CC BY
107
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК 615.322
Corresponding Author: Kristina Evstratova, Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)
E-mail: [email protected]
©Evstratova K.D.- 2022
Received: 10.03.2022 | Accepted: 19.04.2022
Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-23-27
a retrospective of research on ergot alkaloids
Evstratova K.D.
Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)
ретроспектива исследований алколоидов спорыньи
Евстратова К.Д.
ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова", г. Москва, Российская федерация.
Abstract. Ergot is a parasitic fungus that grows on cereals, including rye and wheat. Ergot alkaloids are substances that are produced by the mycelium of the fungus of the genus Claviceps, a typical representative of which is the species Claviceps purpurea. Ergot alkaloids are derivatives of the tetracyclic compound 6-methylergoline. The ergoline backbone gives the molecules of indole alkoloids a structural similarity to biogenic amines - epinephrine, norepinephrine, dopamine and serotonin. Due to this similarity, ergot alkaloids can interact with receptors for various primary messengers. Most of the alkoloid compounds have physiological activity, some of them are also used in medicine. In general, the mechanisms of toxic and pharmacological action of ergot alkaloids and their semisynthetic derivatives are very complex and varied. They can have agonistic, partial agonistic or antagonistic effects on a-andrenoreceptors and serotonin receptors, as well as agonistic or partial agonistic effects on dopamine receptors in the central nervous system. If the ingestion of ergot alkaloids into the human body occurs uncontrollably and in relatively large doses, intoxication occurs, which causes a disease called ergotism. In the history of pharmacology, poisoning of people with these substances was quite common in medieval Europe. In obstetric practice, they tried to induce labor, but this ended in miscarriages in women. Scientists have not studied the exact dose that causes a therapeutic effect, but these problems have been eliminated in our time. They have been used in many areas of medicine for many years. The most popular drugs based on alkaloids have acquired in such specialties as gynecology and neurology. The article discusses in detail such aspects of the topic as: the structure of the substance, pharmacological effects and clinical manifestations.
Key words: ergot alkaloids, tryptophan, uterine bleeding, migraine, ergometrine.
Аннотация. Спорынья — паразитарный грибок, который произрастает на злаковых растениях, в том числе на ржи и пшенице. Алкалоиды спорыньи- вещества, которые вырабатываются мицелием гриба рода Claviceps, типичным представителем которого является вид Claviceps purpurea. Алкалоиды спорыньи являются производными тетрациклического соединения 6-метилэрголина. Эрголиновый остов придает молекулам индольных алколоидов структурное сходство с биогенными аминами - эпинефрином, норэпинефрином, дофамином и серотонином. Благодаря этому сходству алкалоиды спорыньи могут взаимодействовать с рецепторами к различным первичным мессенджерам. Большинство алколоидных соединений обладают физиологической активностью, некоторые из них находят применение и в медицине. В целом, механизмы токсического и фармакологического действия алкалоидов спорыньи и их полусинтетических производных очень сложны и разнообразны. Они могут оказывать агонистическое, частичное агонистическое или антагонистическое действие на а-андренорецепторы и серотониновые рецепторы, а также агонистическое или частичное агонистическое действие на дофаминовые рецепторы ЦНС. Если попадание алкалоидов спорыньи в организм человека происходит бесконтрольно и в сравнительно больших дозах, возникает интоксикация, которой обусловлено заболевание, называемое эрготизмом. В истории фармакологии отравление людей этими веществами было достаточно распространенным явлением в средневековой Европе. В акушерской практике ими пробовали индуцировать роды, но это закончилось выкидышами у женщин. Ученые не изучили точную дозу, вызывающую лечебный эффект, но в наше время эти проблемы ликвидированы. Уже много лет они применяются во многих сферах медицины. Наибольшую популярность препараты на основе алкалоидов приобрели в таких специальностях как гинекология и неврология. В статье подробно рассмотрены такие аспекты темы как: структура вещества, фармакологические эффекты и клинические проявление.
Ключевые слова: алколоиды спорыньи, триптофан, маточные кровотечения, мигрень, эргометрин.
