CC BY
139
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНАЯ вирусная инфЕШия: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
С. Л. Бевза, Ф. С. Харламова
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА
В обзоре литературы представлены современные данные об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, некоторых клинических проявлениях, диагностике, лечении и профилактике респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Ключевые слова: респираторно-синцитиальная вирусная инфекция
Respiratory Syncytial Viral Infection: Modern Approach
S. L. BEVZA, F. S. KHARLAMOVA
COB VPD Russian State Medical University Ministry of Public Health of Russian Federation, Moscow
There is modern data presented in literature review on etiology, epidemiology, pathogenesis, some clinical manifestations, diagnostics, treatment and prophylaxis
of respiratory syncytial viral infection.
Key words: respiratory syncytial viral infection
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) — один из наиболее распространенных патогенов на планете. Приблизительно 80—90% детей инфицируются РСВ в течение первых лет жизни [1, 2]. Большинство переносит субклиническую или легкую форму инфекции верхних дыхательных путей. Только у 10 — 40% этих детей развиваются поражения нижних отделов дыхательного тракта. Приблизительно у 5% наблюдаются более тяжелые поражения со стороны нижних дыхательных путей, 1 — 2% требуют госпитализации и еще меньшему количеству госпитализированных пациентов требуется интенсивная терапия [3]. В последующем, в течение жизни у детей старше 3 лет и взрослых реинфекция проявляется поражениями верхних дыхательных путей. Тяжелая РСВ инфекция (РСВИ) наблюдается у старших детей и взрослых с серьезными исходными иммунодефицитными состояниями, а также у пожилых людей. Смертность детей, госпитализированных с РСВ инфекцией, менее 1%. Однако, в отдельных группах пациентов высокого риска заболеваемость и смертность более высокие. У грудных детей с хроническими заболеваниями легких (бронхолегочная дисплазия), врожденными пороками сердца или глубоко недоношенных, госпитализированных по поводу РСВ инфекции, смертность может достигать 3—5%. Кроме этого, такие дети и пациенты с иммунодефицитными состояниями проводят, в среднем, в 2 раза больше времени в больницах, чем другие пациенты с РСВ инфекцией [4]. Более того, у детей госпитализированных по поводу РСВ инфекции на первом году жизни, в дальнейшем наблюдалось увеличение эпизодов экспираторной одышки вплоть до 10 лет жизни [5]. Играет ли сам РСВ активную роль в этом процессе, или только как маркер детей с риском реактивных заболеваний дыхательных путей — остается спорным.
Этиология. РСВ первоначально был выделен от шимпанзе (1956) и назывался «вирусом насморка обезьян» (chimpanzee coryza), позднее Р. Ченок с соавторами выделил его у людей и доказал его патогенность [6—8].
Бевза Светлана Леонидовна — аспирант кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ, т. (495) 236-25-51
В таксономии РСВ принадлежит к семейству Para-myxoviridae, объединяющему вирусы трех родов, каждый из которых включает вирусы, патогенные для человека. РСВ относится к роду Pneumovirus. Вирус имеет сферическую форму, но отличается от других парамиксовирусов большой полиморфностью, принимая несколько форм, включая филаментную, диаметр частиц в среднем 1 20— 200 нм [6].
Семейство включает вирусы, геном которых представлен однонитевой РНК, неспособной транслировать генетическую информацию непосредственно на рибосомы и функционировать как иРНК. Такой тип РНК определяют как «минус-цепь» и обозначают «-РНК». После проникновения в клетку посредством слияния с мембраной и освобождения от нуклеокапсида в цитоплазме «-РНК» трансформируется в «+ цепь» РНК-зависимой РНК — полиме-разой, входящей в состав вириона, что приводит к образованию полных и коротких цепей. Короткие «+РНК — цепи» обусловливают синтез ферментов и белков для дочерних популяций. Полная цепь «+РНК» служит матрицей для синтеза молекул «-РНК» дочерних популяций. Геном РСВ кодирует 10 белков (F, G, SH, N, P, L, M2, NS1, NS2) [9].
Также как и другие представители семейства, РСВ — оболочечный, имеющий спиральную симметрию. Липоп-ротеидная оболочка РСВ содержит два поверхностных вирусных гликопротеина — прикрепительный G (связывается с рецепторами клетки) и гликопротеин слияния F. F и G протеины необходимы для инвазии и патогенности РСВ. F протеин — относительно стабильный. G протеин более вариабельный и создает основание для деления РСВ на подтипы: тип А и тип В [10, 11]. Ранее полагали, что подтип А более патогенен, хотя сейчас считается, что нет определенной клинической разницы между двумя подтипами [12]. В последнее время в связи с интенсивными поисками путей конструирования эффективных вакцин проводятся исследования по функциональному картированию генома РС-вирусов [13]. В результате установлено, что два белка, SH (функция его не известна) и G, ранее привлекавшие внимание исследователей в качестве
использования антигенов для протективных вакцин, не обязательны для полноценной репликации вируса в клеточных культурах [14—16]. Это исследование представляет особый интерес в связи с тем, что G — протеин РСВ контролирует не только адгезию вируса на эпителиальных клетках, но и связывается с рецепторами хемокинов на клетках иммунной системы, что является основной причиной индукции гиперчувствительности к этой инфекции и затрудняет разработку цельновирионных вакцин. Адгезию и проникновение вируса в клетки может, по-видимому, осуществлять один белок F, который обеспечивает слияние (фьюджин) и образование синцития [17].
В целом РСВ характеризуется очень низкой устойчивостью, разрушается при замораживании, чувствителен к эфиру и детергентам, вирионы склонны к самораспаду. Для культивирования вирусов используются эпителиальные культуры тканей — клетки HeLa, Нер-2, КБ, FL и др. В куриных эмбрионах вирус не развивается [6].
Цитопатический эффект в клеточной культуре выражается в образовании синцития и симпластов. Из-за этого характерного свойства вирус и получил свое название. Вирусный цикл репродукции происходит в цитоплазме, вирионы формируются путем отпочкования нуклеокапси-да через внешнюю плазматическую мембрану, приобретая липидную оболочку. В инфицированных клеточных культурах обнаруживают эозинофильные цитоплазмати-ческие включения [18].
Эпидемиология. Инфекция передается исключительно воздушно-капельным путем при прямом контакте. Источником инфекции являются больные и редко — вирусоно-сители. Больные выделяют вирус в течение 5—14 дней (по разным данным). По данным Hall C. B. [19] длительность выделения РСВ из назальных смывов составила от 1 до 21 суток (в среднем, 6—7 дней) и зависела от уровня поражения респираторного тракта. Так, пациенты с поражением нижних дыхательных путей выделяли вирус более длительно, чем дети, у которых инфекция была ограничена верхними дыхательными путями. Имеются сведения о выделении вируса за сутки до заболевания. Восприимчивость различных возрастных групп неодинакова, наибольшая — у детей от 3 месяцев до 2 лет. РСВ инфекция обладает высокой контагиозностью. При заносе РСВ в детский коллектив практически переболевают все дети. Поэтому РСВ инфекция представляет постоянную угрозу для детских учреждений, где находятся дети в возрасте от периода новорожденности до 3 лет [20].
