CC BY
72
Николаева А. Е.1, Папаян Л. П.2, Капустин С. И.2, Кутушева Г. Ф.3, Кутуева Ф. Р.1, Рухляда Н. Н.3
1 Россия, Санкт-Петербург, СПб ГБУЗ «Женская консультация № 22»
2 Россия, Санкт-Петербург, ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России
3 Россия, Санкт-Петербург, Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский университет Минздрава России
РЕТРОХОРИАЛЬНАЯ ГЕМАТОМА КАК ФАКТОР РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ
Nikolaeva A. E.1, Papayan L. P.2, Kapustin S. I.2, Kutusheva G. F.3, Kutueva F. R.1, Ruhljada N. N.3
1 Russia, Saint-Petersburg, SPb GBUZ «Female consultation № 22»
2 Russia, Saint-Petersburg, Federal state institution «Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology» of FMBA of Russia
3 Russia, Saint-Petersburg, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Russian Ministry of health
RETROCHORIAL HEMATOMA AS A RISK FACTOR FOR HEMATOLOGICAL COMPLICATIONS DURING PREGNANCY
Резюме.
Цель исследования. Выявление гематологических факторов риска развития ретро-хориальной гематомы (РХГ).
Материал и методы. Обследовано 157 беременных, 70 их которых имели в анамнезе синдром потери плода (СПП), у 35 были выявлены факторы риска возникновения СПП. У 36 (34,3 %) женщин от общего числа наблюдаемых пациенток была диагностирована ретрохориальная гематома (РХГ). Диагностика проводилась на основании УЗИ органов малого таза. Лабораторное исследование включало определение молекулярно-гене-тических маркеров тромбофилии и функциональную оценку системы гемостаза.
Результаты. Генетический анализ в группе выявил высокую частоту мультигенных форм тромбофилии, которые были обнаружены у 77,8 % беременных. Гетерозиготное носительство мутации фактор V Leiden у пациенток с РХГ встречалось достоверно чаще, чем в здоровой популяции. Среди пациенток с ретрохориальной гематомой по сравнению с контрольной группой (КГ) здоровых беременных уже в I триместре выявились изменения, свидетельствующие о наличии у них гиперкоагуляции.
Заключение. Сочетание ретрохориальной гематомы с наследственной тромбофили-ей повышает риск репродуктивных потерь за счет формирования первичной плацентарной недостаточности. Выявление факторов
Abstract.
Objective. Identification of the hematological risk factors for the development of a retrochorial hematoma.
Material and methods. 157 pregnant women surveyed, 70 of whom had a history of miscarriage, 35 had risk factors for miscarriage. 36 patients (34,3 % of a total number of observed) had a retrochorial hematoma on ultrasound examination. Laboratory tests included determination of molecular-genetic markers of thrombophilia and functional evaluation of the hemostatic system.
Results. A multigenic form of thrombophilia was detected in 77,8 % of the pregnant women on a genetic test. Carriers of Leiden mutation were observed more often among patients with retrochorial hematoma than among patients without it. Patients with retrochorial hematoma had changes correlating with the existence of a hypercoagulable state more often than pregnant women without it even in the first trimester of pregnancy.
Conclusion. The combination of retrochorial hematoma and hereditary thrombophilia increase the risk of miscarriage due to the formation of primary placental insufficiency. Identification of risk factors for the development of retrochorial hematoma is the key to the timely prevention of reproductive losses.
риска развития РХГ является залогом своевременной профилактики репродуктивных потерь.
Ключевые слова. Ретрохориальная гематома, коагулограмма, наследственная тром-бофилия.
Keywords. Retrochorial hematoma, coagulation, inherited thrombophilia, hypercoagulation.
The authors have no disclosures.
Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства остается проблема репродуктивных потерь. Актуальность этой задачи обусловлена не только количественным снижением населения РФ, но и тенденцией к уменьшению в популяции общей доли детей и подростков, т. е. снижением резерва репродукции. Связь между репродуктивными потерями и нарушениями в системе гемостаза сегодня привлекает особое внимание акушеров-гинекологов и гематологов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема тромботических нарушений, особенно на стадии формирования хориона. Среди причин самопроизвольного прерывания беременности и возникновения поздних акушерских осложнений в последние годы стали выделять так называемый «маточный фактор», который может быть представлен незрелостью эндометрия и нарушениями в системе гемостаза. [1, 2]. Указанные изменения приводят к неполноценности процессов имплантации и плацентации. Частым признаком патологического развития хориона является образование ретрохориальных гематом. В общей популяции беременных это осложнение встречается в 3% случаев [10]. Если не произойдет гибель эмбриона, то в дальнейшем возможно развитие плацентарной недостаточности в 24 % случаев, преждевременных родов в 16-19%, преэклампсии — в 8%, задержки развития плода — в 7 % случаях [9,10]. Высокая частота акушерских и перинатальных осложнений при патологии хориона на ранних сроках беременности диктует необходимость более глубокого изучения данной проблемы. Значимую роль в развитии тромботических осложнений во время беременности и, соответственно, в нарушении фетоплацентарного кровообращения играют различные врожденные и приобретенные тромбофилии — состояния, предрасполагающие к гиперкоагуляционным изменениям. По разным данным, на долю последних в структуре причин потери плода приходится
от 40 до 75% случаев [3,5]. Среди врожденных тромбофилий мутации генов фактора V (фактор VЛейден) и протромбина (протромбин G20210A) большинством исследователей рассматриваются как независимые факторы риска повторных эпизодов потери плода. Наличие множественных тромбофилических дефектов повышает риск прерывания беременности в 9-14 раз по сравнению с 4-кратным риском в присутствии одного дефекта.
Знания закономерностей формирования эмбриофетальной системы являются приоритетным направлением в современной репродуктологии. Именно в ранние сроки беременности закладываются основы плацентарной недостаточности, которая является первоисточником неблагополучия во II и III триместре беременности. В современных литературных источниках представлено недостаточное количество данных о патогенезе отслойки хориона и связанным с ней образованием ретрохориальной гематомы, как одного из осложнений раннего периода беременности. В связи с этим выявление факторов риска развития ретрохориальной гематомы является залогом адекватной, а главное, своевременной профилактики репродуктивных потерь.
Материал и методы. Основными источниками информации для проведения исследования явились 157 индивидуальных карт беременных, которые наблюдались в СПбГБУЗ «Женская консультация № 22». Среди них, 105 беременных имели в анамнезе СПП или факторы риска его возникновения. У 36 (34,3 %) женщин от общего числа наблюдаемых пациенток была диагностирована ретрохориальная гематома. Диагностика проводилась на основании УЗИ малого таза. Субхориаль-ную гематому, как правило, диагностировали в 7 недель беременности (что соответствует времени регресса желтого тела). При оценке пренатальных факторов риска беременные с ретрохориальной гематомой имели высокий балл — 28,9, соответствующий высоко-
му риску. Наличие высокого пренатального риска отличало их от КГ, где средний балл составил всего 9,9, что по шкале О. Г. Фроловой соответствовало низкой степени риска.
Результаты исследования. Клиническая характеристика беременных с ретрохори-альной гематомой несколько отличалась от таковой у женщин, не имеющих данного осложнения. В 47,2 % случаев среди 36 женщин с ретрохориальной гематомой данную патологию имели беременные в возрасте 30-35 лет. У беременных с РХГ в прошлом значительно чаще, в 55,6% случаев, в основном в I триместре беременности, встречалась неразвивающаяся беременность, что достоверно чаще, чем в КГ (р< 0,001). В 41,7 % случаев перед наступлением настоящей беременности имело место прерывание беременности по желанию. Обращает на себя внимание тот факт, что среди женщин с РХГ с первой беременностью наблюдались всего 6 пациенток (16,7 %), что значительно реже, чем в КГ. Эти данные позволяют предположить влияние внутриматочных вмешательств на развитие РХГ в течение последующих беременностей. Настоящая беременность у женщин с ретро-хориальной гематомой протекала в 94,4% случаев с рецидивирующей угрозой прерывания в ранние сроки гестации. Такое осложнение беременности, как преэклампсия легкой степени, развилась у половины беременных с РХГ. Синдром задержки развития плода был диагностирован у беременных данной группы в 19,4% случаев. В процессе сбора анамнеза у беременных с РХГ была выявлена неблагоприятная наследственность по тром-ботическим осложнениям среди ближайших родственников. Так, среди 36 женщин с указанной патологией 27,8% (10 беременных) имели родственников с тромбозами и инсультами различной локализации, что значительно чаще, чем в КГ, где данная патология встречалась всего в 5,8 % (р < 0,01).
