CC BY
129
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения
И.В. Кршеминская1, 2, Д.Ю. Овсянников1, 2, Д.Н. Дегтярев3, Е.А. Дегтярева1, 2
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва 1 ГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения г. Москвы 1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Одним из ведущих этиологических факторов респираторных инфекций детей первых лет жизни является респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Наибольший риск развития тяжелой РСВ-инфекции наблюдается в следующих группах пациентов: у недоношенных детей, у детей с хроническими заболеваниями легких, в частности с бронхолегочной дисплазией (БЛД) и муковисцидозом, патологией сердечно-сосудистой системы, нейромышечными заболеваниями, иммунодефицитами.
Цель исследования - анализ клинических, лабораторных, рентгенологических особенностей течения и терапии бронхиолита РСВ этиологии в реальной клинической практике у недоношенных детей и детей, страдающих БЛД, с определением предикторов тяжелого течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей.
Материал и методы. Анализ историй болезни 40 госпитализированных пациентов, перенесших бронхиолит РСВ-этиологии, в Москве в 2011-2015 гг.
Результаты. Недоношенные дети как с БЛД, так и без данного хронического заболевания легких, относятся к группе риска тяжелого течения РСВ-инфекции и в случае инфицирования нуждаются в проведении интенсивной терапии, оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких. Определены предикторы тяжелого течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей.
Заключение. Необходимы профилактические мероприятия в отношении РСВ-инфекции, в том числе для предотвращения распространения РСВ в неонатологических стационарах, включая специфическую профилактику РСВ-инфекции паливизумабом у детей групп риска ее тяжелого течения.
Ключевые слова:
респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, бронхиолит, недоношенные дети, бронхолегочная дисплазия, предикторы тяжелого течения
Respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children and its severe course predictors
I.V. Krsheminskaya1 D.Yu. Ovsyannikov2
D.N. Degtyarev3,
E.A. Degtyareva1,2
1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
2 Children's Infectious Clinical Hospital # 6, Moscow
3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Respiratory syncytial virus (RSV) is one of the leading etiological agents of respiratory infections in children of early age. The greatest risk of the severe RSV disease exists in the following groups of patients: premature infants; children with chronic lung diseases, particularly with bronchopulmonary dysplasia (BPD) and cystic fibrosis; pathology of the cardiovascular system; neuro-muscular diseases; immunodeficiencies.
Aim - analysis of clinical, laboratory, and radiological features of the course and therapy of RSV bronchiolitis in the real clinical practice in preterm infants and children with BPD; to identify the predictors of severe course of RSV bronchiolitis in premature infants.
Material and methods. Analysis of the medical records of 40 patients who had RSV bronchiolitis in Moscow in 2011-2015.
Keywords:
respiratory syncytial viral infection, bronchiolitis, premature infants, bronchopulmonary dysplasia, predictors of severe course
Results. We demonstrated that preterm infants with or without BPD belong to the group of a high risk of severe RSV infection who may require intensive care, oxygen therapy and mechanical ventilation. Also we identified predictors of severe RSV bronchiolitis in premature infants.
Conclusion. Taking into account the vulnerability of children from the high risk group we can conclude that there is a strong need in RSV prophylaxis that should be provided both in NICUs and in community hospitals.
Преждевременные роды являются глобальной проблемой. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 15 млн детей ежегодно рождаются преждевременно [1]. В Российской Федерации в 2010 г. доля недоношенных детей составила 7 на 100 живорожденных [2]. В развитых странах частота преждевременных родов имеет тенденцию к росту, что объясняется увеличением числа многоплодных беременностей, более широким использованием вспомогательных репродуктивных технологий, расширением акушерских показаний для преждевременного родоразрешения и рядом других причин [3, 4]. Совершенствование интенсивной терапии глубоконедоношенных новорожденных повысило их выживаемость, вместе с тем для этих младенцев характерна частая заболеваемость, что приводит к существенным расходам системы здравоохранения в первые 2 года жизни. Данные Neonatal Research Network демонстрируют, что дети, рожденные до 26-й недели беременности, во время младенчества проводят в больнице по крайней мере 111 дней, а стоимость интенсивной терапии у таких детей превышает 100 000 долл. США [5]. Преждевременные роды имеют серьезные медико-социальные последствия, так как у недоношенных детей, особенно с гестационным возрастом (ГВ) при рождении менее 30 нед, отмечаются высокие показатели смертности, заболеваемости и инвалидизации, связанные с незрелостью органов и систем. В структуре причин смертности в мире на долю недоношенности приходится 15-17% [6]. В крупных перинатальных центрах мира с высоким уровнем оказания помощи около 85% младенцев с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении выживают и выписываются домой. Однако в течение 2 лет после выписки 2-5% из них умирают от осложнений, связанных с преждевременным рождением [7, 8].
В 2012 г. в Российской Федерации были окончательно приняты критерии живо- и мертворождения, рекомендованные экспертами ВОЗ. В связи с этим увеличивается число недоношенных детей, рожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), в том числе требующих кислородотерапии в возрасте 28 сут жизни и старше, т.е. детей с бронхоле-гочной дисплазией (БЛД). Как известно, недоношенные, особенно недоношенные с БЛД, наряду с детьми с гемо-динамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС) относятся к группе высокого риска развития тяжелой инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), вызываемой респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) и требующей госпитализации, назначения дополнительного кислорода, проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а также способной привести к смерти [9].
РСВ является основным возбудителем бронхиолитов у детей первых 2 лет жизни [10]. У младенцев до 74% бронхиолитов и 54% пневмоний связаны с РСВ-инфекцией в эпи-
демический сезон. В странах с умеренным климатом ежегодный эпидемический подъем заболеваемости РСВ-инфекцией наблюдается поздней осенью, зимой и ранней весной [11]. Результаты проспективного многоцентрового эпидемиологического исследования распространенности РСВ у детей первых 2 лет жизни, проведенного в сезон 2008-2009 гг., показали, что в Российской Федерации этот период длится с ноября по апрель [12].
Терапия РСВ-бронхиолита носит симптоматический характер, а число эффективных с позиций доказательной медицины вмешательств, согласно международным руководствам по лечению детей, страдающих данным заболеванием, немногочисленно [13-15]. В связи с этим в настоящее время акцент в ведении детей с бронхиолитами сместился в сторону профилактики тяжелых форм РСВ-инфекции, основную роль в которой играет пассивная иммунизация с помощью паливизумаба, препарата моноклональных антител к F-протеину вируса [9, 16].
Цели исследования - выявить особенности течения и терапии РСВ-бронхиолита у недоношенных детей в реальной клинической практике и установить предикторы тяжелого течения заболевания.
Материал и методы
Материалом для исследования послужили данные ам-биспективного наблюдения и анализа историй болезни 40 недоношенных детей с БЛД и без нее в возрасте от 9 сут до 6,5 мес (медиана - 65 сут), перенесших острый РСВ-бронхиолит, и последующего наблюдения данных детей в условиях консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром ГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения г. Москвы.
Проанализировано 40 случаев РСВ-бронхиолита с октября 2011 г. по апрель 2015 г. РСВ-этиология бронхиоли-та была подтверждена у всех госпитализированных детей лабораторно, методом иммуноферментного анализа и/или полимеразной цепной реакции. В разных стационарах г. Москвы наблюдались 40 недоношенных детей (ГВ 26-36 нед): 24 ребенка без БЛД и 16 детей с БЛД различной степени тяжести. Диагноз БЛД устанавливали на основании наличия кислородозависимости (терапия кислородом более 21%) в возрасте 28 сут жизни. Степень тяжести БЛД определялась видом респираторной поддержки в 36 нед постконцептуального возраста (ПКВ) для детей с ГВ<32 нед, или в 56 дней жизни для детей с ГВ 32 нед, или при выписке [17]. На основании данных критериев у 4 детей была диагностирована легкая БЛД, у 8 детей - среднетяжелая, у 4 - БЛД тяжелой степени тяжести. По ГВ все пациенты распределились следующим образом: до 28 нед - 4 пациента; 29-32 нед - 18;
33-35 нед - 17; 36 нед - 1. Масса тела при рождении у больных колебалась от 760 до 2840 г, при этом 5 детей родились с ЭНМТ, 15 - с ОНМТ, 16 - с низкой массой тела, 4 ребенка с массой тела более 2500 г. Среди пациентов преобладали девочки (21). Наблюдавшиеся пациенты имели дополнительные факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции: 1 ребенок родился с синдромом Дауна, 10 - от многоплодной беременности, 11 - за 6 мес до начала сезона РСВ-инфекции, 15 - с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), 17 -с внутриутробной пневмонией, 26 находились на грудном вскармливании менее 2 мес.
