CC BY
144
УДК 616.2117.232:616.9
А.О. Шаравий, C.B. Смирнова, Л.С. Поликарпов, И.А. Игнатова
РЕСПИРАТОРНЫЙ ХЛАМИДИОЗ
Красноярская государственная медицинская академия, ГУ "Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН", г. Красноярск
Высокая распространенность хламидийной инфекции представляет собой серьезную проблему современной мировой медицины. Показатели инфи-цированности населения хламидиями, по данным многих авторов, разноречивы, они колеблются в значительных пределах — от 5 до 80%. Это обусловлено, прежде всего, качеством лабораторной диагностики [8]. Хламидии вызывают широкий спектр разнообразной патологии более чем у полумиллиарда человек во всем мире [4].
Хламидийные инфекции (хламидиозы) — группа этиологически родственных инфекций антропо-нозной и зоонозной природы, вызываемых патогенными облигатными внутриклеточными микроорганизмами рода Chlamydia. Внимание медиков привлек вид Chlamydophila pneumoniae, вызывающий поражение респираторного тракта человека (так называемый "респираторный хламидиоз") — пневмонии, бронхиты, фарингиты, острые респираторные инфекции, бронхиальную астму [22]. Еще недавно Chlamydophila pneumoniae входила в порядок Chlamydiales, семейство Chlamydiaceae, род Chlamydia, который включал виды Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pecorum, и один серотип TWAR ("TW" от "Taiwan" — места выделения одного из первых штаммов; "AR" от "acute respiratory diseases") [11].
Фундаментальные исследования в области систематики и генетики хламидий [25, 51], полный сиквенс геномов Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumonia, анализ рибосомального оперона и открытие облигатных внутриклеточных микроорганизмов, имеющих схожий с хламидиями цикл развития, позволили уточнить таксономическое положение ряда представителей порядка Chlamydiales и предложить новую классификацию хламидий. На IV Европейском конгрессе "Хлами-дия-2000" (Хельсинки, 2000) была принята новая международная классификация хламидий. В этой связи предложено вместо одного семейства хламидий четыре семейства и 5 родов. В каждом роде представлено от одного до шести видов, отличающихся между собой по роду фенотипических признаков. Эта новая современная классификация еще раз подчеркивает существование генетической гетерогенности хламидий. По новой классификации, так же как и раньше, семейство Chlamydiaceae является' облигатными внутриклеточными бактериями, которые имеют две формы жизни (элементарные и ретикулярные тельца), сходный двухфазный цикл
развития (состоящий из чередования функционально и морфологически различных форм — элементарные тельца и ретикулярные тельца), обладают склонностью к латентному существованию или к пер-систенции. Недавно открытые хламидоподобные микроорганизмы Simkania negevensis, образовавшие новое семейство Simkaniaceae в порядке Chlamydiales, вызывают пневмонии у взрослых и бронхиолигы у детей [27]. Каждый вид имеет свое место не только в классификации, но также свои эпидемиологические особенности, патогенные потенции и требует особого терапевтического подхода [10].
Хламидии являются причиной разнообразной патологии у человека, которая включает не только хорошо известные и типичные для хламидийной инфекции трахому, урогенитальные заболевания (Chlamydia trachomatis), но и пневмонии (Chlamydophila psittaci), инфекции верхнего отдела респираторного тракта (Chlamydophila pneumoniae). Список заболеваний, которые, возможно, ассоциируются с хламидийной инфекцией, обширен и постоянно растет. Он включает острые и хронические заболевания типа бронхиальной астмы, рака легкого, артритов, саркоидоза и т. д. [4, 9, 19, 41, 43, 50].