Анализ этиологической структуры ОРЗ, произведенный Головачевой Е. Г. [21] у 7229 детей от 1 месяца до 14 лет за период 1995—2002 гг., госпитализированных в инфекционно-боксированное отделение ДГБ св. Ольги № 4 (Санкт-Петербург) показал, что удельный вес РСВ инфекции составил в ней в среднем 27,2%, занимая второе место после гриппа (39,7%). Моноинфекция документирована в 12,8% случаев, микст инфекция — в 14, 4%. В разные годы участие РСВ в виде моноинфекции преобладало в этиологии ОРВИ среди детей в возрасте младше 3 лет. В отдельные годы (1996,1999) частота
участия РСВ была более высокой (в среднем — 31%), в том числе и среди старших детей. При ОРЗ без бронхоле-гочных поражений удельный вес РСВ был достоверно меньше, чем вируса гриппа. При вовлечении в процесс нижних дыхательных путей обнаружение РСВ доминировало, особенно среди детей младшего возраста [21].
По данным наблюдений Кожевниковой Е. Н. и др. [22] у 526 детей в сезонный подъем заболеваемости ОРВИ 2001—2002 гг. в этиологической структуре преобладали PC-вирусы — 34,7%.
Патогенез РСВ инфекции и возможная роль в развитии обструктивных заболеваний легких. РСВ обладает ярко выраженным цитопатическим эффектом в культурах клеток и способен вызывать распространенное повреждение бронхиального эпителия in vivo. Однако степень ви-рус-индуцированной цитопатологии, возможно, зависит от специфики локального иммунного ответа и анатомических особенностей эпителия разных отделов респираторного тракта. Например, в клеточных культурах РСВ проявляет более выраженный и быстрый цитопатический эффект к клеткам назального эпителия, чем к бронхиальным эпителиальным клеткам [23].Обладая особенностью проникновения из клетки в клетку посредством слияния клеточных мембран с образованием синцития, вирус очень быстро распространяется в дистальные отделы респираторного тракта [24].
РСВ способен разрушать различные эпителиальные клетки. Вирусная репликация в этих клетках запускает межклеточные сигнальные механизмы, которые индуцируют секрецию различных цитокинов и адгезивных молекул. Это область, где вирус и аллерген-индуцированное воспаление частично перекрываются. В течение РСВ инфекции цитокины и хемокины, такие как ИЛ-8 и RANTES повышаются в секретах дыхательных путей и рекрутируют и активируют клетки воспаления, такие как нейтрофилы, эозинофилы и активные Т-клетки, т. е. картина воспаления в дыхательных путях подобна бронхиальной астме [25]. Поэтому у детей с РСВ инфекцией в назальных секретах находят повышенные уровни эозинофильного кати-онного белка и цистеиновых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTEJ [26—28]. Повышение особенно заметно при брон-хиолитах [26—29]. Высвобождение цистеиновых лейкот-риенов в течение РСВ инфекции в дыхательных путях может, по крайней мере, частично объяснить свистящее дыхание, наблюдаемое при бронхиолитах. Этот механизм особенно интересен в виду возможности терапии пациентов с подобной патологией антилейкотриеновыми препаратами на современном этапе [1 2].
Показано, что РСВ может распространяться от клетки к клетке без выхода во внеклеточную среду [30]. Нельзя исключить и развитие виремии при РСВИ. Антигены РСВ обнаруживаются в циркулирующих мононуклеарных лейкоцитах у детей, инфицированных РСВ. Причем антигены обнаруживаются в клетках тем чаще, чем меньше возраст ребенка [31]. ЧешикуС. Г., Вартаняну Р. В. [18] также удавалось обнаруживать антиген РСВ в клеточной культуре при заражении ее кровью больных. В тяжелых случаях
фатальной РСВИ, наблюдавшихся у иммунокомпромети-рованных больных, вирус распространялся за пределы респираторного тракта и обнаруживался в других органах, включая печень, почки и миокард [32].
В альвеолярных макрофагах РСВ способен и к репликации, что рассматривается как один из возможных вариантов распространения в нижние отделы респираторного тракта [33, 34].
Длительность вирусовыделения обычно связана с формированием специфического иммунитета. Оно обычно заканчивается, когда появляются специфические секреторные антитела, что совпадает с клиническим выздоровлением. В отдельных случаях выздоровление наступает, несмотря на продолжающееся вирусовыделение. Большое значение в окончании инфекции придается кле-точно-опосредованному иммунитету. У иммунокомпро-метированных пациентов РСВИ может приобрести пер-систирующий характер [1 8].
Эксперименты в клеточных культурах показали, что при развитии РСВ инфекции происходит подавление экспрессии генов, индуцируемых альфа- и бета-интерферо-нами. Однако активность передачи сигналов с гамма-ИФН рецептора полностью сохраняется. Более детальный анализ показал, что РСВ блокирует фосфорилирова-ние фактора STAT2 (signal transduction and transcription) и, следовательно, его активацию, что приводит к полной блокаде сигнала с рецепторов альфа- и бета- интерферо-нов и не подавляет трансдукцию сигнала с рецепторов гамма-интерферона [35]. Недавние исследования показывают, что возможно NS2 белок вируса обеспечивает блок фактора STAT2 [36].
В экспериментах на животных было показано, что РСВ вызывает острые и хронические изменения в невральных механизмах регуляции дыхательных путей, приводящие к снижению релаксации и повышению сократительной способности гладкой мускулатуры дыхательного тракта. Если инфекция переносится в раннем возрасте, подобные изменения сохраняются в течение долгого периода [37]. Исследования указывают на то, что иммунные и невраль-ные механизмы могут быть взаимосвязаны и воспаление после РСВ инфекции можно частично объяснить наличием таких нейроиммунных механизмов [38]. В легких от зараженных РСВ крыс Piedimonte G. и др. [39] продемонстрировали увеличенную сосудистую проницаемость, выявляемую путем возбуждения капсаицином (растительный алкалоид, к которому селективно чувствительны сенсорные волокна) немиелинизированных сенсорных волокон. Увеличение сосудистой проницаемости развивалось из-за повышенной экспрессии высокоаффинного рецептора для субстанции Р— нейрокинин (NK)-1-рецептора, стимулированной РСВ. Это, по-видимому, происходит на генном уровне, так как во время РСВ инфекции наблюдается существенное повышение уровней мРНК NK-1-ре-цептора. Было также показано, что субпопуляции Т-лим-фоцитов в пределах бронхассоциированной лимфоидной ткани легких, зараженных РСВ мышей, эксрессируют высокие уровни NK-1-рецептора [40]. Такие нейрогенные
воспалительные реакции могут наблюдаться длительно после прекращения обнаружения РСВ в легких. Предполагается, что основные механизмы нейроиммунного воспаления могут стать независимыми от присутствия вируса. Возможно, после разрешения острой вирусной инфекции возбуждение сенсорных нервов присутствующими в воздухе ирритантами может индуцировать воспаление через NK1 экспрессирующие Т-лимфоциты, которые сохраняют неспецифицескую память о начальном инфекционном эпизоде [41]. Введение инфицированным экспериментальным животным моноклональных анти-РСВ-антител подавляло развитие нейрогенного воспаления [42].