У 15 (37,5%) пациентов первые признаки заболевания появились во время нахождения в отделении выхаживания новорожденных; 1 ребенок заболел через 48 ч после выписки из стационара; 2 ребенка - во время плановой госпитализации для реабилитации в связи с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы. Таким образом, в 18 случаях РСВ-бронхиолит был расценен как нозокомиальный. Для оценки тяжести течения бронхиолита и определения показаний для госпитализации использовали шкалу M.H. GoreLick и S.B. Singh (2001) (табл. 1). Критерием необходимости стационарного лечения считали сумму баллов по данной шкале более 3.
Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с РСВ-бронхиолитом включало общий клинический анализ крови, определение уровня С-реактивного белка (СРБ), сатурации кислорода (Sp02), посев мокроты у ряда больных, рентгенографию органов грудной клетки. В качестве маркеров бактериальной инфекции расценивали:
■ лейкоцитоз >15х109/л;
■ нейтрофилез >10х109/л;
■ нейтрофильный индекс - отношение молодых форм нейтрофилов (миелоцитов, метамиелоцитов, промие-лоцитов, палочкоядерных нейтрофилов) к зрелым формам (сегментоядерные нейтрофилы) >0,2;
■ СРБ >5 мг/л.
Анализировали проводимую детям с РСВ-бронхиолитом терапию (госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии - ОРИТ, кислородотерапия, антибактериальная, бронхолитическая, гормональная терапия, иммунотерапия).
Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2013 и StatSoft, Statistica 10. Для всех качественных показателей рассчитаны частоты встречаемости признака, а для каждого количественного показателя во всей выборке и в исследуемых группах были рассчитаны среднее значе-
ние со стандартной ошибкой среднего (M±m), наименьшее и наибольшее значения и медиана. Для анализа связи между количественными показателями, распределенными ненормально, качественными бинарными и порядковыми показателями применялся непараметрический ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Критическое значение уровня статистической значимости нулевой гипотезы во всех случаях принимали равным 0,05.
Результаты
По нашим данным, наибольшая заболеваемость РСВ-бронхиолитом с 2011 по 2015 г. отмечалась в марте, апреле и октябре (табл. 2).
У большинства больных заболевание начиналось постепенно, манифестировало ухудшением общего состояния (вялость, снижение аппетита), появлением катаральных явлений (чихание, ринит, кашель). Появлялись и нарастали одышка, цианоз. Апноэ в дебюте заболевания отмечалось у 16 (40%) детей с ПКВ <44 нед. У большинства (25 из 40) детей температура тела не повышалась, у 11 заболевание сопровождалось субфебрилитетом, фебрильная лихорадка была зарегистрирована лишь у 4 детей. Аускультативная картина заболевания характеризовалась симптомами бронхиальной обструкции - удлинением выдоха, сухими свистящими, влажными мелкопузырчатыми хрипами, крепитацией, а также ослаблением/асимметрией дыхания.
Тяжесть состояния больных определялась развитием дыхательной недостаточности (ДН), которая проявлялась одышкой с участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, в тяжелых случаях цианозом, и характеризовалась снижением SpO2. В соответствии с классификацией ДН С.Н. Авдеева (2007), снижение SpO2 до 90-94% было расценено как ДН I степени (6 детей), до 75-89% - ДН II степени (12 детей), <75% - ДН III степени (19 детей) [19]. В связи с этим 32 (80%) детям потребовалась кислородотерапия, в том числе 10 (25%) детей находились на ИВЛ (5 детей без БЛД, 5 с БЛД).
Общая характеристика клинического течения РСВ-бронхиолита у наблюдавшихся недоношенных детей приведена в табл. 3.
При лабораторном обследовании оценивали показатели, расцениваемые в качестве маркеров бактериальной инфекции: лейкоцитоз >15х109/л был зарегистрирован у 14 пациентов, нейтрофилез >10х109/л - у 7, повышение нейтрофильного индекса более 0,2 - у одного. Уровень СРБ>5 мг/л был зафиксирован у 11 детей, при этом повыше-
Таблица 1. Шкала оценки тяжести течения бронхиолита [18]
Признак Число баллов
0 1 2
Возраст больного, мес Старше 3 Меньше 3
Срок гестации к рождению, нед >37 34-36 <34
Общее состояние Удовлетворительное Тяжелое Выражена интоксикация
Частота дыхательных движений, в минуту <60 60-69 >70
Сатурация кислорода, % >97 95-96 <95
Ателектазы на рентгенограмме органов грудной клетки Отсутствуют Имеются -
Таблица 2. Сезонное распределение случаев РСВ-бронхиолита у недоношенных детей (п=40)
Месяц 2011 г. 2013 г. 2014 г. 2015 г. Всего за период
количество заболевших, абс. наблюдения, абс. (%)
Январь 0 2 0 0 2 (5)
Февраль 0 1 0 2 3 (7,5)
Март 0 7 3 0 10 (25)
Апрель 0 5 4 3 12 (30)
Май 0 1 1 0 2 (5)
Июнь 0 0 0 0 0
Июль 0 0 0 0 0
Август 0 0 0 0 0
Сентябрь 0 0 0 0 0
Октябрь 9 1 0 0 10 (25)
Ноябрь 0 0 0 0 0
Декабрь 0 1 0 0 1 (2,5)
Таблица 3. Характеристика РСВ-бронхиолита у недоношенных детей (п=40)
Признак Число детей
абс. I %
Респираторные симптомы Одышка 38 95,0
Крепитация 17 42,5
Апноэ 16 40,0
ДН Нет 3 7,5
I степень (ЭрО2 90-94%) 6 15,0
II степень (ЭрО2 75-89% ) 12 30,0
III степень (ЭрО2 <75%) 19 47,5
Температура тела Нормальная 25 62,5
Субфебрилитет 11 27,5
Фебрильная лихорадка 4 10,0
Данные лабораторного обследования Лейкоцитоз >15*109/л 14 35,0
Нейтрофилез >10*109/л 7 17,5
Нейтрофильный индекс >0,2 1 2,5
Повышение уровня СРБ >5 мг/л 11 27,5
Кислородотерапия Не требовалась 8 20,0
Требовалась 32 80,0
Госпитализация в ОРИТ Не требовалась 20 50,0
Требовалась 20 50,0
ИВЛ Не требовалась 30 75,0
Требовалась 10 25,0
Возраст на момент начала заболевания, сут Диапазон 9-194
M±m 79,1±9,1
Медиана 65
Количество баллов по шкале M.H. Gorelick, Диапазон 4-9
S.B. Singh (2001) M±m 6,5±0,3
Медиана 7
Длительность заболевания, сут Диапазон 5-36
M±m 16,8±1,4
Медиана 14,5
ние уровня СРБ>30 мг/л не отмечено ни у одного из пациентов. Бактериальная суперинфекция, которая, по некоторым данным, осложняет РСВ-бронхиолит с частотой 29,6% [20], была диагностирована у 12 (30%) наблюдавшихся детей и проявлялась пневмонией (у 10 детей) и инфекцией моче-выводящих путей (ИМВП)/пиелонефритом (у 2 детей).