Рост частоты хламидийной инфекции в этиологии заболеваний органов дыхания и многих других функциональных систем организма человека привлек внимание исследователей к изучению роли Chlamydophila pneumoniae в развитии бронхиальной астмы [6, 7, 17]. Поскольку бронхиальная астма часто сочетается с ринитом, общность механизмов воспаления и общий генетический фон дают основания рассматривать бронхиальную астму и аллергический ринит как единую болезнь респираторного тракта (one way, one disease, allergic rhinobronchitis) (ARIA). Вспышки респираторной инфекции, вызванной Chlamydophila pneumoniae, наблюдаются в течение 2-3 лет с периодичностью 2-10 лет, поражают всякий раз значительную часть не только взрослого, но и детского населения и способствуют развитию бронхоспазма,гиперреактивности бронхов, хронического обструктивного бронхита [33, 38].
В последние годы все больше появляются новые данные, доказывающие взаимосвязь хронической инфекции Chlamydophila pneumoniae с возникновением бронхиальной астмы или ее обострениями [7, 13, 18, 23, 34]. В 1995 г. U. Emre и др. показали, что продукция IgE к Chlamydophila pneumoniae является ведущим механизмом в развитии бронхи-
альной астмы. А М. Oshima и др. в 2000 г. проведены серологическое и бактериологическое исследования 60 пациентов с острым бронхитом, 71 пациента с бронхиальной астмой, 20 здоровых добровольцев и проанализировано - связано ли заражение Chlamydophila pneumoniae с началом и усилением острого бронхита и бронхиальной астмы. Титр антител к Chlamydophila pneumoniae также измерялся и сравнивался ELISA-методом. Антителоположи-тельный коэффициент у больных острым бронхитом (88,4%) был значительно выше, чем у больных бронхиальной астмой (73,3%) и в группе контроля (60%). Уровни IgA-антител при остром бронхите были значительно выше, чем при бронхиальной астме и у здоровых лиц. Коэффициент Chlamydophila pneumoniae при остром бронхите (20%) не показывал значительного разногласия по сравнению с бронхиальной астмой (15,5%) или здоровыми добровольцами (10%) [45].
Изучена частота инфицирования Chlamydophila pneumoniae и Chlamydia trachomatis в сопоставлении с некоторыми показателями системы иммунитета и клиническим течением заболевания у 44 больных аспириновой бронхиальной астмой и 65 больных бронхиальной астмой без непереносимости аспирина. Установлено, что у каждого второго больного бронхиальной астмой имеется хроническая хла-мидийная инфекция, о чем свидетельствует наличие секреторных IgA в титрах >1:8. У больных аспириновой бронхиальной астмой доминирует титр антител IgA >1:32, что сочетается с увеличением в крови циркулирующих иммунных комплексов и снижением индекса торможения миграции моноцитов [7].
Важная особенность Chlamydophila pneumoniae - способность к персистенции. Острая инфекция респираторного тракта, вызываемая Chlamydophila pneumoniae, может привести к развитию хронической инфекции в виде бронхиальной астмы из-за дальнейшего длительного персистирования Chlamydophila pneumoniae в организме и продуцирования в легких хламидийных компонентов, обладающих сенсибилизирующим действием к антигенам хламидий [52]. Так, отмечено, что у взрослых в семь раз выше риск развития астмы после перенесенной инфекции, вызванной Chlamydophila pneumoniae. Ряд исследователей рекомендуют при диагностированной бронхиальной астме провести обследование на предмет возможного хронического инфицирования Chlamydophila pneumoniae [36, 48]. Из 18 контролируемых эпидемиологических исследований (более 4000 случаев) с использованием полимеразной цепной реакции, иммунофлюоресцен-тного метода для выявления антигена, иммунофер-ментного анализа для выявления специфических секреторных IgA и/или специфических сывороточных IgA, IgG и т. д. связь между инфицированием Chlamydophila pneumoniae и астмой обнаружена в 15 исследованиях. В восьми сообщениях и в описании еще 13 случаев инфекции Chlamydophila pneumoniae (всего более 100 больных) отмечено значительное улучшение, а в ряде случаев полное исчезновение симптомов астмы после пролонгированной антибиотикотерапии, направленной против
Chlamydophila pneumoniae, связь Chlamydophila pneumoniae с хронической обструктивной болезнью легких (более 1000 случаев) была отмечена в пяти сообщениях из шести [29, 35].