РСВ может длительно персистировать в клетках после первичного инфицирования, что способствует образованию чужеродного белка, ведущего к хроническому воспалению [43, 44]. Морские свинки, экспериментально привитые человеческим РСВ, гистологически демонстрируют доказательства острого бронхиолита, хронической персистенции вирусных АГ и вирусного генома в легких [44]. Инфицированные животные вырабатывают ан-ти-РСВ Ig G1 — главный класс AT, вовлеченных в аллергический ответ у морских свинок. Гистологически у них подтверждается острый бронхиолит и хроническое воспаление дыхательных путей. Riedel F. и др. [45] указывают на то, что у морских свинок РСВ инфекция дыхательных путей вызывает гиперреактивность дыхательных путей более чем на 5 недель. В течение этого периода вирусные АГ продолжали выявляться в легких. Возможно, персисти-рующая РСВ инфекция легких играет большую роль в патогенезе экспираторной одышки и астмы у детей после перенесенного бронхиолита [12].
Van Schaik и др. [46] предположили, что неадекватная функция легочного сурфактанта может быть важным фактором в патофизиологии РСВ-индуцированного бронхиолита. В эксперименте с РСВ инфицированными мышами, степень дисфункции сурфактанта корреллировала с присутствием воспалительных клеток в бронхоальвеолярном лаваже [47]. Изменения сурфактанта также отмечены у младенцев с тяжелыми вирусными бронхиолитами [48].
Возможность взаимодействия РСВ с иммунной и респираторной системами в раннем возрасте и инициация комплекса патогенетических механизмов, ведущих к астме, была вопросом значительного количества исследований и дискуссий. Более 90% всех детей инфицируются РСВ в первые годы жизни. Можно предполагать, что РСВ может вызывать астматический процесс у лиц, предрасположенных к этому, либо в силу их генетического фона, либо в силу предшествующей сенсибилизации иммунной системы перед столкновением с РСВ [49].
В экспериментах на животных было продемонстрировано, что РСВ способен специфически индуцировать продукцию цитокинов Th2 типа [50]. РСВ инфекция может повышать риск аллергической сесибилизации [51, 52]. Так как баланс Thl/Th2 клеток регулируется цитокинами Thl, подавляющими Th2 типа и наоборот, сдвиг в балансе в раннем возрасте может сохраняться. Исходя из вышесказанного, было предположено, что ранняя РСВ инфекция,
взаимодействуя с иммунной системой, инициирует процесс, приводящий в дальнейшем к аллергии и, таким образом, к астме [53, 54]. При исследовании респиратор-но-синцитиального вируса особый интерес был проявлен по отношению к его фиксаторному G белку. На моделях животных этот протеин был способен индуцировать Th2 подобный иммунный ответ [55, 56]. Получены различные результаты при изучении роли РСВ инфекции в развитии аллергии у людей [53, 54, 57—63]. Долгосрочные исследования не в состоянии продемонстрировать корреляцию между атопией и РСВ-ассоциированным свистящим дыханием [57, 61, 62] и поэтому данная гипотеза была расценена как спорная [46]. Таким образом, остается ключевым вопрос — есть ли аномальный иммунный ответ перед острой РСВ инфекцией или таковой индуцируется. Так как почти все дети переносят РСВ инфекцию в первые 3 года жизни, более очевидной предпосылкой к индукции астмы является тяжелая инфекция, которая переносится ребенком с генетически атопическим фенотипом в течение уязвимого возрастного интервала, так называемая «гипотеза двойного удара» [64]. Так же возможно, что тяжелое РСВ воспаление нижних дыхательных путей приводит к их ремоделированию и последние становятся мишенью аллергического воспаления. Вероятно, что дети с тяжелой РСВ инфекцией имеют исходный дефект иммунной системы, который облегчает сенсибилизацию аллергеном и ре-цидивирование свистящих хрипов или астмы.
Welliver R. C. [65] утверждает, что иммунный ответ дыхательных путей на вирусную инфекцию во многом имеет сходство с ответом на экспозицию аллергенов. То, что данный хозяин может развивать тот же самый тип иммунного ответа на вирусные инфекции в раннем возрасте и на экспозицию аллергена в более позднем возрасте предполагает альтернативное объяснение этой корреляции. Ehlenfield D. R. и др. [66] полагает, что эозинофиллия во время РСВ бронхиолита, как правило, предсказывает развитие обструкции в более позднем возрасте у детей.
Получены некоторые данные о роли цитокинов 2 типа в патогенезе бронхиолита в исследованиях у людей [67]. Оказалось, что первый эпизод бронхиолита сопровождается активацией клеточного иммунитета, а свистящее дыхание у детей первого года жизни ассоциируется с Th2 ответом [68]. Более низкая продукция ИФ-гамма моно-нуклеарами крови во время бронхиолита была индикатором низкой легочной функции и сопровождалась более высокой чувствительностью к гистамину 5 месяцев спустя после бронхиолита. Более того, низкая продукция интерферона гамма сопровождается ранним развитием астмы 2 года спустя после перенесенного бронхиолита [69].
Однако, Van Schaik S. M и др. [46] обобщили данные, предполагающие, что РСВ бронхиолит может быть следствием продукции цитокинов Th2 типа и пришли к выводу, что теория слишком упрощена. Известно, что при Th2 типе ответа имеет место дефицит продукции гамма-интерферона. В то же время накоплены данные о том, что клетки, продуцирующие интерферон-гамма, могут способствовать РСВ-индуцированному свистящему дыха-
нию возможно через индукцию высвобождения лейкот-риенов, так как интерферон-гамма, как известно, индуцирует высвобождение медиаторов [70]. Исследователи сообщают об увеличении уровней интерферона-гамма в назофарингеальных секретах у детей грудного возраста с РСВ инфекции. Самые высокие уровни интерферо-на-гамма были найдены у младенцев с бронхиолитами и свистящим дыханием, в то время как умеренно повышенные уровни были найдены у детей с инфекцией ВДП. Никаких статистически существенных различий также в концентрациях ИЛ-4 найдено не было в этих группах. В экспериментах на мышах были найдены высокие уровни интерферона-гамма вначале экспериментальной РСВ инфекции [71, 72]. В экспериментах других авторов интерферон-гамма не вовлечен в развитие гиперреактивности и воспаления дыхательных путей во время острой РСВ инфекции [73]. Их исследования указывают на то, что ИЛ-5 является критическим для РСВ-индуцированной активации легочной эозинофиллии и гиперреактивности в ответ на антигенную сенсибилизацию дыхательных путей. Присутствие ИЛ-4 также кажется существенным для развития гиперреактивности дыхательных путей после инфекции РСВ и последующей аллергенной сенсибилизацией дыхательных путей, возможно увеличивая производство ИЛ-5 [74].