Рентгенологическая картина РСВ-бронхиолита характеризовалась перибронхиальными изменениями и усилением легочного рисунка у 26 (65%) детей, эмфизематоз-
ным вздутием легких у 24 (60%) детей, гиповентиляцией -у 15 (37,5%), проявлениями интерстициального отека у 4 (10%). Сегментарная инфильтрация и/или ателектаз были обнаружены у 18 (45%) детей (рис. 1 а, в, г). У 4 (10%) детей рентгенограмма органов грудной клетки соответствовала норме (рис. 1б). У одного ребенка изменения на рентгенограмме органов грудной клетки симулировали деструктивную пневмонию (рис. 1в). У детей с БЛД картина бронхиолита накладывалась на проявления БЛД (рис. 1г).
Рис. 1. Рентгенографическая картина РСВ-бронхиолита: а - эмфизематозное вздутие, сегментарные ателектазы в верхних отделах легких; б - нормальная рентгенограмма органов грудной клетки у ребенка с бронхиолитом; в - ателектаз в нижних отделах левого легкого. Инфильтративные изменения в правом легком. Зоны повышенной прозрачности в верхних отделах левого легкого, имитирующие деструкцию легочной ткани; г - вздутие легочной ткани, множественные участки снижения пневматиза-ции за счет инфильтрации и ателектазов, буллезные изменения
'¡в 6
7\-/ л
Is . I IS IV IV IV
4 5 6 7
Количество баллов
Рис. 2. Распределение недоношенных детей с РСВ-брон-хиолитом в зависимости от количества баллов по шкале M.H. Gorelick, S.B. Singh (2001)
При оценке пациентов по шкале тяжести бронхиолита M.H. GoreLick, S.B. Singh (2001) (см. табл. 1) средний балл в выборке составил 6,5±0,3, число баллов распределилось следующим образом: 4 балла имели 7 детей, 5 баллов -7 детей, 6 баллов - 5, 7 баллов - 7, 8 баллов - 8, 9 баллов -6 пациентов (рис. 2).
Все наблюдавшиеся дети требовали лечения в условиях стационара, причем 20 (50%) из них нуждались в лечении в условиях ОРИТ. Таким образом, данные нашего исследования подтверждают, что РСВ-бронхиолит у недоношенных детей в настоящее время протекает тяжело: у 47,5% детей развивается тяжелая ДН, 50% пациентам требуется госпитализации в ОРИТ, 25% - проведение ИВЛ.
Оценка проводившейся пациентам терапии показала: несмотря на то что 28 пациентов не имели признаков бактериальной инфекции, только 1 пациент не получал антибактериальных препаратов, а большинству (32 из 40) больных проводили комбинированную антибактериальную терапию двумя и более препаратами одновременно. Чаще других использовали препараты из группы карбапенемов (имипенем, меропенем), фторхинолонового (ципрофлоксацин), цефало-споринового ряда (препараты III и IV поколения: цефтази-дим, цефтриаксон, цефотаксим, цефепим), макролиды (эритромицин, мидекамицин, азитромицин) (табл. 4).
В связи с бронхообструктивным синдромом для лечения 38 (95%) детей использовали комбинированный препарат фенотерол + импратропия бромид (беродуал), у некоторых пациентов также эуфиллин. Гормональную терапию назначали 36 (90%) пациентам, причем только ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) получали 15 (37,5%) детей,
8
7
5
4
3
2
Таблица 4. Антибактериальные препараты, которые назначали детям с РСВ-бронхиолитом (п=40)
Антибактериальные препараты 1 Количество пациентов, абс. (%)
Всего назначений антибиотиков 39/40 (97,5)
Пенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота, сультамициллин, амоксициллин/сульбактам) 6/39 (15,4)
Цефалоспорины I поколения (цефазолин) 1/39 (2,6)
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) 1/39 (2,6)
Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефоперазон+сульбактам) 37/39 (94,9)
Цефалоспорины IV поколения (цефепим) 9/39 (23,1)
Фторхинолоны (ципрофлоксацин) 6/39 (15,4)
Карбапенемы (имипенем+циластатин, меропенем) 15/39 (38,5)
Гликопептиды (ванкомицин) 4/39 (10,3)
Оксазолидиноны (линезолид) 4/39 (10,3)
Аминогликозиды (нетилмицин, амикацин) 5/39 (12,8)
Макролиды (эритромицин, ровамицин, азитромицин, джозамицин, мидекамицин) 16/39 (41,0)
Ансамицины (рифампицин) 1/39 (2,6)
Противопротозойные (метронидазол) 2/39 (5,1)
Сульфаниламиды (ко-тримоксазол) 1/39(2,6)
Таблица 5. Продолжительность РСВ-бронхиолита у недоношенных детей разного возраста (п=40)
I Возраст детей I Количество детей, абс. I Длительность заболевания, сут (M±m) I
Новорожденные 9 21,7±8,6
1-3 мес 19 16,4±9,0
4-6 мес 6 16,0±4,3
7-12 мес 6 11,7±9,0
40 s 35 s- 30
X
со
£ 25
О
\о ¡5 20
О
Ü 15
CD Ü 10
* 5
0
01
5 6
8
~1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Порядковый номер пациента Рис. 3. Длительность РСВ-бронхиолита у недоношенных детей
остальные 21 (52,5%) - системные стероиды (дексаметазон, преднизолон) совместно или без ИГКС. Кроме данных препаратов 13 (32,5%) пациентов получили препараты внутривенных иммуноглобулинов.
Общая продолжительность болезни колебалась от 5 до 36 (16,8±1,4) дней у детей разного возраста (табл. 5, рис. 3), причем продолжительность болезни находилась в обратной зависимости от возраста. Летальных исходов не зарегистрировано.
Проанализировано влияние дополнительных факторов риска тяжелого течения РСВ-инфекции (ГВ при рождении, масса тела при рождении, мужской пол, рождение за 6 мес и менее до начала сезона РСВ-инфекции, многоплодная беременность, грудное вскармливание менее 2 мес, внутриутроб-
ная пневмония в анамнезе, ЗВУР) на развитие клинической симптоматики, лабораторных изменений и тяжесть течения заболевания с помощью непараметрического рангового коэффициента корреляции Спирмена. Определяли предикторы развития тяжелой ДН, необходимости кислородотерапии, госпитализации в ОРИТ, проведения ИВЛ, длительного течения заболевания. В табл. 6 представлено влияние дополнительных факторов риска на тяжесть течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей.
Проведенный корреляционный анализ выявил статистически значимую отрицательную корреляцию таких признаков, как ГВ, масса тела при рождении и степень ДН, а также положительную корреляционную связь между степенью ДН и следующими факторами: рождение за 6 мес и менее до
Таблица 6. Предикторы тяжелого течения заболевания (п=40)
Показатель Степень Необходимость Необходимость Необходимость Длительность
ДН кислородоте- госпитализации ИВЛ во время болезни, сут
рапии в ОРИТ болезни
ГВ, нед -0,349* -0,249 -0,357* -0,248 -0,191
Масса тела при рождении, г -0,344* -0,293 -0,457* -0,285 -0,312
Рождение в апреле-сентябре 0,360* 0,308 0,280 -0,226 -0,039
Многоплодная беременность 0,315* 0,289 0,346* 0,467* 0,364*
Грудное вскармливание менее 2 мес 0,379* 0,439* 0,240 0,175 0,258
Внутриутробная пневмония 0,550* 0,430* 0,354* 0,204 0,152
Мужской пол -0,035* -0,025 0,050 -0,202 -0,015
Возраст на момент заболевания, сут -0,142* -0,339* -0,150 -0,080 -0,327*
ЗВУР 0,321* 0,258 -0,052 -0,209 0,213
Примечание. * - статистически значимая корреляция (р<0,05).
начала сезона РСВ-инфекции, многоплодная беременность, раннее прекращение грудного вскармливания, наличие внутриутробной пневмонии в анамнезе, ЗВУР (табл. 6). Таким образом, предикторами развития тяжелой ДН у недоношенных детей с РСВ-бронхиолитом являются малый ГВ, низкая масса тела при рождении, многоплодная беременность, рождение за 6 мес и менее до начала сезона РСВ-инфекции, наличие ЗВУР, внутриутробной пневмонии в анамнезе, прекращение грудного вскармливания в течение первых 2 мес жизни.
