF-a в клетках человеческого эндометрия при имплантации. Показано, что трансмембранная форма TGF-a эпителия матки воздействовала на рецептор EGF мышиной бластоцисты при прямом межклеточном контакте. Индукция и пик синтеза TGF-a в мембранах эпителия матки совпадали по времени с периодом имплантации и, кроме того, были сопряжены с соответствующим ростом экспрессии рецептора EGF на бластоцисте [58]. Одним из эмбриональных аутокринных ростовых факторов и факторов, поддерживающих выживание клеток, является фактор роста тромбоцитов (PDGF). Он действует в преимплантационный период через рецепторы эмбриона.
Одной из причин низкого имплантационного потенциала эмбрионов, получаемых в программах экстракорпорального оплодотворения, считают нарушение экспрессии эмбриональных рецепторов PDGF, в результате чего выживаемость эмбрионов понижается из-за дефицита аутокринной стимуляции. Предполагают, что уровень секреции PDGF может быть прогностическим маркером успешности имплантации и качества полученных эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения [35]. При имплантации в клетках эндометрия выявлена экспрессия фактора роста кератиноцитов (KGF). Последний принадлежит к семейству FGF, является выраженным пара-кринным регулятором, продуцируется стромаль-ными клетками, но действует преимущественно на эпителиальные клетки эндометрия, которые имеют к нему соответствующие рецепторы. KGF является мощным митогеном, действующим как мезенхимальный медиатор роста, дифференци-ровки и морфогенеза эпителиальных клеток [31].
Во время фаз аппозиции и адгезии бла-стоцисты важное значение имеет лейкемия-ингибирующий фактор ^Ш). LIF, относящийся к семейству цитокинов, оказывает влияние на дифференцировку клеток различных тканей. К семейству цитокинов также относятся ИЛ-1, ИЛ-6, цилиарный нейротрофический фактор, он-костатин М, кардиотропин-1. Все они оказывают сходное воздействие на различные типы клеток. Доказательство важной роли LIF в процессе имплантации было получено в результате исследо-
ваний нокаутных по этому гену мышей. Процессы оогенеза и оплодотворения у таких мышей не нарушены, однако образовавшиеся бластоцисты не способны к имплантации.
Перенос выделенных бластоцист нормальным по гену LIF самкам приводил к развитию у них беременности. LIF действует на клетки, связываясь с гетерогенным рецептором LIF, который состоит из двух трансмембранных белков LIF-R и gp130. LIF является промежуточным звеном во взаимодействии между материнскими децидуальными лейкоцитами и внедряющимся трофобластом. В течение окна имплантации эмбрион активно принимает участие в установлении контакта с эндометрием, экспрессируя специфические LIF-R. Процесс эмбрионально-эндометриального взаимодействия является совместным: эмбрион продуцирует м-РНК LIF, в то время как эндометрий экспрессирует gp130 и функциональная активность LIF-R также возрастает. Когда эмбрион внедряется в эпителий и достигает стромы эндометрия, начинается синтез цитокинов ИЛ-1, TNF и TGF-ß, индуцируя дальнейшую секрецию LIF стромальными клетками [15]. Процесс имплантации можно представить как воспалительную реакцию, которая способствует прикреплению и инвазии эмбриона в эндометрий, обеспечивая необходимое взаимодействие с материнской сосудистой системой.
Этот процесс вызывает повышение сосудистой проницаемости в месте имплантации бластоци-сты. В этом процессе активно участвуют проста-гландины как вазоактивные факторы, выполняя важную роль в овуляции, оплодотворении и в процессах поздней беременности, ведущих к началу родовой деятельности. Простагландины являются членами семейства эйкозаноидов, которое включает PGD2, PGE2, PGF2g и простациклин. Они образуются в мембране фосфолипидов в результате последовательного действия двух энзимов: цитозольной фосфолипазы А2 и циклооксигеназы ЦОГ. В настоящее время известны три изоформы циклооксигеназы: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-2 индуцирует стимул образования факторов роста, цитокинов, онкогенов и воспаление.
