Решенные и нерешенные вопросы диагностики и лечения аутоиммунного гепатита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

е

РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА

Подымова С. Д.

SOLVED AND UNSOLVED PROBLEMS IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF AUTOIMMUNE HEPATITIS

Polymova S. D.

Подымова Светлана Дмитриевна — заслуженный деятель науки, д.м.н., профессор кафедры пропедевтики Подымова

внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Светлана Дмитриевна

Podymova

Podymova Svetlana Dmitrievna — Hon. Science Activist, MD., professor of the department of propaedeutics of internal Sretlana Dmitrievna

diseases, gastroenterology and hepatology [email protected]

Резюме

Цель обзора — несмотря на успехи в понимании патогенеза и лечения аутоиммунного гепатита по-прежнему остаются нерешенными ряд вопросов, объясняющих клинические особенности, изменение диагностических критериев. Новые исследования и появление больших когорт больных создают уникальные возможности перевести достижения науки в новые методы лечения, которые помогут улучшить качество жизни и прогноз пациентов с АИГ. Наряду с антителами гистосовмести-мости, определяющими предрасположенность к тяжелому течению, несомненна роль транскрипционного фактора, обозначаемого как аутоиммунный регулятор 1-го типа; возможно, что мутации этого транскрипционного фактора вызывают потерю толерантности к аутоантигенам печени. Как мишень для воздействия препаратов рассматривается «interface hepatitis».

При диагностическом наблюдении за 25 пациентами сроком от 3 до 18 лет мы отметили непрерывно рецидивирующее течение заболевания со смертельным исходом или переходом в цирроз печени, что определяло сроки диспансерного наблюдения от 4 до 14 мес.

В статье приводится разъяснение диагностических критериев аутоиммунного гепатита. Вместе с тем четко следует, что схема лечения АИГ зависит от вариантов течения болезни. Комбинированная терапия глюкокортикостероидными препаратами и азатиоприном значительно повысила продолжительность жизни этих тяжелых больных. Рассматриваются различные конкретные схемы лечения и разбираются достоинства альтернативной терапии и трансплантации.

Ключевые слова: АИГ, генетические факторы, особенности течения, диагноз, прогноз, показания к лечению, схемы лечения

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 144 (8): 33-44

Summary

The review purpose — despite achievements in a comprehension of a pathogenesis and treatment of autoimmune hepatitis still remain unresolved a number of questions, explaining clinical features, change of diagnostic criteria. New researches and emergence of larger cohorts of patients frame unique opportunities to transfer achievements of science to new methods of treatment which will help to improve quality of life and the forecast of patients with AIG. Along with the antibodies of histocompatability defining predisposition to a serious current the role of the transcription factor designated as the autoimmune regulator of the 1st type is undoubted; it is possible that mutations of this transcription factor cause loss of tolerance to liver autoantigens. As the target for influence of drugs is considered by "interface hepatitis".

At diagnostic observation over 25 patients from 3 to 18 years we noted continuously recurrent course of a disease from the death or transition to cirrhosis that determined terms of dispensary observation from 4 to 14 months.

The explanation of diagnostic criteria of autoimmune hepatitis is given in article. At the same time accurately follows that the scheme of treatment of AIG depends on options of disease. The combination therapy of glucocorticosteroid drugs and azatioprin considerably increased life expectancy of these serious patients. Various concrete schemes of treatment are considered and advantages of alternative therapy and transplantation.

Keywords: AIG, genetic factors, features of a current, the diagnosis, the forecast, indications to treatment, schemes of treatment Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 144 (8): 33-44

Аутоиммунный гепатит - хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, в патогенезе которого решающую роль играют аутоиммунные процессы, связанные с нарушением толерантности к ткани печени. Аутоиммунный гепатит характеризуется системностью поражения с наличием значительных титров циркулирующих тканевых аутоантител, гипергаммаглобулинемией. Гистологическая картина аутоиммунного гепатита

похожа на другие типы хронического гепатита: выявляется портальное и перипортальное воспаление со ступенчатыми или мостовидными некрозами. Воспалительный инфильтрат нередко содержит большое количество плазматических клеток.