Введение. В данном исследовании подробно рассмотрен класс лекарственных веществ -алкалоиды. В статье поднимаются вопросы строения эргоалкалоидов, что в дальнейшем даёт
ясное понимание о химических, фармакологических свойствах веществ и их классификации. Препараты на основе алкалоидов не имеют доказательной базы исследований. Использование их во врачебной
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
практике базируется на многолетнем опыте, а не на проведённых испытаниях. Но несмотря на это данная группа веществ имеет огромную историю. Частое использование приводило скорее к отрицательным последствиям. Всесторонне рассмотрены влияния эргоалкалоидов в таких разделах практической медицины, как гинекология и неврология. Описано их воздействие на органы в соответствии с классифицируемой группой. В материале представлены и производственные аспекты, а точнее методика определения количественного содержания алкалоидов спорыньи и ее развитие. В дальнейшем эти улучшения помогли нивелировать частоту негативных эффектов веществ. В результате, получена статья, охватывающая все важные темы и позволяющая взглянуть в целом на лекарственные препараты на основе алкалоидов.
Цель исследования: провести обзор литературы, посвященной строению, функциям и выделению алколоидов спорыньи для выявления неисследованных моментов и их последующего устранения
Классификация. Спорынья представляет из себя мицелий гриба Claviceps purpurea, который растет на злаковых колосьях. Влияние спорыньи на организм было известно более 2000 лет назад, но действие конкретных веществ открыли лишь в XX веке. Спорынья пурпурная вырабатывает алкалоиды, которые подразделяют на группы по строению [1].
Их всех объединяет тетрациклическая кольцевая система (эрголин), которая представляет из себя частично гидрированный индол. В первую группу входят аминоалкалоиды: d-лизергиновая кислота, d-изолизергиновая кислота, эргоновин, лизергол. Эргоамиды представляют собой производные D-лизергиновой кислоты с присоединением амида. Ко второй группе относятся аминокислотные алкалоиды: эрготамин, эргозин, эргостин, эрготоксиновая группа. Эргопептиды состоят из D-лизергиновой кислоты и циклического трипептида, который является вариабельным элементом, это и объясняет разнообразие данных алколоидов. Третью группу составляют полусинтетические производные:
дигидроэрготамин, дигидроэргокристин,
бромокриптин, метилэргоновин, метизергид, лизурид, лерготрил, диэтиламид лизергиновой кислоты [2].
Клинические проявления. Основным
вырабатываемым данным грибом эргопептидом является эрготамин, который открыли еще давно. Свое название он получил из-за его действия на эндометрий матки. Но чаще алколоиды знают по историческим событиям в 944-945 годах во
Франции, когда были впервые зарегистрированы отравления алкалоидами спорыньи. Вспышки эпидемий также возникали в Германии. Это было вызвано тем, что люди выращивали злаковые в больших количествах, а затем употребляли в еду. Чаще такие отравления алколоидами называли эрготизмом [3].