Chlamydophila pneumoniae способна вызывать патологию респираторного тракта в виде микст-ин-фекции - в ассоциации с другими респираторными патогенами [8, 12, 37, 39, 55, 56], наиболее часто со Streptococcus pneumoniae [45]. Р.Ф. Хамитов и др. изучили уровень антител к Chlamydophila pneumoniae у больных бронхиальной астмой в фазе клинической ремиссии. Обследовано 65 пациентов с бронхиальной астмой. Для выявления антител к Chlamydophila pneumoniae применяли реакцию непрямой иммунофлуоресценции. В диагностическом титре антитела к Chlamydophila pneumoniae были обнаружены у 23 пациентов из 65. Следует отметить, что у 6 из них также определялись антитела и к Mycoplasma pneumoniae [14]. Инфекционный процесс, обусловленный хламидиозом, особенно в условиях дисбактериоза, приобретает затяжное рецидивирующее течение, причем создаются условия для размножения и персистенции другой условно-патогенной флоры, что ведет к частому развитию острых респираторных заболеваний. В связи с этим некоторые исследователи придают особое значение хронической хламидийной инфекции в развитии инфекционно-зависимой тяжелой бронхиальной астмы [7, 32, 36].
Ряд исследователей отмечают, что инфекция, вызываемая Chlamydophila pneumoniae, достаточно часто выявляется у курящих больных раком легкого. Считают, что данный возбудитель может быть независимым фактором риска в развитии рака легкого. У курящих больных раком Chlamydophila pneumoniae диагностируется в 90% случаев. В результате иммуносупрессионного эффекта курения, в ряде случаев на фоне хронического бронхита, активируется хроническая инфекция, вызываемая Chlamydophila pneumoniae. Специфические IgA обнаруживались значительно чаще в группе больных раком легкого, чем в контрольных группах [28, 40].
При внедрении хламидий в организм возникает защитная реакция, первыми участниками которой на ранних этапах инфекции являются полиморфно-ядерные лейкоциты [1]. При хронической хламидийной инфекции существенно изменяется активность макрофагов, снижается уровень иммуноглобулинов и повышается содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов [5, 6]. В условиях сниженной иммунологической резистентности организма формируется длительная персистенция возбудителя в эпителиальных клетках, альвеолярных макрофагах и фибробластах инфицированных слизистых мембран. Chlamydophila pneumoniae обладает тропизмом к эпителию респираторных путей [16]. Chlamydia trachomatis тропна к эпителию конъюнктивы, респираторных и мочеполовых путей. Chlamydophila psittasi и Chlamydophila pneumoniae поражают клетки легочной и лимфоидной тканей [22]. Поглощаясь периферическими моноцитами, они распространяются в организме, оседают в эндотелии сосудов и в других тканях, что способствует
развитию целого ряда аутоиммунных заболеваний [3, 5, 6].