Bjarnarson S. Р. е1 а1. [27] обследовал 27 детей младше 7 месяцев с РСВ инфекцией (средний возраст был 3 мес.) и нашел обратное соотношение между ИЛ-4 и уровнями интерферона-гамма в назальном секрете и у детей с РСВ инфекцией и у детей контрольной группы. При этом не было никакого различия в уровнях ИЛ-4 и интерферона-гамма в носовом секрете между РСВ-инфицированной и контрольной группой. Следовательно, увеличение ТЬ2 или уменьшение ТЫ цитокинов не выявляется у РСВ-ин-фицированных младенцев по сравнению со здоровым контролем. Хотя уровень эозинофильного катионного протеина в носовых секретах был резко увеличен у РСВ-инфицированных детей [27].
По данным Головачевой Е. Г. [21] РСВ не приводит к индукции заметных количеств интерферона, что позволило бы обнаруживать его в назальных секретах, в то время как при гриппе и парагриппе уровни назального интерферона на пике инфекции высокие и коррелируют с исчезновением вируса. Среднегеометрические титры интерферона в крови при ОРВИ негриппозной этиологии, а особенно при РСВ инфекции, в 2—3 раза ниже, чем при гриппе. Наиболее низкая концентрация интерферона отмечалась при ОРВИ, осложненной пневмонией [21]. Таким образом, роль интерферона в выздоровлении от РСВИ не ясна.
Низкие уровни ТИ-стимулирующего цитокина ИЛ-12 были найдены в пуповинной крови у детей, которые позже развили РСВ бронхиолит, что говорит об атопической предрасположенности младенцев, развивающих астму после РСВ инфекции [75].
Таким образом, доказательств увеличения риска аллергической сенсибилизации не так много, в сравнении с
фактами увеличения риска последующего свистящего дыхания. Фактически большинство авторов указывают на увеличение числа индивидуальной атопии. Как видно увеличение риска возникновения последующей экспираторной одышки после РСВ инфекции не связано с увеличением риска развития атопии.
К патогенезу РСВИ имеет отношение и специфический иммуноглобулин Е (IgE) к вирусу, который выявлялся в секретах дыхательных путей в период реконвалесценции от РСВИ у детей раннего возраста. Уровень IgE коррелировал с выраженностью экспираторной одышки и тяжелой гипоксией в течение острого заболевания. Секреторные антитела являются важным фактором иммунитета при РСВ инфекции.
Головачевой Е. Г. было выявлено, что РСВ инфекция развивается, в основном, у детей, имеющих низкие уровни специфических антител в носовых секретах: в 1 00% при моноинфекции и в большинстве случаев при микст инфекциях. Установлена прямая корреляция показателей уровней сывороточных и секреторных антител с выраженностью клинических проявлений РСВ инфекции у детей. Показано, что на тяжесть клинического течения в значительной степени влияет уровень специфических антител в секретах слизистых носа, хотя ряд авторов (Лещинская Н. П.; Prober С. G.) отмечали, что основная роль в защите от РСВ инфекции принадлежит только сывороточным антителам [76]. Такая же связь выявлена между величиной содержания неспецифического slgA в назальных секретах и характером течения РСВ инфекции. У детей с низкой концентрацией в 42,2% случаев наблюдалось затяжное течение заболевания, чаще развивались бронхолегочные поражения [21].
Кривицкая В. З. и соавт. [77] изучали роль противовирусного IgA крови и бронхиальных секретов на РСВ инфекцию, наблюдаемую у детей с разным течением острого бронхита. В норме AT класса IgA играют первостепенную роль в местной защите, но не вносят существенного вклада в системный иммунитет, и при респираторных заболеваниях, протекающих без тяжелых осложнений, не отмечается заметных отклонений от нормы содержания IgA крови. Наиболее адекватная реакция на РСВ-поражение со стороны IgA наблюдалась у детей старше 3 лет: чрезвычайно высокие уровни противовирусного slgA в бронхиальном содержимом с первых дней заболевания, значительная вируснейтрализующая активность секреторных AT, уровни специфического IgA в крови, не превышающие контрольных значений. Таким образом, при нормальном течении РСВ инфекции реакция специфического IgA проходит в основном на местном, а не на системном уровне. При осложненном течении этой инфекции (наличие бронхообструкции, частые реинфек-ции, персистенция вируса в организме, у больных с вторичным иммунодефицитом — при хроническом бронхите) наблюдались снижение активности секреторных AT и повышение уровня противовирусного IgA крови. Таким образом, содержание общего и противовирусного IgA повышено в крови больных с осложненным течением респи-
раторных заболеваний и высокие уровни сывороточного противовирусного 1дА могут служить маркером активного вирусного воспаления, в том числе РС-вирусного [77].
У детей в возрасте до 3 лет при РСВ инфекции содержание противовирусного 1дА в крови было чрезвычайно высоким, а уровни бронхиального slgA — довольно низкими. Вероятно, этот дисбаланс объясняется временными нарушениями синтеза 1дА, вызванными РСВ в слизистых респираторного тракта у маленьких детей на фоне еще не сформировавшейся системы иммунной защиты.
Результаты, свидетельствующие о повышенном содержании противовирусного 1дА в крови при осложненном течении РСВ-инфекции, хорошо согласуются с данными последних лет о том, что РСВ может активировать ТЬ2 тип иммунного ответа, связанный с различными патологическими проявлениями указанной инфекции. При этом одним из маркеров ТЬ2-ответа является повышенный уровень 1дА [77].
Показатели гуморального иммунитета у детей больных РС-вирусным заболеванием представлены в небольшом количестве работ. Между тем факторы гуморального иммунитета составляют важное звено иммунологической реактивности организма.
Лопатина О. А. [78] изучала динамику уровней общих иммуноглобулинов классов А, М, G у взрослых больных, с острым и хроническим РС-вирусным заболеванием. Полученные данные свидетельствуют о том, что содержание общих иммуноглобулинов А достоверно не отличалось от показателей у здоровых, однако в ранние сроки болезни уровень 1дА при остром течении заболевания достоверно ниже, чем при хроническом. По-видимому, это связано с длительным воспалительным процессом в бронхолегочной системе у больных с хроническим течением РС-вирусного заболевания.
Количество 1дМ повышалось с первых дней болезни, как при остром, так и при обострении хронического течения. В процессе выздоровления содержание 1дА снижалось и приходило к норме концу 3-й недели. В отличие от 1дМ, IgG были ниже нормы в первые дни заболевания (1—7 день). В стадии выздоровления нарастало содержание иммуноглобулинов класса G и нормализовывались их показатели у больных с острым течением в отличие от больных с обострением хронического процесса, у которых содержание IgG оставалось низким к концу 3— 4 недели, что является результатом нарушения адекватного иммунного ответа у этих больных [78].