Заболевание развивается преимущественно у женщин, имеет прогрессирующее течение, часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями.

Эпидемиология аутоиммунного гепатита

К антигенам-мишеням, ответственным за формирование аутоиммунного гепатита, относят печеночно-специфический протеин, антиген пе-ченочно-почечных микросом и ASGP-R(асиалог-ликопротеминовый рецептор печени.

Аутоиммунный гепатит - относительно редкое заболевание: в Европе и Северной Америке его распространенность составляет 3-17 случаев на 100 тыс. населения, а ежегодная заболеваемость -0,1-1,9 случаев на 100 тыс жителей. В Российской

Федерации число больных аутоиммунным гепатитом составляет примерно 10-20 тыс. [1]. Распространенность этого гепатита сопоставима с другими аутоиммунными заболеваниями.

Больные аутоиммунным гепатитом составляют 20 % всех хронических гепатитов по статистическим исследованиям, проводившимся в Европе и Северной Америке. В странах Азии и Африки аутоиммунные гепатиты составляют значительно меньшую часть от всех хронических гепатитов.

Генетические факторы

Характерна тесная связь АИГ с антигенами HLA, участвующими в иммунорегуляторных процессах, отмечается высокая частота HLA аллелей А1, В8, DR 3 и DR 4. Аллели НЬА определяют не только расположенность к АИГ, но и его течение.

В табл. 1 приводится неоднородность ряда факторов, касающихся клинических особенностей и течения заболевания в зависимости от генетических маркеров.

Таблица 1.

Неоднородность аутоиммунного гепатита на основе генетических маркеров

Антигены

HLA-DR 3

HLA-DR 4

Возраст начала заболевания <30 > 40

Активность заболевания + + + +

Ответ на лечение + + + + + +

Рецидив после лечения + + + +

Трансплантация печени + + + +

HLA-DR 3-позитивным больным аутоиммунным гепатитом свойственно начало болезни в молодом возрасте, тяжелое течение заболевания, большое число рецидивов после прекращения лечения и большая необходимость трансплантации печени.

Аутоиммунный гепатит с HLA-DR 4 преимущественно распространен в Японии и странах Юго-Восточной Азии, течение заболевания характеризуется частыми системными проявлениями, умеренной тяжестью и хорошим ответом на лечение глюкокортикостероидами.

Наряду с антигенами гистосовместимо-сти, определяющими предрасположенность

к аутоиммунному гепатиту, несомненна роль транскрипционного фактора, обозначаемого как аутоиммунный регулятор 1-го типа (АШЕ-1). АШЕ-1 экспрессируется на медуллярных эпителиальных клетках тимуса, в лимфатических узлах, селезенке и фетальной печени.

Имеются доказательства значения дефекта АШЕ-1 в развитии аутоиммунного полигланду-лярного синдрома 1-го типа (АПС-1), компонентом которого у 10 % больных может выступать аутоиммунный гепатит, чаще всего у детей. Возможно, что определенные мутации этого транскрипционного фактора вызывают потерю толерантности к ауто-антигенам печени.

Классификация

Выделяют два типа аутоиммунного гепатита в зависимости от выявляемых антител.

Аутоиммунный гепатит 1-го типа - наиболее часто встречающаяся форма (85 % всех случаев

аутоиммунного гепатита), она сопряжена с серо-положительными реакциями на ANA гомогенного типа и в большинстве случаев также SMA (антитела к гладкой мускулатуре) в титрах 1:40

и более. Вероятность установления этого типа возрастает, если наряду с SMA обнаруживают более специфичные антиактиновые антитела (ААА), особенно anti-F-актин. В большинстве клинических лабораторий ААА не определяются, вместе с тем считается, что при титре SMA > 1:320 антитела к актину присутствуют в сыворотке пациентов. Кроме того, выявляются перинукле-арные антинейтрофильные цитоплазматические антитела /perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody ^ANCA), обычно характерные для первичного склерозирующего холангита. Как правило, они встречаются вместе с антиактиновыми антителами.