Цитозольная фосфолипаза А2 действует на мембранные фосфолипиды для выделения арахидоновой кислоты, которая в дальнейшем будет оксигенирована и восстановлена энзимами ЦОГ через простагландин Н2 [61]. Исследования на самках мышей с недостаточностью цитозоль-ной фосфолипазы А2 или энзимов ЦОГ-2 показали важную роль простагландинов в имплантации. Недостаток одного из энзимов вызывает нарушения синтеза простагландинов, что ведет к дефектам имплантации. Введение экзогенных
простагландинов может восстановить имплантацию эмбриона в нужное время. ЦОГ-1 индуцируется под действием эстрадиола и прогестерона, тогда как ЦОГ-2 — в ответ на воспалительные стимулы [14].
В течение периимплантационного периода в тканях эндометрия, помимо ростовых факторов, присутствует широкий перечень белков, проявляющих свои эффекты паракринным, юкстакрин-ным и аутокринным путем. Их функции и точная роль в процессе имплантации в настоящий момент известны не полностью. В секреторном эндометрии продемонстрирована экспрессия лептина. Лептин является ключевым сигналом жировых клеток, он передает информацию об энергетических запасах, состоянии питания и метаболических сдвигах в репродуктивной системе.
Лептин может действовать периферически в яичнике или централизованно на гипоталамус, влияя на синтез лютеинизирующего гормона (LH). Он оказывает воздействие через свои рецепторы и рецепторы семейства цитокинов. Ключевым звеном центрального пути, по которому лептин влияет на секрецию гонадотропина, являются пептиды — kisspeptin, neuropeptide-Y. Гипогона дотропный синдром и бесплодие, наблюдаемое в моделях на животных с тяжелыми нарушениями концентрации циркулирующего лептина или чувствительностью гипоталамуса к лептину, может частично объясняться подавлением гипоталамо-кисспептиновой системы. Является ли действие лептина на кисспептиновые нейроны прямым или опосредованным эффектом еще полностью не установлено [12, 41]. Относительно метаболизма липидов в период окна имплантации также был идентифицирован ген аполипопротеина D (APOD). Более высокое содержание APOD в эндометрии может быть связано с транспортом холестерина, вероятнее всего для синтеза стероидных гормонов.
Плацентарный белок РР14 (гликоделин) является паракринным регулятором иммунных клеток, апоптоза, адгезии и дифференцировки. PP14 имеет изоформы: GDS, GDA и GDF. GDS препятствует разрушению сперматозоидов до их вступления в канал шейки матки, где GdS удаляется. GDA и GDF ингибируют связывание сперматозоидов с zona pellucida, а GDA может защищать сперматозоиды от материнской иммунной атаки. GDF подавляет преждевременную прогестерон-индуцированную акросомальную реакцию. GDA экспрессируется как в строме, так и в эпителии и значительно уменьшает инва-зивность трофобласта через уменьшение транскрипции урокиназного активатора плазминогена (uPA). GDA подавляет активность естественных
киллеров, Т-клеточную пролиферацию и хемотаксис моноцитов. Его основная физиологическая функция — обеспечение иммунологической толерантности в эмбрионально-материнском взаимодействии.
GDA увеличивает секрецию интерлейкина-6, интерлейкина-13 и GM-CSF NK-клеток. Это ведет к изменению соотношения Th1/Th2 и вызывает иммунологическую толерантность дендритных клеток и апоптоз моноцитов [26]. Гепаринсульфат протеогликан — соединение, вовлеченное в фазу адгезии при имплантации. В эндометрии че-ловечека в течение лютеиновой фазы цикла он присутствует на базальной мембране сосудов и желез. Дополнительно экспрессируется, когда стромальные клетки полностью трансформируются в предецидуальные. Рецепторы к гепарин-сульфат протеогликану обнаружены на апикальной мембране поверхностных эпителиальных клеток и на внешней поверхности бластоцисты при приобретении ей адгезионной компетентности in vitro и in vivo [23].