Большую роль в разграничении острого и хронического течения РС-вирусного заболевания играют уровни иммуноглобулинов класса М и G. Специфические антитела класса 1дМ к РС-вирусу у больных с острым процессом выявляют со 2—7 дня болезни, а IgG в этой группе больных — в среднем с 15 дня. Изучение формирования специфического иммунного ответа позволило выяснить его особенности при различных вариантах течения острого РС-вирусного заболевания. Если при остром течении 1дМ антитела обнаруживали, в среднем, в течение 7 дней, то при осложненных и затяжных формах, а также
при смешанной инфекции имело место более длительное сохранение специфических иммуноглобулинов класса М. Эти данные согласуются с результатами, полученными у детей с тяжелым течением пневмонии, а также при смешанной вирусной инфекции.
Длительность обнаружения специфических иммуноглобулинов класса 1дМ при остром течении заболевания соответствовала срокам сохранения РС-вирусного антигена в клетках цилиндрического эпителия носа. Так, при остром РС-вирусном заболевании РС антиген выявляли, в среднем, в течение 6 дней, при затяжном — 17 дней. Значительное удлинение сроков сохранения вирусных антигенов, а также специфических 1дМ антител свидетельствовало о возможном формировании хронической инфекции. При обострении хронической инфекции, в отличие от острой, появление специфических иммуноглобулинов класса IgG наблюдали уже в первые дни обострения (2— 4 день болезни).
Таким образом, данные о динамике специфических иммуноглобулинов классов М и G имеют большое значение в разграничении острого и хронического РС-вирусного заболевания и являются одним из диагностических критериев в определении вариантов течения болезни [78].
Эффективность иммунитета при РСВИ относительна. Инфекция у детей первых месяцев жизни может возникать даже в присутствии умеренного уровня материнских антител, а реинфекция во всех возрастах является обычным явлением. У детей грудного возраста реинфекция может возникнуть уже через несколько недель после первичной инфекции, что, очевидно, может быть связано с низкой продукцией секреторных антител, играющих про-тективную роль. Однако и сывороточные антитела могут играть протективную роль, особенно в предупреждении поражения нижних дыхательных путей. Наблюдения свидетельствуют о том, что у взрослых восприимчивость к РСВИ обратно коррелирует с уровнем сывороточных антител, а у детей первых месяцев жизни высокий уровень материнских антител предотвращает тяжелый вариант заболевания.
Таким образом, у детей раннего возраста иммунная система в защите от инфекции и реинфекций несовершенна и нередко истощается под влиянием естественных услови. [18].
Клиническая картина. Клинические проявления РСВИ разнообразны и зависят от возраста, предшествующего инфицирования и преморбидного фона. Инкубационный период длится не менее 3-х дней, чаще 4—5 дней. Начинается заболевание как остро, так и подостро. Заболевание может протекать в виде ринита, ринофарингита, ларингита (в том числе обструктивного), бронхита, бронхи-олита, пневмонии или сегментарного отека легкого, отита. Возможно сочетание указанных синдромов.
По некоторым данным, вирус обнаруживают в 30% случаев у умерших детей с синдромом внезапной детской смерти [79], хотя его роль в синдроме внезапной смерти не до конца ясна. Также имеются данные о том, что РС-ви-
русы, воздействуя на организм беременной и плода, часто являются причиной преждевременных родов и самопроизвольных абортов [80].
Полагают, что РСВ служит причиной 1 5% обострений хронического бронхита, по поводу которых больные госпитализируются.
Кожевникова и др. [22] в своих исследованиях наиболее часто выявляли при РСВ инфекции ларинготрахеит — у 2,5%, бронхит — у 55,6% и пневмонию — у 6,2% пациентов. У 6 пациентов (7,4%) установлен диагноз острого катарального среднего отита.
Для РСВ инфекции также характерно развитие острых стенозирующих ларинготрахеитов. По данным Суховец-кой В. Ф. [81], проведшей комплексное обследование детей, госпитализированных в ДГБ Св. Ольги (СПб) в период с 1 999 по 2003 гг. удельный вес РСВ в этиологии ОРВИ, осложненных ОСЛТ, составил 17,3%. Показано, что среди детей раннего возраста (до 3-х лет) при ОСЛТ чаще диагностировалась РСВ инфекция (57,3%).
По данным Старостиной Т. Ф. [82], изучавшей рентгенологическую характеристику легочных поражений у детей с острыми респираторными заболеваниями вирусной этиологии, пневмония РСВ этиологии встречалась в 1 6% среди всех вирусных пневмоний (в 17% — при парагриппе, в 1 8% — при гриппе, в 30% — при аденовирусной инфекции).
Помимо поражения респираторного тракта, РСВ вирус играет большую роль в этиологии острых средних отитов у детей. Heikkinen Т. et al. обнаруживали РСВ как причину в 75% всех вирусных отитов [83]. Monobe H. и др. верифицировали РСВ в 73% случаев острого среднего отита [84].
Для окончательной верификации диагноза РСВИ используются лабораторные методы диагностики. Прямые методы — направлены на выделение возбудителя, обнаружение вирусных антигенов или генетического материала вируса и непрямые — раздельное определение специфических иммуноглобулинов классов IgG и IgM или нарастание титра антител в парных сыворотках крови в динамике болезни не менее чем в 4 раза.
Реакция непрямой иммунофлюоресценции также позволяет обнаруживать иммуноглобулины классов М и G. Непрямой метод иммунофлюоресценции основывается на реакции антител сыворотки больного с антигенами, адсорбированными на поверхности слайда. Новым подходом к проблеме расшифровки этиологии ОРЗ можно считать разновидность РНИФ для обнаружения специфических IgM в крови пациента «Pneumo-Slide IgM».
Увеличение титра сывороточных антител может быть выявлено в реакции связывания комплемента (РСК). Однако РСК недостаточно чувствительна, т. е. у детей раннего возраста, а при легком течении заболевания и у детей старшего возраста, нарастания титра антител может не происходить. Более чувствительна для диагностики РСВИ реакция нейтрализации [18].
РСВ может быть изолирован из отделяемого, полученного из респираторного тракта, при заражении чувстви-
тельных клеточных культур. Поскольку вирус не переносит замораживания и оттаивания, транспортировка и хранение материала, взятого у больных, может представлять определенные трудности. Метод выделения вирусов ранее расцениваемый как «золотой стандарт», существенно уступает по чувствительности ПЦР.
В практической работе в настоящее время чаще всего используются экспресс-методы, направленные на определение антигена РСВ в материалах от больных. Антиген РСВ можно обнаружить методом иммунофлюоресценции, либо ИФА. По данным Суховецкой В. Ф. иммунофлю-оресцентный метод на основе антител моно- и поликло-нального типа дает исчерпывающую информацию при диагностике ОРВИ на ранних стадиях заболевания и не имеет себе равных по скорости получения результатов, низкой стоимости и простоте исполнения. Она же показала, что чувствительность ИФА-детекции вирусных антигенов в носоглоточных смывах от больных уступала ИФЛ методу [85].
Может быть использован для диагностики и метод ПЦР, направленный на выявление фрагментов РНК РС-ви-руса [86]. Иммуноферментный анализ также позволяет обнаруживать АГ РСВ. На современном этапе появились новые методы иммуно-хроматографии, основанные на принципе ИФА, которые позволяют поставить диагноз в течение 15 минут, у постели больного. К таким методикам относится тест система Directigen EZ RSV.