Существенную роль в защите организма играет и поликлональная активация В-лимфоцитов [42]. В сыворотке крови и секреторных жидкостях при хла-мидиозах обнаруживают значительные количества иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA. Однако ведущая роль в защите от хламидийной инфекции, скорее всего, принадлежит не им, а Т-хелперному звену лимфоцитов, продуктами активации которого являются интерлейкин-2, фактор некроза опухоли. Они активируют фагоцитарную активность макрофагов [1, 3, 6]. Пролиферацию фибробластов также активирует интерлейкин-1, вырабатываемый активированными макрофагами. Активированные макрофаги продуцируют также у-интерферон, высокие дозы которого полностью ингибируют рост хламидий [3, 5]. Воздействие у-интерферона на эпителиальные клетки приводит к активации синтеза ин-доламин-2,3-диоксигеназы - фермента, запускающего кислород — NADPH+H' -зависимый цикл деградации триптофана на наружной мембране митохондрий в цитозоле [7]. Полагают, что истощение внутриклеточного пула триптофана вызывает хла-мидийную стресс-реакцию, что приводит к формированию патологических морфологических форм хламидий, т. е. к персистенции [3, 5]. На этом фоне идет непрерывный синтез белка теплового шока, играющего важную роль в иммунопатогенезе перси-стирующей инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции [7]. Полагают, что у больных аспириновой бронхиальной астмой снижение продукции мелатонина [26] и связанные с этим изменения системы иммунитета способствуют ранней хронизации процесса, о чем свидетельствует высокая частота выявления IgA-антител (91,7%) у больных в возрасте до 50 лет, а также более высокий их титр по сравнению с таковым у больных бронхиальной астмой без непереносимости аспирина. В пользу этого свидетельствуют данные о появлении у 86% больных аспириновой бронхиальной астмой инфекционно-зависимого варианта течения астмы уже в возрасте 16-29 лет, тогда как в этой возрастной группе больных бронхиальной астмой без непереносимости аспирина частота его составляет лишь 51,4%, но к 60 годам достигает уже 100% [7].
Chlamydophila pneumonia - потенциальный индуктор цитокинов, обладая биологически активным полисахаридом, может индуцировать хроническую инфекцию в альвеолярных макрофагах, полученных методом in vitro. Причем включения, содержащие размножающийся патоген, способны сохраняться до 120 ч. In vitro на клеточных культурах Chlamydophila pneumonia стимулирует продукцию р-интерлейкина-1, у-интерферона и a-TNF, а также интерлейкина-8 и интерлейкина-6 [47]. Альвеолярные макрофаги отвечают на инфекцию окислительными реакциями, продукцией a-TNF, Р-интерлейкина-1 и интерлейкина-8. Установлено, что антимикробный ответ медиаторов не может уничтожить возбудителя и задержать его репликацию, но может усилить местный воспалительный ответ на Chlamydophila pneumoniae [49].
Полагают, что специфические IgE, IgA могут служить маркерами для астматического процесса, вызванного Chlamydophila pneumoniae. Необходимы широкомасштабные эпидемиологические исследования для изучения роли Chlamydophila pneumoniae в патогенезе астмы [4]. Вопрос развития иммунитета к Chlamydophila pneumoniae спорный и требует дальнейшего изучения. Необъяснимым остается и факт более высокого выявления антител к Chlamydophila pneumoniae у мужчин старше 20 лет по сравнению с женщинами [39].
Chlamydophila pneumonia передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Первоначально штаммы Chlamydophila pneumoniae были изолированы как респираторные патогены от людей. Отсутствуют случаи заражения от животных и птиц [4]. Отмечено, что антитела к Chlamydophila pneumonia у мужчин наблюдаются чаще, чем у женщин, в то время как у женщин преобладают антитела к Chlamydia trachomatis. Имеются некоторые сведения о периодичности инфекции: 2-3-летний период увеличения числа заболевших инфекциями, вызванными Chlamydophila pneumoniae, с последующим 4-5-летним периодом снижения количества больных [46].
Эпидемиологические исследования показали, что инфекцию органов дыхания, вызываемую Chlamydophila pneumoniae, неоднократно переносит более 60% взрослого населения, причем у 90% она имеет бессимптомное или субклиническое течение [53]. Заболеваемость Chlamydophila pneumoniae во всем мире высока. Предполагается, что каждый человек в течение жизни инфицируется Chlamydophila pneumoniae, многие даже неоднократно. Финскими исследователями показано, что инфекция, вызванная TWAR-штаммами, обусловливает менее тяжелое течение заболевания при последующей реинфекции [6, 39]. По статистическим данным Всесоюзного центра по хламидиозам, хламидийная инфекция как причина пневмонии новорожденных диагностируется в 7-20% случаев. Согласно имеющимся сообщениям, хламидии являются возбудителями 5-10% внебольничных пневмоний. Однако качество диагностических методик вызывает сомнение [2, 31].