Наличие внутриутробной пневмонии в анамнезе коррелировало не только со степенью ДН во время болезни, но и с необходимостью проведения кислородотерапии. В качестве фактора риска тяжелого течения РСВ-бронхиолита рассматривается возраст пациента менее 12 нед (3 мес) на момент начала заболевания [21]. При анализе имеющихся данных выявлена отрицательная достоверная корреляция между возрастом на момент начала заболевания и необходимостью проведения кислородотерапии - чем меньше был возраст ребенка на начало заболевания, тем чаще дети нуждались в дополнительном кислороде. Анализ характера вскармливания болеющих РСВ-бронхиолитом недоношенных детей выявил достоверную положительную корреляционную связь между ранним прекращением грудного вскармливания (до 2 мес) и потребностью в кислородотерапии. Таким образом, в качестве предикторов, определяющих потребность недоношенного ребенка с РСВ-бронхиолитом в дополнительной кислородотерапии можно выделить наличие внутриутробной пневмонии в анамнезе, раннее прекращение грудного вскармливания и возраст на момент заболевания.
В табл. 6 продемонстрирована достоверная отрицательная корреляция таких признаков, как ГВ при рождении, масса тела при рождении с необходимостью госпитализации в ОРИТ. Также выявлена положительная корреляционная связь между рождением от многоплодной беременности и потребностью в лечении в условиях ОРИТ.
Единственным признаком, для которого была установлена достоверная корреляционная связь с необходимостью проведения ИВЛ, было рождение от многоплодной беременности.
В качестве предикторов, определяющих длительность болезни, на основании установленной статистически зна-
чимой связи, можно рассматривать рождение от многоплодной беременности и возраст на момент начала заболевания (см. табл. 6).
Обсуждение
РСВ сохраняет ведущее место в структуре причин ИНДП у детей раннего возраста на протяжении многих лет [22, 23]. В ходе клинических исследований установлено, что наиболее тяжело РСВ-бронхиолит протекает у недоношенных детей, детей с БЛД и другими хроническими заболеваниями легких, у детей с гемодинамически значимыми ВПС, синдромом Дауна и иммунодефицитами [24, 25].
В нашем исследовании впервые в Российской Федерации были изучены особенности течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей, в том числе у детей с БЛД, с нозокомиаль-ным и «домашним» бронхиолитом; определены предикторы тяжелого течения РСВ-бронхиолита. Все случаи заболевания были зарегистрированы в осенне-зимний и весенний период (2011-2015 гг.), на который и приходится эпидемический сезон РСВ-инфекции в странах с умеренным климатом [11].
Все наблюдаемые дети, 21 (52,5%) девочка и 19 (47,5%) мальчиков, были недоношенными, у 16 (40%) детей диагностирована БЛД различной степени тяжести. Возраст пациентов составил от 9 до 6,5 мес жизни (медиана возраста на момент заболевания - 65 сут). Таким образом, все наблюдавшиеся дети переносили РСВ-бронхиолит в грудном возрасте, что также согласуется с данными литературы. В обзоре исследований, в котором изучали частоту госпитализаций в связи с РСВ-инфекцией, сообщается, что 66-100% случаев госпитализации в связи с ней приходится на детей в возрасте до 1 года [26].
Во время госпитализации пациентам проводили физи-кальное, лабораторное и инструментальное обследование. Оценивали клиническую картину (степень ДН, апноэ, крепитация), наличие маркеров бактериального воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение нейтрофильного индекса, уровня СРБ). По данным разных авторов, первичная РСВ-инфекция с поражением нижних дыхательных путей имеет следующие симптомы: кашель (75-100%), лихорадка (35-89%), ринит, свистящее дыхание (75-78%), затруднение дыхания или одышка (38-95%) [22, 27-30]. У детей,
включенных в наше исследование, течение заболевания также характеризовалось развитием катаральных явлений (кашель, ринит), сопоставимой частотой развития лихорадки (у 37,5% детей) и одышки (у 95%) и частым возникновением апноэ (у 40% детей). По данным М.С. КпеуЬег и соавт. (1998), апноэ развивается у 10-25% детей, госпитализированных по поводу острого бронхиолита. Частота возникновения эпизодов апноэ обратно пропорциональна возрасту. В группу наивысшего риска входят младенцы с ГВ при рождении менее 32 нед и/или ПКВ менее 44 нед [31]. ПКВ большинства (93,7%) детей с апноэ в нашем исследовании был менее 44 нед, а 62,5% детей родились с ГВ менее 32 нед.
Клиническая картина РСВ-бронхиолита характеризовалась наличием крепитации (48,6%). Согласно Европейским рекомендациям, крепитация является основным признаком, необходимым для постановки диагноза «бронхиолит» [15]. Однако определение крепитации при аускультации у пациентов в сочетании с рентгенологическими изменениями в виде участков снижения пневматизации, могло быть обусловлено и течением пневмонии. Необходимые для постановки диагноза «пневмония» симптомы (фебрильная лихорадка в течение 3 дней и более), физикальные (локальное ослабление дыхания и притупление перкуторного звука) и гематологические изменения, характерные для бактериальной инфекции, при РСВ-бронхиолите, как правило, отсутствуют. В таком случае только вирусологическое обследование позволяет установить верный диагноз.
Бактериальная инфекция была подтверждена в нашем исследовании у 12 (30%) детей, причем у 10 из них была диагностирована пневмония, у 2 - ИМВП/пиелонефрит. На долю пневмоний, по разным данным, приходится от 3 до 71% бактериальных осложнений РСВ-инфекции [27, 32]. ИМВП наиболее часто наблюдается в случае бактериальной коинфекции у детей с бронхиолитом в возрасте менее 60 дней [33, 34]. В нашем исследовании ИМВП была диагностирована у 2 детей - в возрасте 23 сут и 4 мес 10 дней жизни.
Анализ рентгенограмм органов грудной клетки показал, что для РСВ-бронхиолита характерно появление периброн-хиальных изменений, усиление легочного рисунка (65%), развитие эмфизематозного вздутия (60%), сегментарной инфильтрации и ателектазов (45%), гиповентиляции (37,5%) и интерстициального отека (10%), что соотносится с данными литературы. Наиболее часто описываемые при бронхио-лите рентгенологические изменения включают гиперинфляцию (50-75%), ателектазы, инфильтративные (10-25%) и пе-рибронхиальные изменения (50-85%) [35, 36]. Иногда рент-
генологическая картина соответствует норме (10%) [35]. По результатам нашего исследования были получены сходные данные - у 4 (10%) детей рентгенография органов грудной клетки не выявила патологических изменений.
Все дети получали лечение в условиях стационара в связи с тяжелым течением РСВ-бронхиолита. В этой связи необходимо отметить, что у всех пациентов оценка по шкале M.H. GoreLick, S.B. Singh (2001) превышала 3 балла. Тяжесть состояния у 19 (47,5%) пациентов была обусловлена ДН III степени. Госпитализация в ОРИТ потребовалась 20 (50%) пациентам, ИВЛ - 10 (25%). Частота оказания помощи в ОРИТ в нашем исследовании оказалась значительно выше по сравнению с данными зарубежных авторов о частоте госпитализации в ОРИТ детей с РСВ-бронхиолитом [37-39]. Максимальная частота госпитализации в ОРИТ, по данным A. Greenough (2001), отмечается в группе недоношенных детей - до 40% [37]. Полученные нами данные о частоте ИВЛ у недоношенных детей, переносящих бронхиолит, согласуются с данными литературы, в которой приводится показатель 2-27% [37, 38].
Анализ медицинской документации позволил соотнести применяемую в реальной клинической практике терапию бронхиолита с современными рекомендациями (табл. 7).
Несмотря на то что применение антибактериальных препаратов не рекомендуется детям с РСВ-бронхиолитом без признаков бактериальной коинфекции, а частота бактериальных осложнений, по данным литературы, составляет 1-29,6% [20, 40], почти половина, а по некоторым данным, до 99%, всех госпитализированных с ИНДП РСВ-этиологии детей в 1998-2003 гг. получали антибиотики [41-43]. Как показало наше исследование, частота назначения антибактериальных препаратов составила 97,5%. Необходимо отметить, что у 12 из 39 пациентов, получавших антибиотики, их назначение было оправданно течением бактериальной инфекции (пневмония/ИМВП).