При легких формах РСВИ применяют симптоматическое лечение.
Низкая продукция интерферонов при РСВ- инфекции у детей является показанием для применения индукторов интерферона [21].
Афанасьева О. И. доказала обоснованность раннего (на 1—3 день от начала заболевания) применения специфических высокотитражных IgG и slgA при РСВ инфекции. Наибольшее положительное влияние оказывает сочетан-ное применение ВТ IgG в/м с интраназальной аппликацией ВТ sIgA у детей с бронхолегочными поражениями при раннем их введении в первые 1 —3 дня от начала заболевания [87].
Из средств этиотропной терапии для лечения РСВИ у детей раннего возраста может быть использован рибави-рин. Рибавирин является синтетическим нуклеозидом и принадлежит к противовирусным препаратам широкого спектра действия. Он ингибирует синтез вирусных РНК. Терапия РСВ инфекции рибавирином была разработана в США. Необходимым условием назначения препарата является лабораторно подтвержденный диагноз и ранние сроки заболевания. Препарат может применяться в виде аэрозоля [18].
Эпидемиологические наблюдения за доношенными детьми показали, что уровень сывороточных антител, нейтрализующих РСВ, на уровне 1 : 200—1 : 400 позволяет предотвратить развитие РСВ инфекции нижних дыхательных путей [88—90]. На основании этих данных был разработан препарат РеспиГам (зарегистрирован в 1 996 г.) — поликлональные иммуноглобулины, обладаю-
щие высокой нейтрализующей активностью в отношении РСВ. Данный препарат явился первым эффективным методом иммунопрофилактики РСВ у детей, входящих в группу высокого риска (недоношенные дети, дети с БЛД или ВПС). Частота госпитализаций, связанных с РСВ, сократилась на 41% [91]. Препарат имел ряд недостатков: в/ в введение относительно большого объема жидкости может приводить к гиперволемии у недоношенных детей. В связи с этим был разработан новый препарат Паливизумаб (Palivizumab), коммерческое название Синагис (Synagis), представляющий собой химерные моноклональные антитела, обладающие сродством к эпитопу F-протеина РСВ. Повышенная эффективность препарата позволила снизить дозу в 50 раз [92]. Препарат назначается из расчета 1 5 мг/кг, вводится внутримышечно 1 раз в месяц в течение 5 месяцев. В настоящее время проходит исследование препарат Motavizumab, обладающий по видимому, еще более высокой эффективностью по отношению к РСВ и возможно будет эффективен не только для профилактики РСВ инфекции нижних дыхательных путей, но и верхних [93].
Литература:
1. Simoes E. A. Respiratory syncytial virus infectioiw // Lancet. —
1999. — V. 354. — P. 847—852.
2. Hall C. B. Respiratory syncytial virus: A continuing culprit and conundrunm // J. Pediatr. — 1 999. — V. 135 — P. 2—7.
3. Wennergren G. Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and future obstructive airway diseases / G. Wennergren, S. Kristjansson // Eur. Respir. J. — 2001.— V. 1 8. — P. 1044—1058.
4. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in medicaid / T. G. Boyce et al.// J. Pediatr.—
2000. — V. 137 (6). — P. 865—70.
5. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years/ R. T. Stein et al.// Lancet. — 1999.— V. 354. — P. 541—545.
6. Покровский В. И. Медицинская микробиология. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 1184 с.
7. Chanock R. Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimganzee coryzaagent (CCA) I. Isolation, properties and characterization / R. Chanock, B. Rizman, R.Myers// Am. J. Hyg. — 1957. — V. 66 (3) — P. 281- 290.
8. Chanock R. Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (ССА) II. Epidemiologic aspects of infection in infants and young children / R. Chanock, R. Finberg// Am. J. Hyg. — 1957. — V. 66. — P. 291—300.
9. Ершов Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 356 с.
10. Возрастные особенности сайтнаправленного иммунитета при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции / В. И. Кривицкая и др.// Вопр. вирусологии.— 2004.— №4. — С. 25 — 29.
1 1. Simoes F. A. F. Respiratory syncytial virus infection// Lancet.— 1999. — V. 354. — P. 847—852.
12. Wennergren G. Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and future obstructive airway diseases / G. Wennergren, S. Kristjansson// Eur. Respir. J.— 2001.— №18.— P. 1044—1058.
13.DudasR. A. Respiratory syncytial virus vaccines/ R. A. Dudas, R.A. Karron// Clin. Microbiol. Rev.— 1998.— V. 1 1 (3). — P. 430—439.
14. Domachowske J. B. Respiratory syncytial virus infection: immune response, immunopathogenesis, and treatment / J. B. Dormchowske, H. F. Rosenberg // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - V. 12 (2). -P. 298-309.
15. Specific inhibition of type I interferon signal transduction by respiratory syncytial virus / M. Ramaswamy et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2004. - V. 30 (6). - P. 893-900.
16. Bossert B. Respiratory syncytial virus (RSV) nonstructural (NS) proteins as host range determinants: a chimeric bovine RSV with NS-genes from human RSV is attenuated in interferon-competent bovine cells / В. Bossert, K. K. Conzelmann // J. Virol. - 2002. - V. 76 (9). -P. 4287-4293.
17. Cleavage of the human respiratory syncytial virus fusion protein at two distinct sites is required for activation of membrane fusion / L. Gonzalez-Reyes et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. -V. 98. - P. 9859-9864.
18. ЧешикС. Г. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение / С. Г. Чешик, Р. В. Вартанян // Детские инфекции. - 2004. - № 1. - C. 43-49.
19. Hall C. B. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantita-tion and duration of shedding / C. B. Hall, R. G. Douglas, J. M. Gemain // J. Pediatr. - 1976.- V. 89. - P. 11-15.
20. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 808 с.
21. Головачева Е. Г. Клинико-лабораторное обоснование применения иммунокоррегирующей терапии при респираторно-син-цитиальной вирусной инфекции у детей: Автореф. дисс. ... к. м. н. - СПб., 2003.
22. Новые подходы к диагностике и особенности клиники PC-вирусной инфекции у детей / Е. Н. Кожевникова, А. В. Горелов, Н. Н. Мазуник, И. М. Вартанян// Инфекционные болезни.-2004. - Т. 2, № 2. - С. 23-27.
23. Becker S. Respiratory syncytial virus infection of human primary nasal and bronchial epithelial cell cultures and bronchoalveolar macrophages / S. Becker, J. Soukup, J. R. Yankaskas // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1992. - V. 6 (4). - P. 369-374.
24. Мурыгина Г. Л. Иммунологические аспекты воспаления при хроническом бронхиолите у детей: Автореф. дис. ... к. м. н. -СПб., 2002.
25. GernJ.E. The role of viral infections in the natural history of asthma/ J. E. Gern, W.W. Busse// J. Allergy. Clin. Immunol.-2000. - V. 106. - P. 201-212.