Третий этап имплантации заключается в инвазии трофобласта между эпителиальными клетками и его прорастании в строму базального слоя. Распространение трофобласта в строму матки сопровождается лизистом базальных мембран путем активации протеолитических ферментов — сериновых протеаз, катепсинов и большей степени металлопротеиназ. Матриксные метал-лопротеиназы (MMP) — это ферменты, обладающие широким протеолитическим действием, они способны напрямую разрушать внеклеточный матрикс, обеспечивая тем самым инвазию эмбриона. Выделяют несколько классов ММР-секретирующихся в эндометрии: желатиназы, коллагеназы, стромелиназы. Основными энзимами имплантации являются желатиназы (ММР-2, ММР-9) и коллагеназы (ММР-1, ММР-8, ММР-13, ММР-18), обеспечивающие инвазию трофобласта в децидуальную ткань и сосудистую сеть. Инвазия является строго контролируемым процессом благодаря равновесию между действием ММР и их ингибиторов (TIMP) [60].
Большое внимание исследователей уделяется изучению роли белка PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа) в процессах инвазии и миграции клеток. Данный белок участвует в протеолитическом каскаде, вовлеченном в физиологические и патологические процессы инвазии и ремоделирования тканей. Физиологическое увеличение экспрессии белка PAI-1 клетками стромы эндометрия в секреторную фазу менструального цикла способствует имплантации бластоцисты, ограничивает межклеточный протеолиз и снижает риск геморрагий в период инвазии трофобла-
ста. При этом чрезмерно высокий уровень белка РА1-1 связывают со снижением глубины инвазии трофобласта и нарушением имплантации [40].
Таким образом, процесс имплантации контролируется сложнейшим взаимодействием множества сигнальных и эффекторных соединений, вырабатываемых эндометрием, иммуно-компетентными клетками матери и эмбриона. Достоверными маркерами эндометриальной функции и готовности эндометрия к имплантации являются адгезионные молекулы, роль которых в регуляции имплантации стала интенсивно изучаться в последние годы.
К молекулам адгезии относятся 4 семейства белков: интегрины, кадгерины, селектины и семейство иммуноглобулинов. Интегрины — семейство трансмембранных гликопротеинов, состоящих из двух различных нековалентных цепей (а, Р). Интегрины принимают участие в клеточно-матриксной и клеточно-клеточной адгезии во многих физиологически важных процессах, включая эмбриональное развитие, гемостаз, тромбоз, вторичное заживление раны, иммунные и неиммунные защитные механизмы. Интегрины, экспрессия которых возрастает в середину лютеи-новой фазы, были определены как маркеры окна имплантации. Три циклоспецифических инте-грина — а1р1, а4р1 и аУрЗ — коэкспрессирова-ны в эндометрии человека при гистологическом исследовании на 20-24-й день менструального цикла. Кроме того, интегрин аУрЗ, так же как ли-ганд остеопонтин, был непосредственно определен с помощью иммуногистохимического метода в люминальном эпителиальном пространстве, которое первым взаимодействует с трофобластом. Принимая во внимание его экспрессию и локализацию, аУрЗ был предложен как потенциальный рецептор эмбрионального прикрепления. Экспрессия аУрЗ-интегрина регулируется в эндометрии человека посредством положительных (например EGF, HB-EGF) и отрицательных (например эстрадиол) факторов. Уровень м-РНК ин-тегрина на 21-й день цикла может прогнозировать успех программы ЭКО. Показано отсутствие экспрессии Р3-интегрина у женщин с эндометриозом и при повторных неудачных попытках ЭКО [39].