Н. Karvonen и др. (1994) провели серологические обследования в разных регионах Финляндии у 2342 чел. в возрасте от 25 до 59 лет в целях выявления антител IgG к Chlamydophila pneumoniae. Авторы установили, что уровень заболеваемости на Юго-Западе за 1982-1987 гг. увеличился с 55 до 63%, а на Востоке — с 41 до 59%; наиболее часто болели мужчины в возрасте 43-59 лет; существует корреляционная связь между курением и инфици-рованностью Chlamydophila pneumoniae. Niap и др. (1996) сравнили распространенность антител к Chlamydophila pneumoniae у различных групп населения (работники птицефермы, больные ЗППП, пациенты с бронхитами, пневмонией и "обычные" люди) в Китае. Определялись антитела IgM и IgG. В контрольной группе ("обычные" люди) антитела IgM выявлены у 61,5% обследованных, что не отличалось от частоты их обнаружения у лиц с пато-
логией органов дыхания. С возрастом частота серо-позитивных лиц увеличивалась. Обнаружение антител IgM авторы расценивали как реинфекцию. По данным Leinonen М. (1994), очень редко антитела обнаруживаются у детей до 5 лет, несколько чаше у подростков, и к 20-30 г. они выявляются более чем у 50% обследованных. Инфекция, вызванная Chlamydophila pneumoniae, наиболее часто регистрируется у мужчин среднего и пожилого возраста, причем инфицирование происходит в детстве (в густонаселенных районах) или во время службы в армии с дальнейшей тенденцией к хронизации процесса. Через 10-50 лет после первичного инфицирования могут развиться тяжелые осложнения, связанные с поражением сосудов. В разных странах антитела к этому виду хламидий выявлялись среди здоровых в 40-70%. На примере США и Финляндии на долю Chlamydophila pneumoniae приходится примерно 25% всех случаев респираторных заболеваний, включая до 10% случаев эндемических пневмоний (до 50% эпидемических), 5% случаев острых и хронических бронхитов, 2% фарингитов [29, 39]. Антитела от первой инфекции сохраняются в течение 3-5 лет. К 20 годам более 50% населения развитых стран имеют антитела к Chlamydophila pneumoniae. Прирост количества антител продолжается в течение всей жизни, достигая в пожилом возрасте до 80% среди мужчин и до 70% среди женщин. Возможно, это связано с хро-низацией инфекции [52, 54]. В свою очередь, японские исследователи доказали, что хламидийная инфекция чаще всего встречается у подростков. Распространенность антител к Chlamydophila pneumonia среди населения в Японии в среднем составляет 58,1% [24]. Титры антител к инфекциям, вызванным Chlamydophila pneumoniae, часто значительно превышают титры антител к инфекциям, обусловленным Chlamydia trachomatis. Антитела к Chlamydia trachomatis выявляются в сексуально активном возрасте и не превышают 20% от общего количества населения.
Для многих лабораторий наиболее доступен цитологический метод диагностики — выявление образуемых хламидиями цитоплазматических включений (телец Провацека-Хальберштедтера) при окраске препаратов по методу Романовского-Гимзе. Однако этот метод является недостаточно чувствительным и специфичным. Этих недостатков не имеет метод прямой иммунолюминесценции, позволяющий выявлять хламидии и проводить их идентификацию [15].