Эффективность применения антибиотиков по сравнению с применением плацебо/отсутствием антибактериальной терапии (в том числе и плацебо) была оценена в 5 исследованиях, включенных в систематический Кохрановский обзор. 4 из 5 исследований (в 2 сравнивали антибиотики и плацебо, в 2 - антибиотики и отсутствие антибактериальной терапии) не продемонстрировали снижения длительности заболевания и риска госпитализации в группе детей, получавших антибиотики. В 1 из 5 исследований обнаружили некоторые преимущества антибиотиков над плацебо. Полагают, что антибиотики можно назначать детям с тяжелым течением заболевания, находящимся в ОРИТ. Однако назначение
Таблица 7. Терапия РСВ-бронхиолита с позиций доказательной медицины
Группа лекарственных препаратов Количество детей, абс. (%) Рекомендации ААР, 2014 [13]
Антибактериальные препараты 39 (97,5) Только в случае бактериальной коинфекции или при серьезном подозрении на нее (уровень доказательности В, строгая рекомендация)
Бронхолитики 38 (95) Применение не рекомендуется (уровень доказательности В, строгая рекомендация)
Глюкокортикостероиды (парентеральные 36 (90) Применение не рекомендуется (уровень
и ингаляционные) доказательности А, строгая рекомендация)
антибактериальных препаратов при отсутствии маркеров бактериальной инфекции, частая смена препаратов представляются необоснованными ввиду риска формирования антибиотикорезистентности, развития побочных эффектов [44].
Как видно из табл. 7, бронхолитическую терапию применяли в 95% случаев. Кохрановский обзор рандомизированных клинических исследований (с 1966 по 2014 г.), в которых изучали эффективность применения бронхолитиков у детей первого года жизни с острым бронхиолитом (1-й эпизод), продемонстрировал отсутствие влияния данного вида терапии на частоту госпитализаций (у пациентов, получающих бронхолитики амбулаторно) и длительность госпитализации (у пациентов, получающих бронхолитики во время стационарного лечения) [45].
Применение кортикостероидов при остром бронхиолите не рекомендуется. Показаниями для назначения системных глюкокортикостероидов при остром бронхиолите могут считаться: ДН III степени, подозрение на развитие облитерации бронхиол, клинические симптомы острой надпочечниковой недостаточности [10]. Наблюдаемые нами пациенты получали глюкокортикостероиды в 90% случаев.
Длительность заболевания колебалась от 5 до 36 дней, средняя продолжительность РСВ-бронхиолита составила 16,8±1,4 дня. Общая продолжительность РСВ-бронхиолита обычно составляет 10-14 дней, хотя у некоторых грудных детей встречается пролонгированное течение (у новорожденных детей до 21 дня) [10].
Для индивидуального подхода к лечению и профилактике РСВ-бронхиолита исследователи разных стран в качестве способа прогнозирования используют предикторные модели. Изучали предикторы развития апноэ, госпитализации, в том числе в ОРИТ, использования дополнительного кислорода, ИВЛ, длительности госпитализации и др. [46]. Следует отметить, что в разработанных ранее моделях оценивали предикторы у исходно здоровых детей, заболевших РСВ-бронхиолитом в возрасте до 1 года [47]. Выявление дополнительных факторов риска было положено в основу предикторной модели прогнозирования вероятности госпитализации по поводу РСВ-инфекции у недоношенных младенцев с ГВ 33-35 нед в Нидерландах. В качестве предикторов рассматривали семейную атопию, время рождения, грудное вскармливание, наличие сибсов или нахождение в учреждениях дневного пребывания. Были собраны данные о 2421 младенце, разработаны шкалы риска, которые использовались в национальных руководствах по применению паливизумаба, но не нашли более широкого применения [48-51]. Нашу работу отличало определение предикторов тяжелого течения РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с БЛД.
Факторами, которые определяли степень тяжести ДН, были ГВ и масса тела при рождении: тяжесть ДН увеличивалась по мере уменьшения ГВ и массы тела при рождении. Известно, что меньший объем и дыхательная поверхность легких, узость дыхательных путей, особенности иммунитета (низкие титры антител ввиду неполной передачи материнских антител через плаценту из-за преждевременного рождения, незрелость клеточного иммунитета) у недоношенных детей способствуют поражению нижних дыхательных путей [25].
Также более тяжелая ДН была отмечена у детей, рожденных за 6 мес и менее до начала эпидемического сезона РСВ-инфекции, от многоплодной беременности, со ЗВУР и внутриутробной пневмонией в анамнезе и находившихся на грудном вскармливании менее 2 мес. Известно, что многоплодная беременность в половине случаев заканчивается преждевременными родами. Недоношенность в свою очередь является фактором риска тяжелого течения РСВ-инфекции ввиду ана-томо-физиологических особенностей строения органов дыхания. К тому же детям, рожденным раньше срока, чаще требуется респираторная поддержка в неонатальном периоде, что увеличивает риск развития БЛД [25].
Согласно данным литературы, ЗВУР приводит к недоразвитию легких вследствие изменения взаимного влияния факторов роста и гормонов, увеличивает риск развития БЛД, причем риск тем выше, чем тяжелее степень ЗВУР [52]. Так, частота БЛД среди пациентов со ЗВУР в нашем исследовании составила 40%.
В исследованиях разных лет встречаются данные о протективных свойствах грудного молока. Еще в 1990 г. P.W. Howie и шавт. продемонстрировали гораздо меньшую заболеваемость инфекциями дыхательной системы у доношенных детей с низкой массой тела при рождении, требовавших лечения в специализированном отделении более 48 ч, находившихся на грудном и смешанном вскармливании в течение 13 нед и более, по сравнению с теми, кто получал только молочную смесь [53]. Грудное вскармливание (как исключительное, так и в сочетании с адаптированной молочной смесью) снижает риск госпитализации в связи с РСВ-бронхиолитом [54].
Кислородотерапия также чаще требовалась недоношенным детям с РСВ-бронхиолитом, которые перенесли внутриутробную пневмонию и находились на грудном вскармливании меньше 2 мес. Потребность в кислородо-терапии возрастала обратно пропорционально возрасту на момент заболевания. Для пациентов, госпитализированных с бронхиолитом, С.Л. Garcia и соавт. (2010) определили несколько предикторов использования дополнительного кислорода: домашннее табакокурение, цианоз, втяжение грудины и межреберных промежутков, хронические заболевания легких, трисомия 21-й хромосомы, ВПС и недоношенность [55].
Частота госпитализация в ОРИТ увеличивалась сообразно уменьшению ГВ и массы тела при рождении и была выше у детей c внутриутробной пневмонией в анамнезе.
C.G. Garcia и соавт. (2010) в качестве предикторов использования ИВЛ также выявили массу тела и недоношенность, помимо этого - домашнее пассивное курение, женский пол, инфильтративные изменения на рентгенограмме и др. [55]. В работе De Vincenzo и соавт. (2005) выявлена зависимость частоты госпитализации в ОРИТ и применения ИВЛ от массы тела и вирусной нагрузки [56].
Длительность госпитализации зависит от вида вируса (РСВ/не РСВ), что было продемонстрированов в работе
D. Hervas и соавт. (2012) [57]. В их исследовании также была выявлена достоверная зависимость длительности заболевания от рождения от многоплодной беременности и возраста на момент заболевания. Возраст больных на-
ряду с лабораторными маркерами был назван в качестве предиктора длительности госпитализации в исследовании K.S. Kott. и соавт. [58]. J.T Verger и соавт. (2012) установили следующие предикторы пролонгированной госпитализации детей с острыми бронхиолитами: ВПС, низкая масса тела, мужской пол, ИВЛ, агенезия легкого, хронические заболевания легких, недоношенность, синдром Дауна, возраст менее 6 нед, госпитализация в ОРИТ и др. [59]. Установленные предикторы тяжелого РСВ-бронхиолита у недоношенных детей позволяют прогнозировать течение заболевания.