26. Colocho Zelaya E. A. Eosinophil cationic protein in nasopharyngeal secretions and serum of infants infected with respiratory syncytial virus / E. A. Colocho Zelaya, C. Orvell, O. Strarnnegard // Pediatr. Allergy. Immunol. - 1994. - V. 5 - P. 100-106.
27. Inflammatory responses in respiratory syncytial virus infection in infants: Cytokines, chemokines and eosinophil cationic protein / S. P. Bjarnarson et al. //J. Allergy. Clin. Immunol.- 2001.-V. 107. - P. 252.
28. The release of leukotrienes in the respiratory tract during infection with respiratory syncytial virus: role in obstructive airway disease / B. Volovitz et al. // Pediatr. Res. - 1988. - V. 24. - P. 504-507.
29. Increased production of IFN-gamma and cysteinyl leukotrienes in virusinduced wheezing / S. M. Van Schaik et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - V. 103. - P. 630-636.
30. The cell to cell infection of respiratory syncytial virus in HEp-2 monolayer cultures/ S. Shigeta et al.// J. Gen. Virol. - 1 968. — V. 3. - P. 129-131.
31. Respiratory syncytial virus infection oHiumanmononuclear leukocytes in vitro and in vivo / F. Domurat, N. Jr. Roberts, E. E. Walsh, R. Dagan// J. Infect. Dis. - 1985. - V. 152 (5). - P. 895-902.
32. Milner M. E. Fatal respiratory syncytial virus infection in severe combined immunodeficiency syndrome / M. E. Milner, S. M. de la Monte, G. M. Hutchins// Am J. Dis. Child. - 1985. - V. 139. -P. 1111-1114.
33. Restricted replication of respiratory syncytial virus in human alveolar macrophages/ N. M. Cirino et al.// J. Gen. Virol. — 1993.— V. 74. — P. 1527—1537.
34. Domachowske J. B. Respiratory syncytial virus infection: immune response, immunopathogenesis, and treatment/ J. B. Domachowske, F. F. Ro-senbergl // Clin. Microbiol. Rev. — 1999. — V.12 (2). — P. 298—309.
35. Specific inhibition of type I interferon signal transduction by respiratory syncytial virus / M. Ranaswamy et al.// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2004. — V. 30. — P. 893—900.
36. Respiratory syncytial virus nonstrutural prrotein 2 specifically inhibits type I interferon signal transduction / M. Ramaswamy et al.// Virology. — 2006. — V. 344 (2). — P. 328—339.
37. Larsen G. L. Neural control mechanisms within airways: Disruption by respiratory syncytial virus/ G. L. Larsen, G. N. Colasurdo// J. Pediatr. — 1999. — V. 135. — P. 21 —27.
38. Piedimonte G. RSV and reactive airway disease: Is there an association?/ G. Piedimonte, N. Sigurs // J. Respir. Dis. Pediatr.— 2000. — V. 2. — P. 17—19.
39. Respiratory syncytial virus upregulates expression of the substance P receptor in rat lungs / G. Piedimonte et al. // Am. J. Physiol. — 1999. — V. 277. — P. 831 —840.
40. Piedimonte G. Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodeling during and after respiratory syncytial virus infection / Pediatr. Infect. Dis. J. — 2003. — V. 22 (2 Suppl). — P. 66—74; discussion P. 74—75.
41. Respiratory syncytial virus upregulates expression of the substance P receptor in rat lungs/ G. Piedimonte et al.// Am. J.Physiol.—
1999. — V. 277. — P. 831 —840.
42. A humanized monoclonal antibody against respiratory syncytial virus (palivizumab) inhibits RSV-induced neurogenic-mediated inflammation in rat airways/ G. Piedimonte et al.// Pediatr. Res.—
2000.— V. 47. — P. 351—356.
43. Mechanisms of airway narrowing and hyperresponsiveness in viral respiratory tract infections / R. G. Hegele, S. Hayashi, J. C. Hogg, P. D. Pare // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1995. — V. 151. — P. 1659—1664.
44. Dakhama A. Persistence of respiratory syncytial virus (RSV) infection and development of RSV-specific IgGl response in a guinea-pig model of acute bronchiolitis / A. Dakhama, T. Z. Vitalis, R. G. Hegele // Eur. Respir. J. — 1 997. — V. 10. — P. 20—26.
45. Persistence of airway hyperresponsiveness and viral antigen following respiratory syncytial virus bronchiolitis in young guinea-pigs /
F. Riedel et al. // Eur. Respir. J. — 1 997. — V. 1 0. — P. 639—645.
46. Van Schaik S. M. Novelpathways injhe pathogenesisofrespiratory syncytial virus disease/ S. M. Van Schaik, R. C. Welliver, J. L. Kimpen // Pediatr. Pulmonol. — 2000. — V. 30. — P. 131 — 138.
47. Surfactant dysfunction develops in BALB/c mice infected with respiratory syncytial virus / S. M. Van Schaik, L. Vargas, R. C. Welliver,
G. Enhorning // Pediatr. Res. — 1997. — V. 42. — P. 1 69—1 73.
48. Dargaville P. A. Surfactant abnormalities injnfants with severe viral bronchiolitis / P. A. Dargaville, M. Soutch, P. N. McDouall // Arch. Dis. Child. — 1996. — V. 75 — P. 133 —136.
49. Martinez F. D. Types of asthma and wheezing / F. D. Martinez, P. J. Helms // Eur. Respir. J. — 1998. — V. 12, Suppl. 27. — P. 3—8.
50. Openshaw P. J. M. Immunity and immunopathology to respiratory syncytial virus. The mouse model// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1995. — V. 152. — P. 59—62.
51. Effect of respiratory syncytial virus infection on the uptake of and immune response to other inhaled antigens / J. Freihorst, P. A. Piedrf, Y. Okamoto, P. L. Ogra // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1988. — V. 188. — P. 191 — 197.
52. Donnel D. R. Anaphylactic sensitization to aeroallergen during respiratory vims infection/ D. R. O'Donnel, P. Openshaw// Clin. Exp. Allergy. — 1998.— V. 28. — P. 1501—1508.
53. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7/ N. Sigurs, R. Bjarnason, F. Sigurbergsson, B. Kjellman // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2000. — V. 161. — P. 1501—1507.
54. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus: a prospective cohort study with matched controls / N. Sigurs et al. // Pediatrics. - 1995. - V. 95. - P. 500-505.
55. Alwan W. H. Phenotypic and functional characterization of T cell lines specific for individuajjspiratory syncytial virus proteins / W. H. Alwan, F. M. Record, P.J. M. Openshaw// J. Immunol. -1993.- V. 150.- P. 5211-5218.
56. Jackson M. Different patterns of cytokine induction in cultures of respiratory syncytial (RS) virus-specific human T-H cell lines following stimulation with RS virus and RS virus proteins / M. Jackson, R. Scott// L. Med. Virol.- 1996.- V. 49. - P. 161-169.
57. Respiratorysyncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years/ R.T.Stein et al.// Lancet.- 1999.-V. 354- P. 541-545.
58. Study of 8-year-old children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy / D.G.Sims et al.// Br. Med. J.-1978. - V 1. - P. 11-14.
