CC BY
54
Обзор литературы
Е.А. Вишнева1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, Р.М. Торшхоева1, 2, Т.В. Куличенко1, 2, А.Ю. Томилова1, 2, А.А. Алексеева1, 2, Т.В. Турти1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова
Паливизумаб: новые возможности профилактики астмы?
Контактная информация:
Вишнева Елена Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник, врач алерголог-иммунолог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-03-92 Статья поступила: 14.03.2011 г., принята к печати: 23.05.2011 г.
Неуклонный рост распространенности аллергических болезней обусловливает социальную значимость данной патологии. Данные статистики зачастую не отражают истинной картины заболеваемости. Социально-экономическое бремя аллергии заставляет специалистов искать новые пути профилактики возникновения и развития данной патологии. Связь между перенесенным в раннем детском возрасте бронхиолитом, вызванным респираторной синтициальной вирусной (РСВ) инфекцией, и развитием астмы в дальнейшем доказана большим количеством рандомизированных исследований. Возможность использования препарата моноклональных антител к РСВ позволит снизить не только заболеваемость этой инфекцией, предотвратить развитие бронхиолита, но и уменьшить, таким образом, риск возникновения астмы в раннем детском возрасте.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, респираторный синцитиальный вирус, профилактика.
На сегодняшний день аллергия является глобальной медико-социальной проблемой. По данным ВОЗ, около 5% взрослого населения и 15% детской популяции страдают бронхиальной астмой, при этом показатели заболеваемости варьируют в различных регионах мира (от 1 до 30%). Бронхиальная астма (БА) — одна из наиболее распространенных хронических болезней детского возраста. Низкая заболеваемость бронхиальной астмой, по данным официальной статистики в России, не отражает истинной картины. Проведенные в последнее время эпидемиологические исследования в Москве и других крупных городах свидетельствуют о том, что
истинная распространенность аллергических болезней в 3-5 раз меньше регистрируемых пациентами симптомов, 1,5-3 раза меньше «диагностированной болезни» и в 2-20 раз выше официально зарегистрированных показателей. По данным европейского исследования распространенности аллергических болезней среди подростков ^А^Е^, распространенность симптомов БА составляет 19,9%; верифицированный диагноз — 5,1%. Для сравнения, по данным официальной статистики за 2008 г., заболеваемость бронхиальной астмой составляла 2,84% (что почти в 2 раза ниже выявленной в исследовании) [1, 2].
E.A. Vishneva1, L.S. Namazova- Baranova1' 2, R.M. Torshhoeva1, 2, T.V. Kulichenko1, 2, A.Y. Tomilova1, 2, A.A. Alekseeva1, 2, T.V. Turti1
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State University
Palivizumab: new opportunities for the asthma prevention?
The steady increase in the prevalence of allergic diseases causes the social significance of this pathology. These statistics often do not reflect the true morbidity picture. The social and economic burden of allergy forces experts to seek new ways of preventing the beginnings and development of this pathology. The relationship between bronchiolitis caused by respiratory syncytial virus (RSV) infection in the early childhood and further development of asthma was proved by numerous randomized trials. The use of the drug for RSV monoclonal antibodies will reduce not only the incidence of the infection, prevent the development of bronchiolitis, but reduce the risk of asthma in early childhood.
Key words: asthma, children, respiratory syncytial virus, prophylaxis.
БА — хроническое заболевание, склонное к прогрессированию и протекающее с частыми обострениями. Течение болезни обусловливает необходимость длительной дорогостоящей фармакотерапии, направленной на достижение контроля над болезнью, так как в настоящее время не существует методов и лекарственных средств, способных полностью излечить астму. Ограничения в выполнении физических нагрузок, снижение социальной активности, затруднения при выборе профессии крайне негативно влияют на качество жизни пациентов с БА. Медицинские, экономические и социальные последствия бронхиальной астмы вызывают обеспокоенность мирового медицинского сообщества, обусловив принятие международных и национальных программ по борьбе с бронхиальной астмой.
Всемирной организацией здравоохранения и Международным экспертным советом разработана глобальная стратегия по профилактике и лечению БА — GINA. Регулярно это международное руководство дополняется новыми современными рекомендациями, основанными на базе доказательной медицины.