Выводы
1. РСВ-бронхиолит у недоношенных детей протекает тяжело за счет развития ДН, требуя лечения в условиях ОРИТ (50%), проведения кислородотерапии (80%) и ИВЛ (25%), что является обоснованием необходимости в проведении иммунопрофилактики данной инфекции с помощью паливи-зумаба. Бактериальная инфекция осложняет течение РСВ-бронхиолита в 30% случаев.
2. У недоношенных детей грудного возраста с острыми респираторными заболеваниями появление апноэ, ДН,
симптомов бронхиальной обструкции требует исключения РСВ-инфекции при помощи экспресс-тестов.
3. В реальной клинической практике в лечении РСВ-бронхиолита у детей групп риска тяжелого течения часто используют антибактериальные препараты (97,5%), брон-холитики (95%), системные и ингаляционные глюкокор-тикостероиды (90%), внутривенные иммуноглобулины (32,5%).
4. При назначении терапии по поводу ИНДП РСВ-этио-логии следует опираться на принципы доказательной медицины с целью исключения полипрагмазии.
5. Предикторами тяжелого течения РСВ-бронхиолита (необходимость проведения кислородотерапии, ИВЛ, госпитализации в ОРИТ) являются малый ГВ, масса тела при рождении менее 2500 г, рождение от многоплодной беременности, возраст на момент начала заболевания, внутриутробная пневмония в анамнезе.
6. Необходимы профилактические мероприятия в отношении РСВ-инфекции, в том числе для предотвращения распространения РСВ в неонатологических стационарах, включая специфическую профилактику РСВ-инфекции па-ливизумабом у детей групп риска тяжелого течения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кршеминская Ирина Владимировна - ассистент кафедры педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
E-maiL: spatira1@List.ru
Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: mdovsyannikov@yahoo.com
Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-maiL: d_degtiarev@oparina4.ru
Дегтярева Елена Александровна - заведующая кафедрой детской кардиологии, профессор кафедры педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», главный врач ГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения г. Москвы E-maiL: dib6@zdrav.mos.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Statistics 2013. World Health Organization [Электронный ресурс]. URL: http://www.who.int/en (дата обращения:03.11.15).
2. Мировая статистика здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения. М., 2014. С. 112.
3. Основы ухода за новорожденными и грудное вскармливание : руководство. Европейское региональное бюро ВОЗ. 2002. 173 с.
4. Goldenberg R.L., Rouse D.J. The prevention of premature birth // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 313-320.
5. Swiss Society of Neonatology. Konsensus Statement zur Pravention von RSV-Infectionen bei Neugeborenen und Saugling mit dem huanisi-erten monoklonalen Antikorper Palivizumab [Электронный ресурс]. URL: http://www.neonet.ch/en (дата обращения: 09.12.14).
6. Liu L. et aL. GLobaL, regional, and nationaL causes of chiLd mortaLity in 2000-2010: an updated systematic anaLysis // Lancet. 2012. VoL. 379, N 9832. P. 2151-2161.
7. Martin J.A., Kung H.C., Mathews T.J., Hoyert D.L. et aL. AnnuaL summary of vitaL statistics: 2006 // Pediatrics. 2008. VoL. 121. P. 788-801.
8. Tyson J., Prarikh N., Langer J., Green C. et aL. Intensive care for extreme prematurity-moving beyond gestationaL age // N. EngL. J. Med. 2008. VoL. 358. P. 1672-1681.
9. Дегтярев Д.Н., Рюмина И.И., Овсянников Д.Ю. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска (в преддверии нового сезона) // Неонатология. 2013. № 2. С. 63-66.
10. Овсянников Д.Ю. Острый бронхиолит у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2010. Т. 5, № 2. С. 75-84.
11. HaLL C.B. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus // N. EngL. J. Med. 2001. VoL. 344, N 25. P. 1917-1928.
12. Tatochenko V., Uchaikin V., GoreLov A. et aL. EpidemioLogy of respiratory syncytiaL virus in chiLdren <2 years of age hospitaLized with Lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, muLticenter study // CLin. EpidemioL. 2010. VoL. 21, N 2. P. 221-227.
13. American Academy of Pediatrics. CLinicaL practice guideLine: The diagnosis, management and prevention of bronchioLitis // Pediatrics. 2014. VoL. 134. P. 1474-1502.
14. Lenney W., Boner A.L., Bont L. et aL. Medicines used in respiratory diseases onLy seen in chiLdren // Eur. Respir. J. 2009. VoL. 34. P. 531551.
15. Scottish IntercoLLegiate GuideLines Network (SIGN). BronchioLitis in chiLdren. NHS QuaLity Improvement ScotLand [электронный ресурс]. URL: www.sign.ac.uk (cited January 16, 2009) (дата обращения: 27.01.12).
16. Корсунский А.А,. Овсянников Д.Ю, Дегтярев Д.Н., Яковлева И.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты реализации Московской программы // Педиатр. фармакология. 2012. Т. 9, № 3. С. 22-30.
17. Овсяников Д.Ю., Антонов А.Г., Ионов О.В. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии. // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 161-175.
18. GoreLick M.H., Singh B.S. Неотложные состояния при патологии дыхательной системы. Секреты неотложной педиатрии: пер. с англ. / под ред. Н.П. Шабалова. М. : МЕДпресс-информ, 2006. С. 277-291.
19. Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность: определение, классификация, подходы к диагностике и терапии // Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 2. С. 658-668.
20. Bento V., Machado R., Ferreira M. RSV infection - risk factors, compLications and treatment in two Portuguese hospitaLs // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. VoL. 10. P. 932-938.
21. Meissner Н. SeLected popuLations at increased risk from respiratory syncytiaL virus infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. VoL. 7. P. 40-44.
22. Цыбалова Л.М., Смородинцева Е.А., Карпова Л.С. и др. Значение РС-вирусной инфекции в эпидемиологии и этиологии ОРВИ у детей младшего возраста // Леч. врач. 2015. № 4. С. 2-7.
23. Nair H., Nokes D.J., Gessner B.D., Dherani M. et aL. GLobaL burden of acute Lower respiratory infections due to respiratory syncytiaL virus in young chiLdren: a systematic review and meta-anaLysis // Lancet. 2010. VoL. 375, N 9725. P. 1545-1555.
24. Resch B. Respiratory syncytiaL virus infection in high-risk infants - an update on paLivizumab prophyLaxis // Open MicrobioL. J. 2014. VoL. 8. P. 71-77.
25. Овсянников Д.Ю., Дегтярева Е.А., Кузьменко Л.Г. Группы риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей: современные возможности профилактики // Детские инфекции. 2011. № 10 (2). С. 49-51.
26. Simoes E.A. EnvironmentaL and demographic risk factors for respiratory syncytiaL virus Lower respiratory tract disease // J. Pediatr. 2003. VoL. 143. P. 118-126.
27. GeorgakopouLou T. et aL. EpidemioLogy of respiratory syncytial virus (RSV) bronchioLitis in hospitaLized chiLdren in Greece // 30th AnnuaL
meeting of the European society for pediatric infectious diseases: book of abstracts, Thessaloniki, Greece, 2012. P. 669.
28. Langley G.F., Anderson L.J. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections among infants and young children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2011. Vol. 6. P. 510-515.
29. Hall C.B., Weinberg G.A., Iwane M.K. et al. The burden of respiratory syncytial virus in young children // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 6. P. 588-598.
30. Wilkesmann A. Humane-metapneumovirus und respiratory-syn-citial-virus infektionen. Ein Vergleich des klinischen verlaufs bei hospitalisierten Kindern . Bonn : Friedrich-Wilhelms-Universitat, 2006.
31. Kneyber M.C., Brandenburg A.H., de Groot R., Joosten K.F. et al. Risk factors for respiratory syncytial virus associated apnoea // Eur. J. Pediatr. 1998. Vol. 157. P. 331-335.
32. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К. и др. Острый бронхиолит у детей. Современные подходы к диагностике и терапии // Педиатр. фармакология. 2015. Т. 12, № 4. С. 441-446.