Гуморальный иммунный ответ на хламидии весьма изменчив и связан с особенностями патогенеза инфекции. При поверхностных формах хламидиоза (уретрит, цервицит, конъюнктивит) гуморальный ответ неотчетлив: титры антител, выявляемые при использовании непрямого варианта иммунофлюорес-центного метода, составляют от 1:4 до 1:32. Более высокий уровень антител (>1:64) выявляется при тяжелых формах хламидийной инфекции: пневмонии, сальпингите, эпидидимите, венерической лим-фогранулеме и др. В связи с этим результаты серологического исследования необходимо оценивать с
учетом клинического диагноза [21]. В сомнительных случаях целесообразно определять в сыворотке крови антитела класса IgM, которые являются видоспецифическими, или исследовать парные сыворотки крови больного для выявления сероверсии в 2 раза и более [44].
Таким образом, широкая вариация показателей инфицированное™ населения хламидиями, которые колеблются в значительных пределах (от 5 до 80%), говорит, прежде всего, об отсутствии единой признанной системы диагностики. Респираторный хла-мидиоз часто "маскируется" под типичные респираторные заболевания (ринит, бронхит, пневмония, бронхиальная астма, острое и т. д.). Поэтому знание этого важного этиологического фактора позволит своевременно провести эффективную этиотроп-ную терапию.
Литература
1. Бартенева Н.С. // Хламидийные инфекции. М., 1986. С. 14-20.
2. Бартлетт Д.Д. Инфекции дыхательных путей. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 2000. С. 36.
3. Брагина Е.Е., Орлова O.E., Дмитриев Г.А. // Заболевания, передаваемые половым путем. 1998. №1. С.3-9.
4. Воробьева М.А., Манзенюк И.Н. // Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae. Новосибирск: ЗАО "Медико-биологический союз", 2002. 43 с.
5. Глазкова Л.К., Акилов O.E. // Инфекции, передаваемые половым путем. 1999. №4. С.29-34.
6. Гранитов В.М. Хламидиозы. М.: Мед. книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. 192 с.
7. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б., Савичева A.M. // Пульмонология. 2002. №5. С. 64-68.
8. Игнатова И.А., Смирнова C.B., Капустина Т.А. // Проблемы семьи и здоровья красноярцев. Исследования, опыт, практические рекомендации. Красноярск: РИО КГПУ, 2003. С. 196-198.
9. Игнатова И.А., Смирнова C.B., Капустина Т. А. и др. //II Восточно-Сибирская гастроэнтерологическая конференция: лекции, обзоры и тезисы докладов. Абакан, 2002. С. 256-258.
10. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: Рук. для врачей. М.: Триада-Х, 2003. С. 251-252, 332-334.
11. Королюк A.M., Нуралова И.В., Медведев М.Л. // Военно-мед. журн. 1993.№3. С. 32-35.
12. Лайнонен М. (Leinonen M.) // Рос. мед. вести. 1997. №2(1). С. 74-76.
13. Сумароков А.Б., Лякишев A.A. // Клиническая мед. 1999. № 77. С. 4-10.
14. Хамитов Р.Ф., Новоженов В.Г., Пальмова Л.Ю. и др. // Пульмонология. 2003. №2. С. 31-34.
15. Шаткин A.A., Мавров И.И. Урогенитальные хламидиозы. Киев: Здоров'я, 1983. 200 с.
16. Шуб Г.М, Швиденко И.Г., Корженевич В.И. и др. Хламидии. М.: Логог, 2001. С. 143-144.
17. Allegra L., Blasi F., Centanni S. et al. // Eur. Respir. J. 1994. Vol. 7, Nol2. P. 165-168.
18. Blasi, F. In: Pekka Saikki. 2000. P. 231-234.
19. Block S.L., Hammerschlag M. R., Hedrick J. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. Vol. 16, No9. P. 858-862.
20. Bousquet J.C.P., Khaltaev N. et al. (ARIA) // Poscet Guide. 2001. No23. P. 5.
21. Brunneman H., Hartmann M. // Z. klin. Med. 1987. Vol. 42, Nol. P. 37-40.
22. Conzales, S. J. // Enferm. infec. y microbial, din. 1987. Vol. 5, Nol9. P. 321.
23. Cook P.O. D. // Presse Med. 1995. Vol. 24, No5. P. 278-282.
24. Dake Y., Enovoto T., Saroda A. et al. // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 1998. Vol. 101, Noll. P. 1316-1320.