59. Pullan C. R. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction ljyears after infection with respiratory syncytial virus in infancy /
C. R. Pullan, E.N.Hey// Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). - 1982.-V. 284. - P. 1665-1669.
60. Мок J. Y. Q. Outcome of acute lower respiratory tract infection in infants: preliminary report of seven-year follow-up study / J. Y. Q. Mok, H. Simpson // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). - 1982.-V. 285. - P. 333-337.
61. Acute bronchiolitis: predisposingjactors and characterization of infants at risk / K. H. Carlsen, S. Larsen, O. Bjerve, J. Leegaard // Pediatr. Pulmonol. - 1987. - V. 3. - P. 153-160.
62. Respiratory status and allergy nine to 10 yr after acute bronchiolitis/ V.Noble et al.// Arch. Dis. Child.- 1997.-V. 76. - P. 315-319.
63. Respiratory status and allergy after bronchiolitis / M. Murray et al. // Arch. J. Dis. Child. - 1992. - V. 67. - P. 482-487.
64. Development of an allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children/ S. L. Prescott et al.// Lancet.- 1999.-V. 353. - P. 196-200.
65. Welliver R. C. Immunologic mechanisms of virusinduced wheezing and asthma / J. Pediatr. - 1999. - V. 135. - P. 14-20.
66. Ehlenfield D. R. Eosinophilia at the time of respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts childhood reactive airway disease /
D. R. Ehlenfield, K. Cameron, R. C. Welliver// Pediatrics. - 2000. -V. 105. - P. 79-83.
67. Nasal cytokine profiles in bronchiolitis and upper respiratory tract infection secondary to respiratorysyjicytial virus (RSV) infection / J. P. Legg, J. A. Warner, S. L. Johntonb., J. O. Warner // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - V. 103. - P. 59.
68. Cellular immunity is activated and a TH-2 response is associated with early wheezing in infants after bronchiolitis / P. M. Renzi et al.// J. Pediatr. - 1997.- V. 130.- P. 584-593.
69. Reduced interferon-gamma production in infants with bronchiolitis and asthma / P. M. Renzi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1999. - V. 159. - P. 1417-1422.
70. Cellular responses to interferon-gamma / U. Boehm, T. Klamp, M. Groot, J.C.Howard// Annual. Rev. Immunol.- 1997.-V. 15. - P. 749-795.
71. Respiratory syncytial virus infection results in airway hyperrespon-siveness and enhanced airway sensitisation to allergen / J. Schwarze et al. // J. Clin. Invest. - 1997. - V. 100. - P 226-233.
72. Role of interferon gamma in the pathogenesis of primary respiratory syncytial virus infection in BALB/c mice / S. M. van Scnaik et al. // J. Med. Virol. - 2000. - V. 62. - P. 257-266.
73. IL-5 and eosinophils are essential for the development of airway hy-peiresponsiveness following acute respiratory syncytial virus infection / J. Schwarze et al. // J. Immunol. - 1 999. - V. 1 62. -P. 2997-3004.
74. Critical roles for interleukin-4 and interleukin-5 during respiratory syncytial virus infection in the development of airway hyperrespon-
siveness after airway sensitization / J. Schwarze et al.// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2000. — V. 162. — P. 380—386.
75. Decreased interleukin-12 levels injumbilical cord blood inchildren who developed acute bronchiolitis / A. Blanco-Quiros, H. Gonzalez, E. Arranz, S. Lapena // Pediatr. Pulmonol. — 1 999. — V. 28. — P. 175—180.
76. Reducing the morbidity of lower respiratory tract infections caused by respiratory syncytial virus: still no answer / C. G. Prober, E. E. Wang // Pediatrics. — 1997. — V. 99 (3). — P. 472—475.
77. Реакция иммуноглобулинов класса А на респираторно-синци-тиальную вирусную инфекцию у детей и взрослых с различными формами острого и хронического бронхита / В. З. Кривиц-кая, Н.А.Александрова, А.В.Орлов, И. В. Походзей// Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 51 —55.
78. Лопатина О. А. Клинико-иммунологические показатели и лечение больных респираторно-синцитиальными вирусными заболеваниями: Автореф. дисс. ... к. м. н. — М., 1989. — 24 С.
79. Association of respiratory virus infections with sudden infant death syndrome/ E. C. Uren, A. L.Williams, I.Jack, J.W. Rees// Med. J. Aust. — 1980. — V. 1. — P. 417—9.
80. Респираторные вирусы в перинатальной патологии / Л. В. Савосина и др.// Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2003. — № 2.
81. Клиника и диагностика острых стенозирующих ларинготрахеи-тов у детей при ОРВИ различной этиологии / В. Ф. Суховецкая и др.//Детские инфекции. — 2004. — № 1. — C. 10—15.
82. Старостина Т. Ф. Рентгенологическая характеристика легочных поражений у детей с острыми респираторными заболеваниями вирусной этиологии: Автореф. дисс. ... к. м. н. — СПб, 1993.
83. Heikkinen T. Prevalence of various respiratory viruses in the middle ear during acute otitis media / T. Heikkinen, M. Tnint, T. Chon-maitree // N. Engl. J. Med. — 1999. — V. 340. — P. 260—264.
84. Role of respiratory viruses in children with acute otitis media / H. Monobe et al. //Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2003. — V. 67. — P. 801—806.
85. Суховецкая В. Ф. Использование новых диагностических тест-систем для изучения этиологии и клинических особенностях острых стенозирующих ларинготрахеитов у детей: Автореф. дисс. ... к. м. н. — СПб., 2004.
86. ПЦР-диагностика респираторных вирусных инфекций / А. А. Мухина и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. — № 6. — C. 51—55.
87. Афанасьева О. И. Высокотитражные иммуноглобулины направленного действия в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... к. м. н. — ОТб., 1999.
88. Bruhn F. W. Respiratory syncytial virus in early infancy. Circulating antibody and the severity of infection / F. W. Bruhn, A. S. Yeager // Am. J. Dis. Child. — 1977. — V. 131. — P. 145—148.
89. Maternal antibody and respiratory syncytial virus infection in infancy / M. M. Ogilvie et al. // J. Med. Virol. — 1981. — V. 7 (4). — P. 263—271.
90. Epidemiology of respiratory syncytial virus infection in Washington, D. C. I I. Infection and disease with respect to age, immunologic status, race and sex/ R. H. Parrot et al.// Am. J.Epidemiol.— 1973. — V. 98 (4). — P. 289—300.
91. Reduction of Respiratory Syncytial Virus Hospitalization Among Premature Infants and Infants With Bronchopulmonary Dysplasia Using Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Prophylaxis / The PREVENT Study Group // Pediatrics. — 1997. — V. 99. — P. 93.
92. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High- risk Infants / The IMpact-RSV Study Group // Pediatrics. — 1998. — V. 102. — P. 531.
93. Development of motavixumab, an ultra-potent antibody for the prevention of respiratory syncytial virus infection in the upper and lower respiratory tract/ H.Wu et al.// J. Mol. Biol.— 2007.— V. 368. — P. 652—665.