Несмотря на отсутствие существенных различий по отдельным показателям между группами, сравнительный анализ позволил выявить статистически значимые сочетания парных клинических признаков, которые были характерны только для беременных с гематомой. Значительно чаще у этих женщин заболевание щитовидной железы (АИТ) сочеталось с бесплодием (р = 0,018), избыточной массой тела (р = 0,03), хронической анемией (р = 0,03), развитием многоводия
(р = 0,03). У беременных с РХГ к развитию СЗРП чаще приводило наличие хронической анемии и АГ соответственно, р = 0,03 и р<0,05. Эндометриоз органов малого таза в сочетании с выявленным ГСД встречался только у беременных с гематомой (р = 0,03). Кроме того, в группе с РХГ поздняя угроза выкидыша чаще встречалась у беременных, имеющих неблагоприятный тромботический анамнез (р = 0,002).
Патогенез формирования РХГ, который, по данным литературы, связан с изменениями гемодинамики в эндометрии [1], а также высокий процент беременных, имеющих в анамнезе СПП и тромботические осложнения у родственников, явились поводом для обследования пациенток с ретрохориальной гематомой на носительство полиморфизма генов, ассоциированных с наследственной тромбофилией [5,6]. Анализ данных по выявлению мутации генов, строго ассоциированных с тромбозом, показал, что гетерозиготное носительство мутации фактор V Leiden у пациенток с ретрохориальной гематомой встречалось достоверно чаще, чем в здоровой популяции (13,89 и 4,40% соответственно; OR = 0,28; 95 % CI 0,89-0,91; p < 0,05). Гетерозиготное же носительство мутации 20210А гена протромбина имело лишь тенденцию к повышению у беременных женщин по сравнению с ГПР (5,56 и 2,20 % соответственно). Гомозиготное носительство полиморфизма 677 Т/Т в гене MTHFR выявлялось достоверно чаще, чем в популяции женщин Северо-Западного региона (27,78 и 10,10% соответственно; OR = 0,29; 95 % CI 0,13-0,68; p = 0,003). Гомозиготное носительство полиморфизма С/С гена GpIIIa было обнаружено чаще у пациенток с ретрохориальной гематомой (2,78 %), тогда как в группе популяционного распределения данный полиморфизм имел место в 0,90 % случаев. Однако это не было статистически значимо.
Генетический анализ в целом по группе выявил высокую частоту мультигенных форм тромбофилии, которые были обнаружены у 77,8 % беременных. Сочетание двух различных полиморфизмов встречалось у 47,2 % беременных женщин с ретрохориальной гематомой. Чаще всего это были различные комбинации полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-I): PAI-I и MTHFR—13,9%; PAI-I и фибриноген — 8,3 %; PAI-I и GpIIIa — 8,3 %; фактор V Leiden
и PAI-I — 5,6 %. Сочетание полиморфизма генов MTHFR и фибриногена установлено в 8,3 % случаев. Сочетание трех генотипов встречалось у 25,0% беременных с ретро-хориальной гематомой в следующих комбинациях: PAI-I, MTHFR, фибриноген —8,3%; GpIIIa, MTHFR, фибриноген — 2,8 %; Фактор V Leiden, PAI-I, фибриноген — 2,8 %; Фактор V Leiden, PAI-I, MTHFR — 2,8 %; 20210А ген протромбина, GpIIIa, MTHFR — 2,8% случаев. У 2 беременных выявлено сочетание 4 различных полиморфизмов.