33. Levine D.A., Platt S.L., Dayan P.S. et al. Multicenter RSV-SBI Study Group of the Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. Risk of serious bacterial infection in young febrile infants with respiratory syncytial virus infections // Pediatrics. 2004. Vol. 113, N 6. P. 1728-1734.
34. Titus M.O., Wright S.W. Prevalence of serious bacterial infections in febrile infants with respiratory syncytial virus infection // Pediatrics. 2003. Vol. 112, N 2. P. 282-284.
35. Simpson W., Hacking P.M., Court S.D.M. et al. Radiological findings in respiratory syncytial virus infection in children: II. The correlation of radiological categories with clinical and virolodical findings // Pediatr. Radiol. 1974. Vol. 2. P. 155-160.
36. Wagner T. Bronchiolitis // Pediatr. Rev. 2009. Vol. 30. P. 385394.
37. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W. et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 85. P. 463-468.
38. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 348-354.
39. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M., von Sydow M. et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting // Acta Paediatr. 2002. Vol. 91. P. 593-598.
40. Bloomfield P., Dalton D., Karleka A., Kesson A. et al. Bacteraemia and antibiotic use in respiratory syncytial virus infections // Arch. Dis. Child. 2004. Vol. 89. P. 363-367.
41. AAPH Differences in management of bronchiolitis between hospitals in the Netherlands. Dutch Paediatric Respiratory Society // Eur. J. Pediatr. 2000. Vol. 159. P. 343-47.
42. Behrendt C.E., Decker M.D., Burch D.J., Watson P.H. International variation in the management of infants hospitalized with respiratory syncytial virus. International RSV Study Group // Eur. J. Pediatr. 1998. Vol. 157. P. 215-220.
43. Vogel A.M., Lennon D.R., Harding J.E. et al. Variations in bronchiolitis management between five New Zealand hospitals: can we do better? // J. Paediatr. Child Health. 2003. Vol. 39. P. 40-45.
44. Spurling G.K.P., Doust J., Del Mar C., Eriksson L. Antibiotics for bronchiolitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Vol. 6: CD005189.
45. Gadomski A.M., Scribani M.B. Bronchodilatators for bronchiolitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 6. P. 1-12.
46. Weisgerber M.C., Lye P.S., Li S.-H. et al. Factors, predicting prolonged hospital stay for infants with bronchiolitis // J. Hosp. Med. 2011. Vol. 6, N 5. P. 264-270.
47. Gang L. A Systematic Review of Predictive Modeling for Bronchiolitis [Электронный ресурс] / F.L. Nkoy, P.H. Gesteland, T.S. Glasgow, B.L. Stone. URL: http://pages.cs.wisc.edu/~gangluo/bronchiolitis. pdf (дата обращения: 30.11.15).
48. Semple M.G., Gowell A., Dove W. et al. Dual infection of infants by human methapneumovirus // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191, N 3. P. 382-386.
49. Paes B., Steele S., Janes M., Pinelli J. Risk-scoring tool for respiratory syncytial virus prophylaxis in premature infants born at 33-35 completed weeks' gestational age in Canada // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25. P. 1585-1591.
50. Blanken M.O., Koffijberg H., Nibbelke E.E, Rovers M.M. et al. Dutch RSV Neonatal Network. Prospective validation of a prognostic model for respiratory syncytial virus bronchiolitis in late preterm infants: a multicenter birth cohort study // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. 159-161.
51. Doering G., Gusenleitner W., Belohradsky B.H., Burdach S. et al. The risk of respiratory syncytial virus-related hospitalizations in preterm infants of 29 to 35 weeks' gestational age // Pediatr. Infect. Dis. J. 2006. Vol. 25. P. 1188-1190.
REFERENCES
1. World Health Statistics 2013. World Health Organization [Electronic resource]. URL: http://www.who.int/en (date of access: 03.11.15).
2. World Health Statistics. World Health Organization. Moscow, 2014: 112. (in Russian)
3. Basics of newborn care and breastfeeding. Guide. Regional Office for Europe. World Health Organization, 2002: 173 p. (in Russian)
4. Goldenberg R.L., Rouse D.J. The prevention of premature birth. N Engl J Med. 1998; Vol. 339: 313-20.
5. Swiss Society of Neonatology. Konsensus statement zur pravention von RSV-infectionen bei neugeborenen und saugling mit dem huanisierten monoklonalen antikorper palivizumab [Electronic resource]. URL: http:// www.neonet.ch/en (date of access: 09.12.14).
6. Liu L. et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-2010: an updated systematic analysis. Lancet. 2012; Vol. 379 (9832): 2151-61.
7. Martin J.A., Kung H.C., Mathews T.J., Hoyert D.L. et al. Annual summary of vital statistics: 2006. Pediatrics. 2008; Vol. 121: 788-801.
8. Tyson J., Prarikh N., Langer J., Green C. et al. Intensive care for extreme prematurity-moving beyond gestational age. N Engl J Med. 2008; Vol. 358: 1672-81.
9. Degtyarev D.N., Ryumina I.I., Ovsyannikov D.Yu. Immunoprophylaxis of the respiratory syncytial viral infection in children from the risk-groups (on the eve of new season). Neonatologiya [Neonatology]. 2013; Vol. 2: (in Russian).
10. Ovsyannikov D.Yu. Acute bronchiolitis in children. Voprosi prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2010; Vol. 5 (2): 75-84. (in Russian).
11. Hall C.B. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N Engl J Med. 2001; Vol. 344 (25): 1917-28.
52. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M. et al. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation // Pediatrics. 2009. Vol. 124. P. 450-458.
53. Howie P.W., Forsyth J.S., Ogston S.A., Clark A. et al. Protective effect of breast feeding against infection // BMJ. 1990. Vol. 300, N 6716. P. 11.
54. Lanari M., Prinelli F., Di Santo S., Faldella G. et al. Italian Neonatology Study Group on RSV Infections. Maternal Milk protects infants against bronchiolitis during the first year of life. Results from an Italian cohort of newborns // Early Hum. Dev. 2013. Vol. 89. P. 61-67.
55. Garcia C.J., Bhore R., Soriano-Fallas A. et al. Risk factors in children hospitalized with RSV bronchiolitis versus non-RSV bronchiolitis // Pediatrics. 2010. Vol. 126, N 6. P. 1453-1460.
56. De Vincenzo J.P. El Saleeby C.M., Bush A.J. Respiratory syncytial virus load predicts disease severity in previously healthy infants // Infect. Dis. J. 2005. Vol. 191, N 11. P. 1861-1868.
57. Hervas D., Reina J., Yanez A., del Valle J.M. et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitisvin children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012. Vol. 31, N 8. P. 1975-1981.
58. Kott K.S., Salt B.H., McDonald R.J., Jhawar S. et al. Effect of secondhand cigarette smoke, RSV bronchiolitis and parental asthma on urinary cysteinal LTE4 // Pediatr. Pulmonol. 2008. Vol. 43, N 8. P. 760-766.
59. Verger T.J., Verger E.E. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in children // Crit. Care Nurs. Clin. North Am. 2012. Vol. 24, N 4. P. 555-572.
12. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children <2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study. Clin Epidemiol. 2010; Vol. 21 (2): 221-7.
13. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: The diagnosis, management and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014; Vol. 134: 1474-502.
14. Lenney W., Boner A.L., Bont L. et al. Medicines used in respiratory diseases only seen in children // Eur. Respir. J. 2009. Vol. 34. P. 531-551.
15. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. NHS Quality Improvement Scotland [Electronic resource]. URL: www.sign.ac.uk (cited January 16, 2009) (date of access: 27.01.12).
16. Korsunskiy A.A., Ovsyannikov D.Yu., Degtyarev D.N., Yakov-leva I.N., et al. Immunoprophylaxis of the respiratory syncytial viral infection in children under risk of heavy course of the disease: preliminary results of implementing the Moscow program. Pediatricheskaya pharmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2012; Vol. 9 (3): 22-30. (in Russian).
17. Ovsyannikov D.Yu., Antonov A.G., Ionov O.V., et al. The draft Protocol for the diagnosis, prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Education]. 2014. Vol. 1 (3): 161-75. (in Russian).