Считается, что причины развития астмы обусловлены рядом факторов (внешних и внутренних), как изменяемых, так и неизменных, к которым относятся: семейный анамнез, генетическая предрасположенность, а также факторы внешней среды, например — вирусные инфекции [3-5].
Респираторный синцитиальный вирус (РСВ) является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей у новорожденных и детей младшего возраста. РСВ относится к семейству Paramyxoviridae, подсемейству Pneumovirinae (табл. 1), геном вируса представлен одноцепочечной РНК и содержит 10 генов, которые кодируют 11 белков; ген М2 содержит две открытые рамки считывания (рис. 1). Белки NS1 и NS2 ингибируют активность интерферонов. Ген N кодирует белок нуклеокапсида, который связывает геномную РНК. Ген M кодирует белок матрикса, необходимый для сборки вирионов. Белки SH, G и F образуют капсид. Гликопротеиды F (от англ. fusion — слияние) и G необходимы для проникновения вируса в клетку и обусловливают иммунный ответ, являются антигенами. Белок F на поверхности вириона также вызывает слияние плазматических мембран близлежащих клеток и образование синцития. M2 является вторым белком матрикса и требуется для транскрипции, кодирует фактор элонгации M2-1 и регулятор транскрипции M2-2, M2 содержит эпитопы CD8. L кодирует РНК-полимеразу, а фосфопротеин P является его кофактором. Геном вируса транскрибируется последовательно от гена NS1 к L, при этом снижается уровень экспрессии соответствующих генов. Атомная структура белков N и М расшифрована [6].
Длительные исследования структуры и строения РСВ позволили смоделировать модель вириона (рис. 2).
Таблица 1. Научная классификация
Отряд Mononegavirales
Семейство Paramyxoviridae
Подсемейство Pneumovirinae
Род Pneumovirus
Геном (-) SsRNA, 15,25kb
Гены NS1, NS2, N, P, M, SH, G, F, М2, L
Международное научное название Human respiratory syncytial virus
РС инфекция имеет выраженную сезонность — эпидемиологический подъем заболеваемости отмечается с началом осени и длится до весны.
Нестойкость иммунитета и наличие различных штаммов вируса объясняют развитие РСВ инфекции в любом возрасте, нередко — возникновение реинфекции. Чаще всего первичная инфекция возникает в возрасте от 6 нед до 2 лет [8]. Два года — критический возраст, до достижения которого все дети инфицируются РСВ, а половина из них переносит эту инфекцию дважды [9]. Специфические материнские антитела защищают ребенка от РСВ в течение 2-3 мес, собственные нейтрализующие ^ антитела начинают вырабатываться лишь во втором полугодии жизни. Высокий риск повторного инфицирования в один и тот же сезон — особенность РСВ. Однако, повторные эпизоды инфекции у иммунокомпетентных детей обычно протекают легче [10].
Дети школьного возраста, подростки и взрослые без хронической соматической патологии и дефектов иммунной системы переносят РС инфекцию в виде легкой формы респираторной инфекции верхних дыхательных путей — назофарингита.
Однако у детей в возрасте до 1 года почти в 50% случаев РС инфекция протекает с поражением нижних дыхательных путей. Возможно возникновение стенозирую-щего ларинготрахеита, трахеобронхита, бронхиальной обструкции, а у некоторых детей развивается тяжелый бронхиолит или пневмония [11]. Данная инфекция в эпидемиологический сезон обусловливает возникновение до 74% бронхиолитов и 19-54% пневмоний у младенцев. РСВ инфекция — главная причина госпитализации детей до 1 года: в 80% случаев по поводу бронхиолитов и 30-60% — вследствие пневмоний [11]. Наиболее критический возраст, в котором дети с РСВ инфекцией нуждаются в проведении стационарного лечения — 2-5 мес. Почти 7% госпитализированным необходимо проведение искусственной вентиляции легких.