Клинически эффекты от данных метаболитов грибов проявлялись гангреной нижних конечностей или галлюцинациями. Первая форма (гангренозная) повсеместно известна, как огонь Святого Антония. Это название было дано в честь ордена Святого Антония, которому были обращены молитвы французского дворянина во время болезни его сына. Проявления носили следующий характер: жгучие боли в конечности, обусловленные периферической вазоконстрикцией. Эта клиническая форма последние годы не исследовалась, но вопрос, что именно вызывает такую острую реакцию, остается открытым. Кроме того, нет никаких доказательств, которые могли бы объяснить, почему только часть населения заболевает этим типом эрготизма. Вторая форма эрготизма конвульсивная, проявляющаяся развитием галлюцинаций, делириума, мышечными спазмами и судорогами [4]. Фармакологические эффекты. Фармакологические действие алколоидов на рецепторы различных органов до конца так и не изучено. В исследованиях говорится, что ядро эрголина имеет структурное сходство с биогенными аминами, а именно дофамином, серотонином и адреналином [5]. Рецепторы, связанные с этими биогенными аминами, представляют из себя мембранные G-белки с семью трансмембранными спиралями, которые состоят из множества семейств и подтипов. Именно эта рецепторная гетерогенность алколоидов спорыньи усложнила понимание их фармакологических эффектов, но есть четко выявленные. На практике это проявляется снижением тонуса гладких мышц сосудов и артериального давления, но только при применении дигидрированных алкалоидов. Негидрированные формы дают обратный эффект [6]. Сложно обобщить функции данных веществ на различные органы, потому что они напрямую зависят от их строения, поэтому рассмотрим наиболее используемые в медицине алколоиды спорыньи. Эргометрин. Эргометрин- селективный антагонист триптаминергических рецепторов в различных гладких мышцах и лишь частично агонист/антагонист в центральной нервной системе [7]. Метилэргоновин и эрготамин имеют похожие эффекты. В гладкой мускулатуре матке они способны вызывать сокращения даже в низких дозах при отсутствии беременности. С увеличением триместра беременности растет и чувствительность матки к алколоидам, что в свою очередь повышает
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
силу и учащает сокращения, которые чередуются с расслаблением данного органа [8]. В теории эта способность эргоалколоидов в малых количества может быть применена для индукции родов, но точные небольшие дозы все еще не известны, а это может привести к тетаническим сокращениям и повлечь грозные осложнения, в том числе выкидыш. В 1582 в некоторых странах было популярно применение алколоидов в малых дозах в качестве замены окситоцину, но это привело к повышению количества мертворожденных детей.[9] Все эргоалколоиды противопоказаны при беременности и родах, потому что это может нарушить плацентарный кровоток и привести к гипоксии плода. Они используются в послеродовом и послеабортном периоде для остановки маточных кровотечений, но только после изгнания плаценты.[10] Этот эффект возможен благодаря постоянному сокращению гладкой мускулатуры матки, которому способствует сжатие сосудов и как следствие происходит остановка кровотечения [11]. Подытожив, можно выделить следующие показания в акушерстве и гинекологии: сильные кровотечения при проведении аборта или вызванные атонией или субинволюцией матки.
На животных проводились испытания, оценивающие влияния алколоидов спорыньи на эндокринологию беременности от зачатия до рождения. Ученые пришли к следующим выводам: помимо пониженного уровня пролактина самки домашнего скота имели более низкий уровень прогестерона, который играет важную роль в поддержании беременности [12,13]. Коровы, подвергавшиеся воздействию микотоксинов во время выпаса, имели на 41% более низкий уровень оплодотворения. Исследования, выявляющие механизмы, которые лежат в основе пониженного прогестерерона, ограничены. Было предположение, что это вызвано уменьшением овариального кровотока, вследствие локального сужения сосудов. После группы исследований стало ясно, что алколоиды спорыньи влияют на зачатие и эндокринную функцию, поэтому ученые начали изучать их влияние на плод во время беременности. При употреблении матерью алколоидов спорыньи рост плода, масса органов и мышц у овец снижалась. Вероятно, это происходило из-за снижения кровотока в маточных и пупочных артериях скота и ограничения поступления питательных веществ к плоду. [14] Данные исследования не этично проводить на выборке женщин, поэтому механизмы остаются до конца неизвестными.
Говоря, об эргометрине нельзя не вспомнить еще одно важное показание. Препарат назначают для использования в диагностическом тесте при стенокардии Принцметала. При обращении больного с жалобами на боли в груди, не связанные
с физической нагрузкой, это важный неинвазивный метод диагностики, который выявляет вазоспазм коронарных артерий [15].
Алколоиды против мигрени. Мигрень- один из типов первичной головной боли, которой страдают 10-20% населения. Патофизиология этого заболевания до сих пор до конца не изучена. Уже ясно, что 5-гидрокситриптамин- ключевой медиатор в патогенезе, следовательно агонисты 5-НТ1 рецепторов являются основными препаратами для лечения мигрени.[16] Все эффекты связаны с воздействием на гладкую мускулатуру артерий и вен головного мозга. Из этого вытекают и побочные действия - тошнота и рвота, возникающая у 10% пациентов, которые принимают индольные алколоиды. Противопоказана данная группа препараторов людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями и беременным женщинам.