В данной работе был проведен сравнительный анализ зависимости развития клинического состояния от наличия у беременных носительства определенного полиморфизма генов. Обращало на себя внимание, что образование ретрохориальной гематомы у женщин при первой беременности имело зависимость от наличия у них гетерозиготного носительства мутации фактор V Leiden (p = 0,024). Кроме того, сочетание ретрохо-риальной гематомы и носительства мутации фактора FV Leiden достоверно чаще приводило к развитию ХМПН (р = 0,02). Подобная зависимость не выявлялась у пациенток без образования ретрохориальной гематомы. Установлена связь между образованием ре-трохориальной гематомы и носительством полиморфизма 677 Т/Т в гене MTHFR р = 0,02.
Всем беременным с РХГ была проведена оценка состояния гемостаза. В целом по группе уже в I триместре выявились изменения, свидетельствующие о наличии у них гиперкоагуляции. Статистически достоверно был снижен индекс АПТВ и повышена активность фактора Виллебранда. Выявилась также определенная тенденция и к усилению внутри сосудистой активации тромбоцитов, что выражалось в некотором увеличении суммы активных форм кровяных пластинок и числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Во II триместре изменение в сторону гиперкоагуляции сохранилось только по показателям АПТВ. При этом обращала на себя внимание более высокая активность антитромбина у женщин с гематомой по сравнению с контролем. Учитывая, что со II триместра часть женщин получала антитромботическую терапию, анализ показателей гемостаза в целом по группе можно было считать недостаточно объективным. В связи с этим, у женщин с ре-трохориальной гематомой был проведен индивидуальный анализ параметров гемостаза,
который позволил установить следующее. У 20 женщин параметры гемостаза не выходили за пределы нормальных колебаний, установленных для данного срока нормально протекающей беременности. У 16 (44,4 %) беременных признаки гиперкоагуляции имели место уже в I триместре, что проявлялось достоверным снижением индекса АПТВ до 0,85 по сравнению с контрольной группой — 0,95 (р<0,05). ВоП триместре по сравнению с КГ также отмечалось снижение индекса АПТВ до 0,86, что свидетельствовало о нарастании коагуляционного потенциала крови. Для женщин с изначально выявленными признаками гиперкоагуляции была характерна наибольшая частота встречаемости повышенного уровня D-димера. При этом уровень D-димера в пределах от 2000 и более 3000 нг/мл достоверно чаще выявлялся во II триместре у женщин с признаками гиперкоагуляции по сравнению с беременными, не имеющими патологических сдвигов в I триместре (р = 0,035).
Статистическими методами были выявлены корреляционные связи между изменениями показателей гемостаза и клиническими признаками. Среди беременных, у которых были выявлены те или иные признаки гиперкоагуляции (снижение АПТВ, повышение показателей протромбинового теста, повышение концентрации фибриногена), выявлена достоверная зависимость от возраста пациенток (степень тесноты связи — r = 0,12, р<0,05). Среди женщин, имеющих признаки гиперкоагуляции, были беременные старшей возрастной группы с выявленным носитель-ством мутации фактора FV Leiden (r = 0,124, р<0,05), имеющие варикозное расширение вен нижних конечностей (r = 0,04, р < 0,05). Среди них чаще встречались женщины, имеющие в анамнезе искусственные аборты (r = 0,144, р<0,05) и самопроизвольное прерывание беременности (r = 0,106, р<0,05). Как правило, гиперкоагуляция коррелировала с гипертонической болезнью (r = 0,1, р < 0,05). Отмечена корреляционная зависимость между заболеванием почек у беременных и повышением показателей уровня D-димера во II и III триместре беременности. Сравнительный анализ позволил выявить статистически значимые сочетания парных клинических признаков, которые были характерны только для беременных с гиперкоагуляцией. Носительство мутации фактора FV Leiden
коррелировало у этих женщин с развитием ХМПн (р < 0,05), наличие ГБ привело к развитию СЗРп (р<0,05), преждевременные роды чаще встречались у беременных с ВРВНК (р < 0,05).