Смертность от РСВ инфекции составляет примерно 0,5% в развитых странах. Но в государствах с низким уровнем
Рис. 1. Охематическое изображение генома респираторно-синцитиального вируса
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 3
Обзор литературы
Рис. 2. Структура респираторно-синцитиального вируса [7]
развития здравоохранения в различные годы смертность достигает 1-6% госпитализированных детей [12, 13]. Ранее уже сообщалось о наличии связи между перенесенным в раннем детском возрасте РСВ бронхиолитом и развитием астмы в дальнейшем [14-17], рецидиви-
рующими свистящими хрипами [18, 19] и аллергической сенсибилизацией в детстве [17, 20]. Корреляция между РСВ инфекцией в раннем детстве и атопией в старшем возрасте менее очевидна — одни исследования подтверждают ее [17, 20], другие — отрицают [19-22].
Для выявления корреляции перенесенной на первом году жизни РСВ инфекции с развитием респираторной и аллергической патологии в дальнейшем J. Henderson с соавт. использовали результаты масштабного популяционного когортного исследования (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проведенного в Эйвоне (Великобритания) [23]. Под наблюдением находились беременные женщины с предполагаемой датой родов от 1 апреля 1991 г. по 31 декабря 1992 г., а в дальнейшем и их дети. Материалы исследования были получены при анализе опросников для самоконтроля, которые матери заполняли в ходе беременности, а затем ежегодно. Учитывались социальные факторы и образ жизни родителей, а также состояние здоровья ребенка. С возраста 7 лет дети ежегодно обследовались для определения динамики показателей.
Для выявления детей, госпитализированных по поводу РСВ бронхиолита, анализировалась документация двух клиник в г. Бристоль. Изучались данные о госпитализированных детях, подходивших для включения в исследование по возрасту, перенесших госпитализацию по поводу РСВ бронхиолита в течение первых 12 мес жизни. По каждому госпитализированному ребенку проводился учет лабораторных и вирусологических показателей, полученных при анализе назофарингеального аспирата, взятого в период госпитализации. В исследование включались только пациенты с РСВ инфекцией, подтвержденной иммунофлуоресцентным анализом. Контрольную группу составили дети, у которых в течение первых 12 мес жизни бронхиолита в анамнезе отмечено не было.
В ходе наблюдения анализировались: наличие и частота эпизодов свистящих хрипов за 2 периода продолжительностью 12 мес (с 30 по 42-й и с 69 по 81-й мес жизни — контрольные точки исследования), верифицированная астма на момент достижения возраста 91 мес и выявленная атопия по результатам кожных тестов по состоянию на 7 лет. Опросник рассылался матерям при достижении детьми возраста 42 и 81 мес. При положительном ответе учитывалось количество эпизодов — 1, 2, 3, 4, 5 и более. При достижении ребенком возраста 91 мес, матерям был задан вопрос: «Не говорил ли врач, что у Вашего ребенка астма»? При достижении детьми возраста 7 лет проводилось физикальное обследование, включавшее кожный тест со стандартной панелью воздушных и пищевых антигенов. Атопия учитывалась при наличии положительной реакции (диаметр эритемы более 2 мм) как минимум на один аллерген: клеща домашней пыли, кошачью шерсть и смесь сорных трав.
Всего в исследовании приняли участие 14 541 беременных женщин. Родились 14 062 младенца, из них 13 971 (51,7% — дети мужского пола) новорожденный дожил до 1 года. По поводу бронхиолита было госпитализировано 444 ребенка, из них 284 младенца (64%) соответствовали критериям включения в исследование. У 150 детей (1,1% когорты) как минимум в 1 случае была подтверждена РСВ инфекция; у 16 детей определены другие вирусы, у 43 получены отрицательные образцы, у 75 — вирусов не выявлено.
Сведения о динамике удалось получить не во всех случаях: по прошествии 42 мес опросники были заполнены 9 922 матерями, через 81 мес получены данные от 7278 матерей и от 8112 — на контрольной точке в 91 мес. Кожное тестирование по достижению возраста 7 лет проведено 6 425 пациентам.
Факторами, в значительной степени обусловившими отсутствие данных, стали: преждевременные роды, низкий вес ребенка при рождении, молодой возраст матери, отсутствие грудного вскармливания, низкий социальный уровень, курение в период беременности и пассивное курение в течение 6 мес после родов.