Следующие представители алколоидов применяются при нейрогенном воспалении в тройнично-сосудистой системе и при мигрени. Метизергид- полусинтетическое соединение, синтезируемое из (+)-лизергиновой кислоты, которое является антагонистом рецептора 5-НТ2. Это приводит к стабилизации нейротрансмии в тройнично-сосудистой системе, что, в свою очередь, клинически уменьшает нейрогенное
воспаление.[17] Этот препарат дают пациентам, страдающим частыми и неконтролируемыми головными болями, которые не поддаются лечению другими лекарствами.
Рассмотрим еще одного представителя алколоидов спорыньи, который имеет схожие показания. Эрготамин используется с 1921 года и является результатом связывания (+)- лизергиновой кислоты и соответствующей пептидной составляющей. Механизм действия этого частичного агониста заключается во влиянии на различные триптаминергические рецепторы, а также на а-адренорецепторы в гладких мышцах и кровеносных сосудах. [18] В исследованиях присутствуют предположения, что основное взаимодействие происходит с 5-НТ1В / Ш рецепторами. Имея обезболивающее и
спазмолитическое действие, эрготамин применяют в терапии кластерной боли приступов и мигрени умеренной и тяжелой степени и для уменьшения нейрогенного воспаления. Этому способствует сужение внутричерепных кровеносных сосудов, но только в терапевтических дозах. Пероральная доза составляет 2 мг в начале приступа, затем 1 -2 мг каждые 30 минут по мере необходимости, при этом максимальная доза составляет 6 мг / день или 10 мг / неделю. Считается, что он наиболее эффективен в начале приступа. [19] Также его окситоцинподобное действие позволяет применять его в акушерско-гинекологической практике на равне с эрготамином.
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
2022. Vol.24. №4
Бромокриптин. Бромокриптин - полусинтетическое производное природного пептидного алколоида а-эргокриптина. Его получение довольно простой процесс: различными бромирующими агентами бромируют а-эргокриптин.[20] Показаниями для его применения служат гиперпролактинемия и пролактиномы гипофиза. Это связано с его способностью напрямую стимулировать
постсинаптические рецепторы дофамина в гипоталамусе.
Небольшое примечание: гиперпролактинемия-состояние повышения уровня пролактина в сыворотке крови. Это может привести к бесплодию, аменорее и галакторее. Пролактинома-доброкачественная опухоль, которая вырабатывает гормон передней доли гипофиза в больших количествах.
Также есть показания, не связанные с пролактином, а именно акромегалия и болезнь Паркинсона. В первом случае бромокриптин снижает концентрацию в крови соматотропина.[21] Во втором случае эффект связан со стимуляцией центральных дофаминовых рецепторов в черной субстанции. Но важно отметить, что его действие будет клинически видно только в больших дозах. Это будет назначаться не всем пациентам, а лишь группе, не реагирующей на монотерапию L-допы или испытывающей колебание реакции на него. [22]
Строение и синтез. Еще раз напомним, что общей частью алкалоидов спорыньи является тетрациклическая кольцевая система, получившая тривиальное название эрголин, который представляет собой частично гидрированный индол. В 1964 году Floss and Mothes предположили, что синтез индольных алкалоидов начинается с триптофана, и он же индуцирует работу ферментов живых организмов для дальнейшей переработки вещества [23].
Уже позже было доказано, что алкалоиды спорыньи содержат несколько центров хиральности различной конфигурации, но R-хиральность в C-5 постоянна и неизменна, что отражает происхождение этих алкалоидов из L-триптофана.
Все используемые в медицине алкалоиды спорыньи представляют собой С-8-амидные / пептидные производные (+) - лизергиновой кислоты, соединения, имеющего R-хиральность по С-8[24]. Важно на ряду со строением и функциями анализировать и упомянуть об определении количественного и качественного содержания алколоидов в лекарственных средствах. Побочные эффекты от «огня Антонио» были известны еще давно и приводили людей к инвалидизации. Изначально методика определения количественного содержания эргоалколоидов основывалась на спектрофотометрии. Данный метод позволяет определить суммарное количество алколоидов в составе, но технологии продвинулись дальше и уже возможно определение отдельных эпимеров в смеси.