Селектины относятся к семейству гликопро-теинов, которое включает L-лейкоцитарный, Р-тромбоцитарный и Е-эндотелиальный селек-тин. Селектины играют важную роль в трансэндо-телиальном движении лейкоцитов. L-селектины экспрессируются лейкоцитами и взаимодействуют с углеводородными лигандами в эндотелии. Это взаимодействие позволяет «катиться» лейкоцитам по воспаленному сосудистому эндотелию перед их адгезией и миграцией. Учитывая
эти данные, можно провести параллель между феноменом «скатывания» лейкоцитов и аппозиции бластоцисты в эндометриальный эпителий. Начальное прикрепление эмбриона к эндометрию зависит от связывания L-селектина, экспрессиру-емого трофобластом, с олигосахаридным лиган-дом эндометрия.
Селектин-адгезионная система хорошо устанавливает материнско-фетальное взаимодействие. Со стороны бластоцисты наблюдается сильная экспрессия L-селектина, а со стороны эндометрия — экспрессия олигосахаридных ли-гандов L-селектина, таких как МЕСА-79 или НЕСА-452, которые участвуют в регуляции окна имплантации. Связывание L-селектина и его ли-ганда активирует Р1- и р2-интегрины и способствует прочной адгезии к фибронектину. Кроме того, L-селектин может действовать как прямой рецептор клеток трофобласта к материнским сосудистым эндотелиоцитам [21].
Кадгерины относятся к семейству гликопро-теинов, ответственных за кальций-зависимые межклеточные механизмы адгезии. Они разделяются на подклассы Е-, Р- и ^кадгеринов и различаются по иммунологической специфичности и распространению в ткани. Е-кадгерины (увомо-рулин) относятся к трансмембранным гликопро-теинам клеточной поверхности, которые способствуют клеточно-клеточной адгезии посредством гомеотипической связи [11].
Семейство НОХ-генов, в частности НОХА-10, также участвуют в росте, дифференциации и ре-цептивности эндометрия. Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу МЦ и регулирует образование пиноподий, интегрина аУЬ3 и IGF-1. Таким образом, снижение количества пиноподий и экспрессии интегрина аУЬ3 и IGF-1 может являться следствием нарушения экспрессии НОХА-10 [50]. В настоящее время мало сведений об окислительном метаболизме в период имплантации эмбриона. Известно, что дисбаланс в антиоксидантной системе отрицательно влияет на репродуктивные процессы. В исследованиях экспрессии генов в эндометрии в период имплантации было выявлено наличие 4 генов: альдегид оксидаза-1 (АОХ1), альдегид дегидрогеназа-1, семейства А3 (ALDH1A3), глютатионпероксидаза-3 ^РХ3), никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT). Поэтому данное направление требует дальнейшего изучения.
Таким образом, за последние 20 лет современные представления о механизмах имплантации значительно расширились, выявлены многие пептидные молекулы, продуцируемые локально в репродуктивной системе клетками диффузной нейроиммуноэндокринной системы (ДНИЭС).
Однако, несмотря на большое количество потенциальных маркеров рецептивности, однозначно идеального фактора, определяющего фертиль-ность, пока не верифицировано. Расширение фундаментальных исследований по изучению молекулярно-клеточных механизмов имплантации может явиться основой для разработки лекарственных средств для селективного воздействия на эндометрий с нарушенной рецептивностью, что позволит открыть новые перспективы в лечении бесплодия.
литература
1. АгаджановаЛ. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека // Проблемы репродукции. —
2004. — № 3. — С. 6-11.
2. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / ред. В. И. Кулаков. — М.: ГЭОТАР-Медиа,
2005. — 616 с.
3. Ко-культивирование эмбриона человека с эндометрием: оптимизация экстракорпорального оплодотворения /Ай-ламазян Э. К. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2012. — Т. LXI, вып. 4. — C. 16-22.
4. ПальцевМ. А., КветнойИ. М. Руководство по нейроимму-ноэндокринологии. — 2-е изд. — М.: Медицина, 2008. — 512 с.
5. Побединский Н. М., Балтуцкая О. И., Омельяненко А. И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — С. 5-8.
6. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update. — 2006. — Vol. 12, N 6. — P. 731-746.
7. Activation of HER-4 by heparin-binding EGF-like growth factor stimulates chemotaxis but not proliferation / Elenius K. [et al.] // EMBO J. — 1997. — Vol. 16. — P. 1268-1278.
8. Apoptosis in human endometrium and endometriosis / Hara-da T. [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2004. — Vol. 10, N 1. — P. 29-38.
9. BerghP. A., NavotD. The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing of implantation // Fertil. Steril. — 1992. — Vol. 58. — P. 537-542.
10. Bufang Xu, Xiaoxi Sun, Ling Wu. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-i23, and mucin-1 expressionin the peri-implantation endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. — 2012. — Vol. 98, N 2. — P. 389-395.
11. Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways / Barth A. I. [et al.] // Cell. Biol. — 1997. — Vol. 9. — P. 683-690.
12. Changes in serum leptin during phases of menstrual cycle of fertile women: relationship to age groups and / Ogunro P. S. [et al.] // Int. J. Endocrinol. Metabolism. — 2013. — Vol. 11, N 1. — P. 27-33.
13. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, aswell as its receptor, in human endometrium / Aghajano-va L. [at al.] // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 79, Suppl. 1. — P. 808-814.
14. Cytosolic phospholipase A2 alpha is crucial for "on-time" embryo implantation that directs subsequent development / Song H. [et al.] // Development. — 2002. — Vol. 129. — P. 2879-2889.
15. Dual control of LIF expressionand LIF receptor function regulate Stat3 activation at theonset of uterine receptivity and embryo implantation / Cheng J. G. [et al.] // PNAS. — 2001. — Vol. 98, N 15. — P. 8680-8685.
16. Elevated soluble Fas ligand levels may suggest a role for apoptosis in women with endometriosis / Garcia-Velasco J. A. // J. Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 78. — P. 855-859.
17. Endometrial expression of selected genes in patients achieving pregnancy spontaneously or after ICSI and patients failing at least two ICSI cycles/Allegra A. [et al.] // Reproductive Bio-Medicine Online. — 2012. — Vol. 25. — P. 481-491.
18. Endometrial receptivityin terms of pinopode expression is not impaired in women with endometriosis in artificially prepared cycles / Garcia-Velasco J. A. [et al.] // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75 — P. 1231-1233.
19. Expression of epidermal growth factor receptor (EGF-R), vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) and fi-broblast growth factor receptor (FGF-R) systems in porcine oviduct and endometrium during the time of implantation/Wollenhaupt K. [et al.] // J. Reproduction and Development. — 2004. — Vol. 50, N 3. — P. 269-278.
20. Expression of epidermal growth factor receptor (EGF-R), vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) and fibroblast growth factor receptor (FGF-R) systems in porcine oviduct and endometrium during the time of implantation / Wollenhaupt. K. [et al.] // J. Reproduction and Development. — 2004. — Vol. 50, N 3. — P. 269-278.
21. Expression of L-selectin ligand MECA-79 as a predictive marker of human uterine receptivity / Foulk R. [et al.] // J. Ass. Reprod. Genet. — 2007. — Vol. 24. — P. 316-321.
22. FiedlerK., Wurfel W. Effectivity of heparin in assisted reproduction // Eur. J. Med. Res. — 2004. — Vol. 9. — P. 207-214.
23. FunahashiH. Induction of capacitation and the acrosome reaction of boar spermatozoa by L-arginine and nitric oxide synthesis associated with the anion transport system // Journal of Reproduction and Development. — 2012. — Vol. 58. — P. 295-301.
24. GleicherN., Vidali A., BaradD.H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. — 2011. — Vol. 95, N 6. — P. 13-17.
25. MoldenhauerL.M. GM-CSF is an essential regulator of T cell activation competence in uterine dendritic cells during early pregnancy in mice // J. Immunology. — 2010. — Vol. 185, N 11. — P. 7085-7096.