Пациентов с перенесенным бронхиолитом среди тех, у кого не удалось получить сведения о динамике, было больше во всех контрольных точках: по состоянию на 42 мес (1,3% перенесших РСВ в группе с отсутствием данных, 1,0% переболевших РСВ в анамнезе с полностью полученными результатами; р = 0,06), 81 мес (1,4 и 0,9%, соответственно; р = 0,01) и 91 мес (1,3 и 0,9%, соответственно; р = 0,02).
Среди пациентов, не явившихся на кожное тестирование в возрасте 7 лет, было больше детей, перенесших РСВ бронхиолит, чем среди тех, кто явился на обследование (1,4 и 0,7%, соответственно; р < 0,001). Распространенность свистящих хрипов в группе РСВ к 30-42 мес составила 28,1%, в контрольной группе — 13,1%; к 69-81 мес — 22,6 и 9,6%. Кумулятивная распространенность диагностированной бронхиальной астмы через 91 мес составила 38,4% в группе детей, перенесших РСВ бронхиолит, и 20,1% — в контрольной группе. При обследовании в возрасте 7 лет наличие сенсибилизации было выявлено у 14,6% пациентов из группы бронхиолита и у 20,1% — контрольной группы (табл. 2). Распространенность атопии по данным кожных проб составила 20,6%. Аллергия к клещу домашней пыли выявлена в 12,6% случаев, сенсибилизация к смеси трав — в 11,6%, кошачьей шерсти — у 6,6%.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют
о том, что тяжелый РСВ бронхиолит на первом году жизни, потребовавший стационарного лечения, значительно повышает риск развития бронхиальной астмы в более позднем детском возрасте. Тем не менее, достоверной связи между РСВ бронхиолитом, перенесенным в раннем детстве, и аллергической сенсибилизацией к возрасту 7 лет в данной популяции выявлено не было.
Однако, при анализе связей между РСВ бронхиолитом и возникновением бронхиальной обструкции в дальнейшем значительное количество факторов могло способствовать возникновению ошибок в пользу положительной связи: например, молодой возраст матери, низкий вес при рождении и преждевременные роды, а также социальные факторы — условия проживания и экспозиция табачного дыма. Процент выбывших из исследования
пациентов с РСВ инфекцией в анамнезе был выше, чем среди детей контрольной группы.
Для выявления корреляции тяжести перенесенного бронхиолита (с учетом случаев госпитализации и амбулаторной помощи) и повышения риска развития бронхиальной астмы в раннем детском возрасте, а также связи астмы у матери и развитием бронхиолита и БА у ребенка К. СаггоИ с соавт. было проведено популяционное ретроспективное когортное исследование [24].
В исследование были включены дети (п = 90 341), родившиеся в период с 1995 по 2000 гг. В рамках программы здравоохранения ТеппСаге (США, штат Теннеси) был создан статистический контент, благодаря которому дети, подходящие для участия в исследовании (доношенные, с нормальным весом при рождении, без сопутствующей патологии), постоянно включались в программу на протяжении первого года жизни. Тяжесть бронхиолита определялась по параметрам, в соответствии с которыми дети были разделены на группы: госпитализация, обращение в отделение неотложной помощи, амбулаторные визиты. В период с 3,5 до 5,5 лет жизни регистрировались случаи развития астмы. Диагноз подтверждался на основании медицинской и аптечной документации. Учитывались выставленный диагноз, обращение за неотложной помощью, амбулаторные визиты по поводу симптомов астмы и наличие рецептов на бета-агонисты короткого действия, либо рецептов на другие препараты для лечения астмы (в том числе ингаляционные кортикостероиды, бета-агонисты длительного действия).
Учитывался также семейный анамнез — наличие астмы у матери. С его помощью оценивалось, насколько данный наследственный фактор обусловливает корреляцию между бронхиолитом, перенесенным в детском возрасте, и развитием астмы в дальнейшем.
Также оценивалась связь между тяжестью бронхиолита в младенчестве и заболеваемостью по астме за первый год у детей с диагнозом, установленным до 4,5-летнего возраста. Учитывались дети с диагнозом «Астма», установленным в возрасте 3,5-4,5 лет, при наличии медицинского наблюдения продолжительностью 1 год (с 4,5 до 5,5 лет) — именно в этом периоде и определялись показатели заболеваемости. Учитывались случаи госпитализации по поводу астмы, обращения в отделение неотложной терапии и/или курсовый прием системных кортикостероидов.