В 1997 году целью исследования работы была разработка новых методик, которые и позволили определить точный количественный состав отдельных эргоалколоидов с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также оптимизировать товароведческие показатели качества. Это дало положительный эффект на вектор следующих исследований [25]. Заключение. Ретроспектива прошлых
исследований показывает, что алколоиды спорыньи активно применяются в разных отраслях медицины уже давно, было детально изучено их выделение из грибов, определение количественного и качественного состава лекарств. Но при этом не было уделено достаточного внимания влиянию алколоидов спорыньи на организм человека, эффект на рецепторы и органы. Есть достаточно исследований на животных, которые показывают влияние на эндокринную, сердечно-сосудистую, репродуктивную системы, но это не доказывает безопасность их применения на людях. Все полагаются на описанный опыт многих лет, а не на принципы доказательной медицины, таким образом эта проблема остается актуальной
references
библиографический список
[1]. Pichova K. Pazoutova S, Kostovcik M, Chudickova M, Stodfilkova E, Novak P, Flieger M, van der Linde E, Kolarik M. Evolutionary history of ergot with a new infrageneric classification (Hypocreales: Clavicipitaceae: Claviceps) // Molecular Phylogenetics and Evolution. 2018. doi: 10.1016/j.ympev.2018.02.013.
[2]. Schardl C. L., Panaccione D. G., Tudzynski P. Chapter 2 Ergot Alkaloids - Biology and Molecular Biology // Alkaloids: Chemistry and Biology. 2006. № 06 (63). C. 45-86.
[3]. Dongen P. W. J. van, Groot A. N. J. A. de History of ergot alkaloids from ergotism to ergometrine // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 1995.
[4]. Schiff P. L. Ergot and its alkaloids // American Journal of Pharmaceutical Education. 2006. doi: 10.5688/aj700598
[5]. Reddy P., Hemsworth, J., Guthridge, K.M. et al. Ergot alkaloid mycotoxins: physiological effects, metabolism and distribution of the residual toxin in mice // Scientific Reports. 2020. doi: 10.1038/s41598-020-66358-2
[6]. Goddard W.A., 3rd, Abrol R. 3-Dimensional structures of G protein-coupled receptors and binding sites of agonists and ....................antagonists. J. Nutr. 2007; 137:1528S-1538S doi: 10.1093/jn/137.6.1528S................................................................................................................................
medical & pharmaceutical ^ A.
JOURNAL "PULSE" V
2022. Vol.24. №4 E-ISSN 2686-6838
[7]. Sanders-Bush E, Mayer SE. 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006. pp. 297-315.
[8]. van Dongen PWJ, van Roosmalen J, de Boer CN, et al. Oxytocics for the prevention of postpartum haemorrhages [review]. Pharm Weekbl Sci 1991; 13 (6): 238-43 doi: 10.1007/BF02015577.
[9]. de Groot AN, van Dongen PW, Vree TB, Hekster YA, van Roosmalen J. Ergot alkaloids. Current status and review of clinical pharmacology and therapeutic use compared with other oxytocics in obstetrics and gynaecology // Drugs. 1998. № 4 (56). C. 523-535. doi: 10.2165/00003495-199856040-00002.
[10]. Liabsuetrakul T. Prophylactic use of ergot alkaloids in the third stage of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. doi: 10.1002/14651858.
[11]. Britt JL, Powell RR, McMahan C, Bruce TF, Duckett SK. The effect of ergot alkaloid exposure during gestation on the microscopic morphology and vasculature of the ovine placenta // Journal of Histotechnology. 2021. doi: 10.1080/01478885.2021.1902670.
[12]. Hurley W.L., Convey E.M., Leung K., Edgerton L.A., Hemken R.W. Bovine prolactin, TSH, T4 and T3 concentrations as affected by tall fescue summer toxicosis and temperature. J. Anim. Sci. 1980; 51:374-379 doi: 10.2527/jas1980.512374x.