26. GudeD. Glycodelini-newer perceptions // J. Hum. Reprod. Sci. — 2011. — Vol. 4, N 3. — P. 156-157.
27. Heparin-binding epidermal growth factor and its receptor ErbB4 mediate implantation of the human blastocyst / Cho-botova K. [at al.] // Mechanisms of Development. — 2002. — Vol.119. — P. 137-144.
28. Heparin-binding growth factor secreted by macrophage-like cells that is related to EGF / Higashiyama [et al.] // Science. — 1991. — Vol. 251. — P. 936-939.
29. Identification of the M-CSF receptor in endometriosis by im-munohistochemistry and RT-PCR/Mettler L. [at al.] // American Journal of Reproductive Immunology. — 2004. — Vol. 52, N 5. — P. 298-305.
30. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle / Lessey B. A. [at al.] // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 90, N 1. — P. 188-195.
31. Keratinocyte growth factor stimulates macrophage inflammatory protein 3a and keratinocyte-derived chemokine secretion by mouse uterine epithelial / Severina N. [et al.] // Am. J. Re-prod. Immunol. — 2010. — Vol. 64, N 3. — P. 197.
32. Lecce G., Meduri G., AncelinM. Presence of estrogen receptor bin the human endometrium through the cycle: expression inglandular, stromal, and vascular cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 1379-1386.
33. LesseyB. A. Endometrial receptivity and the window of implantation // Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2000. — Vol. 14, N 5. — P. 775-778.
34. LesseyB. A. Two pathways of progesteron action in the human endometrium: implications for implantation and contraception // Steroids. — 2003. — Vol. 68. — P. 809-815.
35. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage / Lash G. E. [et al.] // Human Reproduction. — 2012. — Vol. 27, N 1. — P. 183-195.
36. Maruyma T., Yoshimura Y. Molecular and cellular mechanisms for differentiation and regeneration of the uterine endometri-um // Endocrine J. — 2008. — Vol. 55, N 5. — P. 795-810.
37. MUC1 as a discriminator between endometrium from fertile and infertile patients with PCOS and endometriosis / Mar-garit L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. — 2010. — Vol. 95, N 12. — P. 5320-5329.
38. Nikas G., AghalanovaL. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation // Reprod. Biomed. Online. — 2002. — Vol. 4, N 3. — P. 18-23.
39. Osteopontin and its receptor alphavbeta (3) integrin are coex-pressed in the human endometrium during the menstrual cycle but regulated differentially / Apparao K. B. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 4991-5000.
40. PAI-1: a multifunctional SERPIN with complex roles in cell signaling and migration cell communication insights / Cynthia E. [et al.] // Endocrine J. — 2010. — Vol. 3. — P. 1-10.
41. Plasma kisspeptin levels are elevated in cord blood and present sexual dimorphism in the adult population: Relation with leptin, gonadotropins and anthropometrical data / Pita J. [et al.] // Peptides. — 2011. — Vol. 32. — P. 983-988.
42. Preimplantation Factor (PIF) correlates with early mammalian embryo development — bovine and murine models / Christopher W. [at al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2011. — Vol. 9, N 63. — P. 8-16.
43. PsychoyosA. Hormonal control of uterine receptivity for nidation // J. Reprod. Fertil. Suppl. — 1976. — Vol. 25. — P. 17-28.
44. Quinn C. E., CasperR.F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // Human Reproduction Update. — 2009. — Vol.15, N. 2. — P. 229-236.
45. RechlerM.M., Nissley S. P. The nature and regulation of the receptors for insulin-like growth factors // Annu. Rev. Physiol. — 1985. — Vol. 47. — P. 425-442.
46. Reflections on the discovery and significance of estrogen receptor beta / Koehler K. F., Helguero L. A. [at al.] // Endocr. Rev. — 2005. — Vol. 26, N 3. — P. 465-478.
47. Regulation of embryonic implantation / Krussel J. S. [at al.] // Eur. J. Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.—2003.—Vol.110.—P.2.