По данным исследования, у 18% детей в младенчестве зарегистрировано как минимум 1 обращение по поводу бронхиолита. Из них амбулаторная помощь потребовалась в 9% случаев, лечение в условиях отделения неотложной терапии — в 4%, госпитализация — в 5%. У детей без анамнеза обращений по поводу бронхиолита уровень вероятности по астме составлял 1,86 (95% ДИ 1,74-1,99), 2,91 (95% ДИ 2,21-2,62) и 2,82 (95% ДИ 2,61-3,03), соответственно.
Таблица 2. Распространенность астмы и атопии в исследовании по группам
Диагноз Группа РСВ Контрольная группа Вероятность 95% ДИ Р
Бронхиальная астма (подтвержденная), 91 мес 28/73 (38,4%) 1613/8039 (20,1%) 2,5 1,4-4,3 0,002
Атопия — кожное тестирование, 7 лет 7/48 (14,6%) 1319/6377 (20,7%) 0,7 0,2- 1,7 0,4
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 3
Обзор литературы
Диагноз «Астма» был выставлен 11% детей в возрасте 4-5,5 лет. 18% детей с наличием клинически значимого бронхиолита в раннем возрасте соответствовал 31% случаев астмы в раннем детском возрасте.
Бронхиальная астма в раннем детском возрасте выставлена детям с легким течением бронхиолита — в 9% случаев, обратившимся за амбулаторной помощью — в 16%, получавшим лечение в отделениях интенсивной терапии — в 19% и находившимся на госпитализации по поводу бронхиолита — в 22%. 15% детей в младенчестве перенесли 1 эпизод бронхиолита, 3% — по 2 и более. По сравнению с детьми без данной патологии в анамнезе вероятность астмы в раннем детстве составляла 2,01 (95% ДИ 1,91-2,12) и 3,33 (95% ДИ 3,09-3,66) для детей с 1, 2 и более эпизодами бронхиолита, соответственно.
У 51 699 детей в исследовании были известны данные по наследственному анамнезу. Диагноз «Бронхиальная астма» выявлен у 7% (3 827/51 699) матерей.
Анализ проведенного наблюдения свидетельствует о том, что для детей, у матерей которых была выявлена астма, риск ее развития в раннем детском возрасте выше; однако статистически достоверных связей между наличием астмы у матери, тяжестью бронхиолита и развитием астмы у ребенка не обнаружено (р = 0,29).
При наличии астмы у матери и бронхиолита в младенчестве относительная вероятность развития астмы в раннем детском возрасте увеличивалась по мере нарастания тяжести бронхиолита и достигала максимального уровня у детей, матери которых страдали астмой.
У детей с анамнезом госпитализации по поводу бронхиолита, матери которых страдали астмой, вероятность развития астмы в раннем детском была в 4,18 раз выше, чем у детей без каких-либо факторов риска.
В исследовании не учитывались причины бронхиолита. Однако в связи с тем, что до 80% обращений по поводу бронхиолита происходило в период с ноября по апрель, результаты настоящего исследования, по-видимому, отражают показатели заболеваемости астмой, связанные в большинстве случаев с РСВ.
Результаты данного исследования свидетельствуют о наличии прямой связи между тяжестью бронхиолита, перенесенного в младенческом возрасте, и развитием астмы в раннем детском возрасте. Тяжесть перенесенного бронхиолита коррелирует не только с увеличением показателей распространенности астмы, но и с повышением уровня астматической заболеваемости в раннем детстве. Анализ полученных результатов показал, что к фенотипу астмы, связанной с бронхиолитом, относится до 1/3 всех случаев астмы раннего детского возраста.
В феврале 2011 г. S. Szabo с соавт. доложили о результатах мета-анализа исследований, в которых наблюдались дети, перенесшие РСВ инфекцию и бронхиолит. Данные 34 работ свидетельствовали о развитии астмы (период наблюдения в отдельных исследованиях составил 30 лет), из них 40% проведены с участием контрольных групп (детей, не болевших РСВ инфекцией). Несмотря на существенные различия в оценке распространенности БА, результаты наблюдений указывают на значительное увеличение риска возникновения астмы и бронхиальной обструкции после госпитализации по поводу РСВ инфекции, который сохраняется на протяжении всего детского возраста.