[13]. Strickland J.R., Looper M.L., Matthews J.C., Rosenkrans C.F., Jr., Flythe M.D., Brown K.R. Board-invited review: St. Anthony's Fire in livestock: Causes, mechanisms, and potential solutions. J. Anim. Sci. 2011; 89:1603-1626. doi: 10.2527/jas.2010-3478.
[14]. Klotz JL, Britt JL, Miller MF, Snider MA, Aiken GE, Long NM, Pratt SL, Andrae JG, Duckett SK.Ergot alkaloid exposure during gestation alters: II. Uterine and umbilical artery vasoactivity // Journal of Animal Science. 2019. doi: 10.1093/jas/skz069.
[15]. Muller-Schweinitzer E. The mechanism of ergometrine-induced coronary arterial spasm: in vitro studies on canine arteries // Journal of cardiovascular pharmacology. 1980. № 5 (2). C. 645-655. doi: 10.1097/00005344-198009000-00013.
[16]. Villalon C. M., VanDenBrink A. M. The Role of 5-Hydroxytryptamine in the Pathophysiology of Migraine and its Relevance to the Design of Novel Treatments // Mini reviews in medicinal chemistry. 2017. № 11 (17). doi: 10.2174/1389557516666160728121050.
[17]. Koehler P. J., Tfelt-Hansen P. C. History of methysergide in migraine // Cephalalgia. 2008. № 11 (28). C. 1126-1135. doi: 10.1111/j. 1468-2982.2008.01648. x.
[18]. Zermeno F. Ergotamine-migrane // Archivos de Neurociencias. 2004.
[19]. Beck E., Sieber W. J., Trejo R. Management of Cluster Headache // American Family Physician. 2005. № 4 (71). C. 717724.
[20]. Cvak L. Industrial production of ergot alkaloids. In: Kien V, Cvak L, editors. Ergot, the Genus Claviceps. Medicinal and Aromatic Plants, Vol. 6. Amsterdam, The Netherlands: Harwood Academic Publishers; 1999. pp. 373-409.
[21]. Bell PM, Atkinson AB, Hadden DR, Kennedy L, Leslie H, Merrett JD, Sheridan B. Bromocriptine reduces growth hormone in acromegaly. Arch Intern Med. 1986 Jun;146(6): 1145-9.
[22]. JOHNSON A. M., LOEW D. M., VIGOURET J. M. Stimulant properties of bromocriptine on central dopamine receptors in comparison to apomorphine, (+)-amphetamine and L-DOPA // British journal of pharmacology. 1976. № 1 (56). C. 59-68. doi: 10.1111/j.1476-5381. 1976.tb06959. x.
[23]. Krupinski V. M., Robbers J. E., Floss H. G. Physiological study of ergot: induction of alkaloid synthesis by tryptophan at the enzymatic level // Journal of Bacteriology. 1976.
[24]. Sharma N. Ergot Alkaloids: A Review on Therapeutic Applications // European Journal of Medicinal Plants. 2016. № 3 (14). C. 1-17.
[25]. Pineev S. A. Standardization of raw materials of ergot horns and analysis of alkaloids of the ergotoxin group by high performance liquid chromatography // Moscow, 1997., abstract for the degree of candidate of pharmaceutical sciences
Evstratova K.D. - SPIN ID: 9913-2148; ORCID: 0000-0001-7658-8769
For citation: Evstratova K.D. A RETROSPECTIVE OF RESEARCH ON ERGOT ALKALOIDS// Medical & pharmaceutical journal «Pulse». -
2022. - Vol.24. №4. - pp. 23-27. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-23-27.
Для цитирования: Евстратова К.Д. РЕТРОСПЕКТИВА ИССЛЕДОВАНИЙ АЛКОЛОИДОВ СПОРЫНЬИ // Медико-фармацевтический
журнал "Пульс". - 2022. - Т.24. №4. - С. 23-27. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-4-23-27.