Перечисленные осложнения в сочетании с гиперкоагуляцией расценивались как показания к назначению гепаринотерапии.
В 29 случаях (77,8 %) произошли срочные роды, у 5 беременных (13,9%) были преждевременные роды на сроках беременности 31-36 недель, что несколько чаще, чем в группе беременных без гематомы (8,7 %), в то время как в КГ преждевременных родов не было (р < 0,05).
Обсуждение. Проведенный анализ показал, что развитию ретрохориальной гематомы способствуют следующие факторы риска: частота внутриматочных вмешательств, наличие эпизодов потери плода во время предшествующей беременности на ранних сроках гестации, искусственное прерывание беременности перед наступлением настоящей беременности, неблагоприятная наследственность по тромботическим осложнениям среди ближайших родственников, высокая частота мультигенных форм тромбофилии. В период беременности, осложненной РХГ, были диагностированы изменения в системе гемостаза, которые характеризовались снижением АПТВ, повышением показателей
протромбинового теста, повышением концентрации фибриногена, повышением показателей уровня D-димера. Признаки гиперкоагуляции были характерны для беременных старшей возрастной группы с выявленным носительством мутации фактора FV Leiden, имеющих варикозное расширение вен нижних конечностей, с гипертонической болезнью в анамнезе или манифестированной в период беременности, при обострении хронической почечной патологии. Перечисленные осложнения в сочетании с гиперкоагуляцией расценивались как показания к назначению гепаринотерапии.
Заключение. Появление ретрохориальной гематомы у женщин с признаками угрозы прерывания беременности можно рассматривать как отягощающий фактор нарушений в периоде ранней и поздней стадии имплантации, связанных с изменениями в системе гемостаза. Сочетание ретрохориальной гематомы с наследственной тромбофилией повышает риск репродуктивных потерь за счет формирования первичной плацентарной недостаточности. Выявление факторов риска развития ретрохориальной гематомы является залогом своевременной профилактики репродуктивных потерь.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кирющенков, П. А. Значение патологии матки и особенности предгестационной подготовки женщин с синдромом привычной потери беременности ранних сроков / П.А. Кирющенков, Д. М. Белоусов и др. // Акуш. и гин.— 2009.— № 5.— С. 15-19.
2. Кирющенков, П.А. Клинико-лабораторная и ультразвуковая оценка, тактика ведения беременности при различных формах патологии хориона / П. А. Кирющенков, Д. М. Белоусов, О. С. Александрина и др. // Акуш. и гин.— 2010.— № 1.— С. 19-23.
3. Макацария, А. Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе.— М.: Триада — Х, 2008.— 152 с.
4. Макацария, А. Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, С. В. Акиньшина.— М.: ОООМИА, 2008.— 448 с.
5. Мондоева, С. С. Тромбофилия и потери беременности / С. С. Мондоева, Н.М.Суханова, С. А. Подзолкова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2009.— № 3(39).— С. 21-27.
6. Николаева, А. Е.Наследственная тромбофилия (фактор УЛейден) и привычное невынашивание беременности (случай из практики) / А. Е. Николаева, Ф. Р. Кутуева, Л. П. Папаян и др. // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2010.— № 2(42).— С. 72-76.
7. Папаян, Л. П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л. П. Папян // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2003.— № 2 (14).— с. 7-11.
8. Радзинский, В. Е. Ранние сроки беременности / В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадова.— М.: StatusPraesens, 2009.— 480 с.
9. Biesiada, L. Subchorionic hematoma as a risk factor of pregnancy and delivery in women with threatening abortion / L. Biesiada, M. Krekora, G. Krasomski // Ginekol Pol.— 2010.— Vol. 81, N. 12.—P. 902-906.
10. Nagy, S. Clinical signify— cance of subchorionic and retroplacental haematomas delected in the first trimester of pregnancy / S. Nagy, M. C. Bush, R. Berkowitz et al. // Obstet. Gynecol.— 2003.— Vol. 102(1).—P. 94-100.