Таким образом, профилактика РСВ инфекции у детей первого года жизни является одной из первоначальных задач в достижении цели предотвращения развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста. Эффективная специфическая профилактика может серьезно снизить частоту тяжелых форм инфекции, количество госпитализаций и смертность.
Иммунопрофилактика несет особое значение еще и в связи с тем, что эффективного и безопасного этиотропного лечения РСВ инфекции пока не существует. Разработанные ранее вакцины против РСВ инфекции оказались недостаточно эффективными, от них пришлось отказаться. Применение внутривенного иммуноглобулина ограничивалось вследствие широкого списка противопоказаний для детей с нарушением гемодинамики, пороками сердца, хроническими сердечно-легочными заболеваниями. Большие объемы и продолжительность инфузии, риск гематогенного инфицирования, а также отсрочка вакцинации против кори до 10 мес после последней дозы иммуноглобулина обусловливали ограничения использования подобной иммунопрофилактики [25].
Длительные научные разработки и исследования в этой области стали предпосылкой для появления в 1997 г. препарата моноклональных антител к F-протеину РСВ — одному из поверхностных белков вируса. Структура этого протеина идентична у вирусов различных штаммов, а антитела к этому белку обладают высокой степенью кросс-реактивности. Основой лекарственного средства, получившего в дальнейшем название «паливизумаб», являются гуманизированные антитела — иммуноглобулины класса IgG1.
На сегодняшний день паливизумаб (Синагис, Abbott Laboratories) уже более 10 лет эффективно применяется для сезонной пассивной иммунизации в США, Европе и Японии. В 2010 г. препарат был зарегистрирован в России.
Использование моноклональных антител позволяет снизить общую длительность госпитализации, предотвратить развитие дыхательной недостаточности и снизить потребность в проведении интенсивной терапии детям с РСВ бронхиолитом. Однако, следует помнить, что пали-визумаб не предназначен для лечения РСВ инфекции. Достаточная концентрация анти-РСВ антител сохраняется после однократного введения в течение 4 нед, поэтому для адекватной иммунопрофилактики препарат необходимо вводить 1 раз в месяц в течение всего эпидемического сезона — обычно это 5 мес (с ноября по март включительно). Предпочтительно первое введение препарата до подъема заболеваемости [26].
Эффективность и безопасность паливизумаба подтверждена в целом ряде клинических исследований с участием детей из групп риска тяжелого течения РСВ инфекции: недоношенные, дети с бронхолегочной дисплазией и врожденными пороками сердца. Наиболее частые нежелательные реакции на препарат, сравнимые по частоте с группой плацебо, — повышение температуры тела, реакция на месте введения, нервозность [27-31].
В настоящее время для иммунопрофилактики РСВ инфекции в эпидемический сезон паливизумаб рекомендован и широко применяется в 60 странах мира и недавно начал использоваться в России [26, 32]:
Ух / *
\4^]
. E# 8jj
tffi [Я
к ■ Д 'В ■ ш
Hi— 4
Краткая инструкция по применению препарата С и нагие9
Синагис® (паливизумаб). Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. В 1 флаконе содержится паливизумаб (активное вещество) 50 мг или 100 мг. Регистрационный номер ЛСР-001053/10. Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела 1дй1к_взаимодействующие с эпитопом А антигена белка слияния (белок Р) респираторного синцитиального вируса (РСВ). Показания к применению. Профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторным синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ, к которым относятся: дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее; дети в возрасте до
2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 месяцев; дети в возрасте до 2 лет с гемодинамическими значимыми врожденными пороками сердца. Противопоказания. Повышенная чувствительность к паливизумабу или к одному из вспомогательных веществ или к другим человеческим моноклональным антителам. Способ применения и дозы. Синагис® вводят внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Разовая доза препарата
составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из 5 инъекций препарата, проводимых с интервалом 1 мес. в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой респираторным синцитиальным вирусом. Для разведения использовать только стерильную воду для инъекций. Раствор паливизумаба не содержит консервантов, поэтому он должен быть введен не позднее 3 ч после приготовления. Оставшийся во флаконе раствор уничтожается. Побочное действие. Часто (Н%, <10%) отмечались: повышение температуры тела, реакции на месте введения, нервозность. Не часто (£0,1%, <1%) отмечались: со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, насморк, кашель, чихание; со стороны системы кроветворения: лейкопения; со стороны кожи: сыпь; со стороны органов пищеварения: диарея, рвота; другие: повышение сывороточной аспар-татаминотрансферазы, повышение сывороточной аланинаминотрансферазы, отклонение от норм печеночных тестов, вирусная инфекция, боль. Постмаркетинговые наблюдения. Редко (>0,01%, <0,1%) отмечалось апноэ. Крайне редко (< 0,0196) отмечались анафилаксия и крапивница. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Исследования по изуче-
нию взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились, в связи с чем до настоящего времени отсутствуют данные о подобном взаимодействии. Так как моноклональные антитела являются специфичными только в отношении РСВ, предполагается, что паливизумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации. Особые указания. Введение препарата Синагис® может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические, в связи с этим пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин, а помещение, в котором осуществляется введение препарата должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии. Как и в случае любой внутримышечной инъекции, Синагис® следует назначать с осторожностью пациентам стромбоцитопенией или нарушениями системы свертывания крови. Условия транспортирования и хранения. При температуре от 20 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
См. полную информацию о препарате в инструкции по применению.
Информация для медицинских работников (не для пациентов).
Ю
СИНАГИС'
Abbott
A Promise for Life
ООО «ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ»
riAAI/IRI/I^VMAR 115114 г. Москва, Дербеневская наб., д. 11, корп. А, офис409
I IГЛ/ W IUK IOJT / VW-ли Тел 8 (495) 258-42-70 • Факс: 8 (495) 258-42-71
PR-RU-ABB-SYN-20 (09/10)
Обзор литературы
• у детей в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 месяцев;
• недоношенных детей в возрасте до 6 мес, родившихся на 35-й нед беременности или ранее;
• детей в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.
Связь между перенесенным в раннем детском возрасте РСВ бронхиолитом и развитием астмы в дальнейшем несомненна и доказана большим количеством рандомизи-
рованных исследований. Применение препарата моноклональных антител к РСВ позволило бы значительно снизить не только заболеваемость этой инфекцией, предотвратить развитие бронхиолита, но и уменьшить, таким образом, распространенность астмы в раннем детском возрасте. Для подтверждения экономической эффективности применения препарата с этой целью необходимо проведение дальнейших рандомизированных исследований с тщательным фармакоэпидемиологическим анализом профилактики РСВ в долгосрочном периоде наблюдения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аллергия у детей: от теории — к практике / под ред. Л. С. Нама-зовой-Барановой. — М.: Союз педиатров России, 2010-2011.
2. Moorman J. E., Rudd R. A., Johnson C. A. et al. National surveillance for asthma — United States, 1980-2004 // MMWR Surveill Summ. — 2007; 56: 1-54.
3. Gern J. E., Rosenthal L. A., Sorkness R. L., Lemanske R. F. Effects of viral respiratory infections on lung development and childhood asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2005; 115: 668-674.
4. Chan-Yeung M., Ferguson A., Watson W. et al. The Canadian Childhood Asthma Primary Prevention Study: outcomes at 7 years of age // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005; 116: 49-55.
5. Martinez F. D., Wright A. L., Taussig L. M. et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates // N. Engl. J. Med. — 1995; 332: 133-138.
6. Tawar R. G., Duquerroy S. Crystal structure of a nucleocapsid-like nucleoprotein-RNA complex of respiratory syncytial virus // Science. — 2009; 326 (5957): 1279-1283.
7. MacLellan K., Loney C., Yeo R. P., Bhella D. The 24-Angstrom Structure of Respiratory Syncytial Virus Nucleocapsid Protein-RNA Decameric Rings // J. Virol. — 2007; 81 (17): 9519-9524.
8. Johnson S., Oliver C., Prince G. A. et al. Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus // J. Infect. Dis. — 1997; 176: 1215-1224.
9. Shay D. K., Holman R. C., Newman R. D. et al. Bronchiolitisas-sociated hospitalizations among US children, 1980-1996 // JAMA. — 1999; 282: 1440-1446.