18. Gorelick M.H., Singh B.S., Shabalov N.P. (eds.) The state of emergency in the pathology of the respiratory system. Secrets emergency pediatrics: translation from English. Moscow : MEDpress-inform, 2006: 277-91. (in Russian)
19. Avdeev S.N. Respiratory failure: definition, classification, approaches to diagnostics and therapy. Respiratornaya meditsina [Respiratory Medicine]. Moscow: GEOTAR-Media, 2007; Vol. 2: 658-68. (in Russian)
20. Bento V., Machado R., Ferreira M. RSV infection - risk factors, complications and treatment in two Portuguese hospitals. Pediatr Infect Dis J. 2010; Vol. 10: 932-8.
21. Meissner Н. Selected populations at increased risk from respiratory syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J. 2003; Vol. 7: 40-4.
22. Tsibalova L.M., Smorodinceva E.A., Karpova L.S., et al. The role of RSV disease in the epidemiology and etiology of acute respiratory viral infections in young children. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2015; Vol. 4: 2-7. (in Russian)
23. Nair H., Nokes D.J., Gessner B.D., Dherani M. et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010; Vol. 375 (9725): 1545-55.
24. Resch B. Respiratory syncytial virus infection in high-risk infants - an update on palivizumab prophylaxis. Open Microbiol J. 2014; Vol. 8: 71-7.
25. Ovsyannikov D.Yu., Degtyareva E.A., Kuzmenko L.G. Groups of risk for severe course of respiratory syncytial virus infection in children: contemporary opportunities of prevention. Detskie infekcii [Children Infections]. 2011; Vol. 10 (2): 49-51. (in Russian)
26. Simoes E.A. Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease. J Pediatr. 2003; Vol. 143: 118-26.
27. Georgakopoulou T. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in hospitalized children in Greece. In: 30th Annual meeting of the European society for pediatric infectious diseases: book of abstracts, Thessaloniki, Greece, 2012: 669 p.
28. Langley G.F., Anderson L.J. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections among infants and young children. Pediatr Infect Dis J. 2011; Vol. 6: 510-5.
29. Hall C.B., Weinberg G.A., Iwane M.K. et al. The burden of respiratory syncytial virus in young children. N Engl J Med. 2009; Vol. 360 (6): 588-98.
30. Wilkesmann A. Humane-metapneumovirus und respiratory-syn-citial-virus infektionen. Ein Vergleich des klinischen verlaufs bei hospitalisierten Kindern . Bonn : Friedrich-Wilhelms-Universitat, 2006.
31. Kneyber M.C., Brandenburg A.H., de Groot R., Joosten K.F. et al. Risk factors for respiratory syncytial virus associated apnoea. Eur J Pediatr. 1998. Vol. 157: 331-5.
32. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Tatochenko V.K., et al. Acute bronchiolitis in children. Modern approaches to diagnostics and therapy. Pediatricheskaya pharmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2015; Vol. 12 (4): 441-6. (in Russian)
33. Levine D.A., Platt S.L., Dayan P.S. et al. Multicenter RSV-SBI Study Group of the Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. Risk of serious bacterial infection in young febrile infants with respiratory syncytial virus infections. Pediatrics. 2004: Vol. 113 (6): 1728-34.
34. Titus M.O., Wright S.W. Prevalence of serious bacterial infections in febrile infants with respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2003; Vol. 112 (2): 282-4.
35. Simpson W., Hacking P.M., Court S.D.M. et al. Radiological findings in respiratory syncytial virus infection in children: II. The correlation of radiological categories with clinical and virolodical findings. Pediatr Radiol. 1974; Vol. 2: 155-60.
36. Wagner T. Bronchiolitis. Pediatr Rev. 2009; Vol. 30: 385-94.
37. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W. et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection. Arch Dis Child. 2001; Vol. 85: 463-8.
38. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. J Pediatr. 1992; Vol. 121: 348-54.
39. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M., von Sydow M. et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002; Vol. 91: 593-8.
40. Bloomfield P., Dalton D., Karleka A., Kesson A. et al. Bacteraemia and antibiotic use in respiratory syncytial virus infections. Arch Dis Child. 2004; Vol. 89: 363-7.
41. AAPH Differences in management of bronchiolitis between hospitals in the Netherlands. Dutch Paediatric Respiratory Society. Eur J Pediatr. 2000; Vol. 159: 343-47.
42. Behrendt C.E., Decker M.D., Burch D.J., Watson P.H. International variation in the management of infants hospitalized with respiratory syncytial virus. International RSV Study Group. Eur J Pediatr. 1998; Vol. 157: 215-20.
43. Vogel A.M., Lennon D.R., Harding J.E. et al. Variations in bronchiolitis management between five New Zealand hospitals: can we do better? J Paediatr Child Health. 2003; Vol. 39: 40-5.
44. Spurling G.K.P., Doust J., Del Mar C., Eriksson L. Antibiotics for bronchiolitis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2011; Vol. 6: CD005189.
45. Gadomski A.M., Scribani M.B. Bronchodilatators for bronchiolitis. Cochrane Database Sys. Rev. 2014; Vol. 6: 1-12.
46. Weisgerber M.C., Lye P.S., Li S.-H. et al. Factors, predicting prolonged hospital stay for infants with bronchiolitis. J Hosp Med. 2011; Vol. 6 (5): 264-70.
47. Gang L. et al. A Systematic Review of Predictive Modeling for Bronchiolitis [Electronic resource]. URL: http://pages.cs.wisc. edu/~gangluo/bronchiolitis. pdf (date of access: 30.11.15).
48. Semple M.G., Gowell A., Dove W. et al. Dual infection of infants by human methapneumovirus. J Infect Dis. 2005; Vol. 191 (3): 382-6.
49. Paes B., Steele S., Janes M., Pinelli J. Risk-scoring tool for respiratory syncytial virus prophylaxis in premature infants born at 33-35 completed weeks' gestational age in Canada. Curr Med Res Opin. 2009; Vol. 25: 1585-91.
50. Blanken M.O., Koffijberg H., Nibbelke E.E, Rovers M.M. et al. Dutch RSV Neonatal Network. Prospective validation of a prognostic model for respiratory syncytial virus bronchiolitis in late preterm infants: a multicenter birth cohort study. PLoS One. 2013; Vol. 8: 159-61.
51. Doering G., Gusenleitner W., Belohradsky B.H., Burdach S. et al. The risk of respiratory syncytial virus-related hospitalizations in preterm infants of 29 to 35 weeks' gestational age. Pediatr Infect Dis J. 2006; Vol. 25: 1188-90.
52. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M. et al. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation. Pediatrics. 2009; Vol. 124: 450-8.
53. Howie P.W., Forsyth J.S., Ogston S.A., Clark A. et al. Protective effect of breast feeding against infection. BMJ. 1990; Vol. 300 (6716): 11.
54. Lanari M., Prinelli F., Di Santo S., Faldella G. et al. Italian Neonatology Study Group on RSV Infections. Maternal Milk protects infants against bronchiolitis during the first year of life. Results from an Italian cohort of newborns. Early Hum Dev. 2013; Vol. 89: 61-7.
55. Garcia C.J., Bhore R., Soriano-Fallas A. et al. Risk factors in children hospitalized with RSV bronchiolitis versus non-RSV bronchiolitis. Pediatrics. 2010: Vol. 126 (6): 1453-60.
56. De Vincenzo J.P. El Saleeby C.M., Bush A.J. Respiratory syncytial virus load predicts disease severity in previously healthy infants. Infect Dis J. 2005; Vol. 191 (11): 1861-8.
57. Hervas D., Reina J., Yanez A., del Valle J.M. et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitisvin children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; Vol. 31 (8): 1975-81.
58. Kott K.S., Salt B.H., McDonald R.J., Jhawar S. et al. Effect of secondhand cigarette smoke, RSV bronchiolitis and parental asthma on urinary cysteinal LTE4. Pediatr Pulmonol. 2008; Vol. 43 (8): 760-6.
59. Verger T.J., Verger E.E. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Crit Care Nurs Clin North Am. 2012; Vol. 24 (4): 555-72.