25. Everett K.D. Bush R.B., Andersen A.A. // International Journal of Systematic bacteriology. 1999. Vol.49. P.415-440.
26. Evsyukova H.V. // Eur. J. Clin. Invest. 1999. Vol. 29, No 6. P. 563-567.
27. Friedman M.G., Kundsin R.B., Stampfer M.J. et al. // Ibid. S. a. P. 258.
28. Gencay M., Bloigu A., Nayha S. et al. // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. S. a. P. 259.
29. Grayston J.T. // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. S. a. P. 211-212.
30. Grayston J.T. // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. S. a. P. 380-381.
31. Grayston J.T. // Annu. Rev. Med. 1992. Vol. 43, P.317-323.
32. Hahn D.L. // Ibid. 1995. Vol. 41, No 2. P. 153-157.
33. Hahn D.L. Golubjatnikov R. // J. Fam. Pract. 1994. Vol. 38, No 6. P. 589-595.
34. Hahn D.L., Dodge R.W., Golubjatnikov R. // J.A.M.A. 1991. Vol. 266, No 2. P. 225-230.
35. Hahn L.D. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol.83, No 4. P. 271-288, 291-292.
36. Hahn L.D., Mcdonald R. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998. Vol.81, No4. P. 339-344.
37. Kaiman S., Mitchell W., Marathe R. et al. // Nat. Genet. 1999. Vol. 21, No4. P. 385-389.
38. Kamesaki S., Suehiro Y., Shinomiya K. et al. // J. Fam. Pract. 1998. Vol. 47, No7. P. 667-673.
39. Kauppinen M., Saikku P. // Clinical Infectious Diseases. 1995. Vol. 21. P. 244-252.
40. Koyi H., Branden E., Gnarpe J. et al. // APMIS. 1999. Vol. 107, No 9. P. 828-832.
41. Laurila A., Bloigu A., Nayha S. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. Vol. 17. P. 2910-2913.
42. Levitt D., Bard J. // Chlamydial infections. Cambridge univ. press, 1986. P. 449-452.
43. Meniconi A., Noll G., Luscher T. F. // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1998. Vol. 87. P. 64-74.
44. MerguiJ.L., Salat-Baroux J. // Contracept.-fertil.-sex. 1987. Vol. 15, No2. P. 191-197.
45. Oshima M., Awaya Y., Fujii T. et al. // Arerugi. 2000. Vol.49, No5. P.412-429.
46. Pechere J.C. Intracellular bacterial Infections 1996. P. 53- 59.
47. Quinn T.C., Gaydos C.A. // Am. Heart J. 1999. Vol. 138. P. 507-511.
48. Ramos P., Arrictu L., Samaniego S. et al. // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. S. a. P. 135.
49. Redecke V., Dalhoff K., Bohnet S. et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. Vol. 19. P. 721-727.
50. Ridker P.M., Kundsin R.B., Stampfer M.J. et al. // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 1161-1164.
51. Rurangirwa F.R., Dilbeck P.M., Crawford T.B. et al. // Int. J. Syst. Bacteriol. 1999. Vol. 49. P. 577-581.
52. Saikku P. // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. S. a. P. 215-218.
53. Schachter J. // Ibid. S. a. P. 307-310.
54. Wong Y.K. Gallagher P.J., Wardc M.E. // Heart. 1999. Vol. 81, P. 232-238.
55. Yano T., Ichikawa Y., Komatu S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. Vol. 149, No 5. P. 1348-1353.
56. Yano T., Ichikawa Y., Komatu S. et al. // Kansensho-Gaku Zasshi. 1990. Vol. 64, No 12. P. 1566-1571.
□ □□