10. Fenton C., Scott L. J., Plosker G. L. Palivizumab: a review of its use as prophylaxis for serious respiratory syncytial virus infection // Paediatr. Drugs. — 2004; 6: 177-197.
11. Hall C. B., Weinberg G. A., Iwane M. K. et al. The Burden of Respiratory Syncytial Virus Infection in Young Children // N. Engl. J. Med. — 2009; 360: 588-598.
12. Stensballe L. G., Devasundaram J. K., Simoes A. F. Respiratory syncytial virus epidemics: the ups and downs of a seasonal virus // Ped. Inf. Dis. J. — 2003; 22: 21-32.
13. Nair H., Nokes D., Gessner B. et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis // The Lancet. — 2010; 375 (9725): 1545-1555.
14. Pullan C. R., Hey E. N. Wheezing, asthma and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy // BMJ. — 1982; 284: 1665-1669.
15. Mok J. Y. Q., Simpson H. Outcome of lower respiratory tract infection in infants: preliminary report of a seven year follow-up study // BMJ. — 1982; 285: 333-337.
16. McConnochie K. M., Roghmann K. J. Wheezing at 8 and 13 years: changing importance of bronchiolitis and passive smoking // Pediatr. Pulmonol. — 1989; 6: 138-146.
17. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. — 2000; 161: 1501-1507.
18. Osundwa V. M., Dawod S. T., Ehlayel M. Recurrent wheezing in children with respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in Qatar // Eur. J. Pediatr. — 1993; 152: 1001-1003.
19. Stein R. T., Sherrill D., Morgan W. J. et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. — 1999; 354: 541-545.
20. Murray M., Webb M. S. C., O'Callaghan C. et al. Respiratory status and allergy after bronchiolitis // Arch. Dis. Child. — 1992; 67: 482-487.
21. Carlsen K.-H., Larsen S., Bjerve O. Е., Leegaard J. Acute bronchiolitis: predisposing factors and characterization of infants at risk // Pediatr. Pulmonol. — 1987; 3: 153-160.
22. Noble V., Murray M., Webb M. S. C. et al. Respiratory status and allergy nine to 10 years after acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. — 1997; 76: 315-319.
23. Henderson J., Hilliard T. N., Sherriff A. et al. Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: A longitudinal birth cohort study // Pediatr. Allergy. Immunol. — 2005: 16: 386-392.
24. Carroll K. N., Wu P, Gebretsadik T. et al. The severity-dependent relationship of infant bronchiolitis on the risk and morbidity of early childhood asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2009; 123 (5): 1055-1061.
25. American Academy of Pediatrics. Recommendations of the Committee on Infectious Diseases and the Committee on Fetus and Newborn: respiratory syncytial virus immune globulin intravenous — indications for use // Pediatrics. — 1997; 99 (4): 645-650.
26. Synagis Official FDA information, side effects and uses. URL: http://www.drugs.com/pro/synagis.html
27. Meissner H. C., Welliver R. C., Chartrand S. A. et al. Immuno-prophylaxis with palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, for prevention of respiratory syncytial virus infection in high-risk infants: a consensus opinion // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1999; 18: 223-231.
28. Feltes T. F., Cabalka A. K., Meissner H. C. et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically signifi cant congenitall heart disease // J. Pediatr. — 2003; 143: 532-540.
29. Sorrentino M., Powers T. Effectiveness of palivizumab: evaluation of outcomes from the 1998 to 1999 respiratory syncytial virus season. The Palivizumab Outcomes Study Group // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2000; 19: 1068-1071.
30. Palivizumab Outcomes Study Group. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus disease in 2000-2001: results from The Palivizumab Outcomes Registry // Pediatr. Pulmonol. — 2003; 35: 484-489.
31. Cohen A. H., Sorrentino M., Powers T. Effectiveness of Palivizumab for preventing serious RSV disease // J. Respir. Dis. — 2000; 2: 30-32.
32. Куличенко Т. В. Паливизумаб: новые возможности профилактики тяжелых форм РС вирусной инфекции у детей // Педиатрическая фармакология. — 2010; 7 (4): 24-31.