48. Reproductive functions of progesterone receptors / Con-neely O. M. [et al.] // Recent. Prog. Horm. Res. — 2002. — Vol. 57. — P. 339-355.
49. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure / Ach-ache H. [et al.] // Fertility and Sterility. — 2005. — Vol. 83. — P. 598-605.
50. Salpingectomy increases peri-implantation endometrial HOXA 10 expression in women with hydrosalpinx / Daft-ary G. S. [et al.] // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 87. — P. 367-372.
51. SchuringA.N., Braun J., WullnerS. mRNA-Expression of ERa, ER|3, and PR in clonal stem cell cultures obtained from human endometrial biopsies // Scientific World J. — 2011. — Vol. 11. — P. 1762-1769.
52. Surface morphology of the human endometrium / Nikas G. [at al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 900, N 3. — P. 16-24.
53. Taylor A.H., FoxK.R. Effectiveness of a primary care exercise referral intervention for changing physical self-perceptions over 9 months // Health Psychol. — 2005. — Vol. 24. — P. 11-21.
54. The effect of pregnancy on the uterine NK cell KIR repertoire / Male V. [at al.] // Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 41, N 10. — P. 3017-3027.
55. The Endometrium / Glasser S. R. [at al.]. — London: Taylor Francis, 2002. — 675 p.
56. The expression pattern of MUC1 glycoforms and other bio-markers of endometrial receptivity in fertile and infertile women / Horne A. W. // Mol. Reprod. Dev. — 2005. — Vol. 72. — P. 216-229.
57. The polymorphicepithelial mucin MUC1 in human endome-trium is regulated with maximal expression in the implantation stage / Hey N. A. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 78. — P. 337-342.
58. Transforming growth factor-a mRNA expression and its possible roles in mouse endometrial stromal cells / Maekawa T. [et al.] // Zoological Science. — 2012. — Vol. 29, N 6. — P. 377-383.
59. Trophoblast-derived interleukin-6 (IL-6) regulates human chorionic gonadotropin release through IL-6 receptor on human trophoblasts/Nishino E. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. — 1990. — Vol. 71. — P. 436-441.
60. Valles C. S., DominguezF. Embryo-endometrial interaction // Chang. Gung. Med. J. — 2006. — Vol. 29, N 1. — P. 9-14.
61. Vane J. R., Bakhle Y. S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Pharmacol. Toxicol. — 1998. — N 38. — P. 97-120.
62. VEGF, bFGF and their Receptors at the fetal-maternal interface of the rhesus monkey / Wei, F. Q. Yu. // Placenta. — 2004. — Vol. 25, N 2-3. — P. 184-196.
Статья представлена И. Ю. Коганом, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
ENDOMETRIAL RECEPTIVITY: THE MOLECULAR MECHANISMS REGULATION OF IMPLANTATION
Krylova Yu. S., Kvetnoy I. M., Aylamazyan E. K.
■ Summary: Presents current views on endometrial receptivity and the molecular mechanisms regulation of implantation. Examines the signaling molecules as potential markers of parameter estimation window of implantation in assisted reproductive technologies.
■ Key words: endometrial receptivity; implantation window; biomarkers.
■ Адреса авторов для переписки-
Крылова Юлия Сергеевна — аспирант отдела патоморфологии. ФБГУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: emerald2008@mail.ru.
Кветной Игорь Моисеевич — д. м. н., заслуженный деятель науки РФ, профессор, руководитель отдела патоморфологии. ФБГУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru.
Айламазян Эдуард Карпович — заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор, директор. ФБГУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.r.
Krylova Yuliya Sergeyevna — postdoctoral student of Department patomorphology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: emerald2008@mail.ru.
Kvetnoy Igor Moiseyevich — MD, professor. The head of a Department patomorphology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru.
Aylamazyan EduardKarpovich — The RAMS academician, professor, director. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: iagmail@ott.r.