У 10 % пациентов с аутоиммунным гепатитом 1-го типа присутствуют антитела к anti-SLA (антитела к растворимому печеночному антигену) и печеночно-панкреатическому антигену (anti-LP). Эти аутоантитела реагируют с цитокератинами 8 и 18 в цитоплазме гепатоцитов. Когда впервые были описаны антитела к SLA, было предложено выделять отдельную форму аутоиммунного гепатита, так называемый аутоиммунный гепатит 3-го типа.Однако, клинические проявления у этих больных оказались сходными с аутоиммунным гепатитом 1-го типа и у 75 % больных выявляются также ANA и SMA. На основании этого можно прийти к выводу, что anti-SLA и анти-LP являются неспецифическими маркерами 1-го типа аутоиммунного гепатита.

Циркулирующие антитела к специфическому ASGP-R печени часто обнаруживаются у больных аутоиммунным гепатитом из Европы, США, Азии.

Аутоантигеном при аутоиммунном гепатите 1-го типа служит печеночно-специфический протеин, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является ASGP-R.

Антитела к SMA и ANA, вероятно, не отражают первичные иммунные реакции на специфические аутоантигены и не служат показателем ключевых патогенетических механизмов.

Аутоиммунный гепатит 2-го типа с anti-LKM-1 (антитела к микросомальному антигену печени и почек) встречается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет; взрослые составляют 20 % от общего числа пациентов с аутоиммунным гепатитом в странах Европы и 4 % в США. Часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями - витилиго, инсули-нозависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит.

Аутоиммунный гепатит 2-го типа имеет специфический аутоантиген - печеночно-микросо-мальный фермент - цитохром P-450-2-D 6. Белок P-450-2-D 6 экспрессируется на поверхности мембран гепатоцитов и распознается с помощью anti-LKM-1.

Наряду с anti-LKM-1 выявляются антитела к антигену цитозоля клеток печени (anti-LC-1). Иногда аутоиммунный гепатит 2-го типа может проявляться только наличием anti-LC-1.

Для аутоиммунного гепатита 2-го типа не характерно наличие антител LKM-2, имеющихся при гепатите, вызванном тикринофеном, и LKM-3, наблюдающихся при хроническом вирусном гепатите D.

Сопутствующие иммунологические расстройства у больных АИГ 2-го типа встречаются чаще, чем при 1-м типе, менее выражена гипергам-маглобулинемия; часто обнаруживают низкий уровень Ig A. Неорганоспецифические антитела, включая антитиреоидные, антимикросомальные, антиостровковые (к панкреатическим островкам) и др., выявляются у й больных. Имеются данные о более быстром прогрессировании в цирроз печени.

Морфологическая характеристика

Важные признаки хронического аутоиммунного гепатита - выраженная инфильтрация в портальной и перипортальной зоне и вовлечение в процесс паренхиматозных клеток в перипортальной зоне - в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту. Обнаруживают расширение портальных полей с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки. Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии болезни. Во всех портальных полях присутствуют фибробласты и фиброциты, отмечается склероз - от незначительного до выраженного. Во внутридольковой строме располагаются множественные или отдельные клеточные скопления такого же состава, как и в портальных трактах (рис. 1): картина лобулярного гепатита, образование розеток.

Всегда нарушается целостность пограничной пластинки, выявляются ступенчатые некрозы, при высокой степени активности процесса - центро-портальные мостовидные некрозы. Наличие воспалительной инфильтрации в перипортальной зоне и вовлечение в процесс паренхиматозных клеток с развитием ступенчатых и мостовидных некрозов обозначается в последние годы как «interface hepatitis».

Воспалительные клетки внутри долек часто окружают группу дистрофических паренхиматозных клеток. Другие изменения, наблюдавшиеся нечасто в активной и неактивной стадии, заключаются в канальцевой и псевдоканальцевой пролиферации желчных протоков, стазе желчи. В ряде случаев несколько нарушена дольковая структура.

Возможно формирование цирроза печени макро-и микронодулярного типов. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью процесса и злокачественным течением на протяжении первого, а чаще второго года болезни.

Рисунок 1.

В различных частях долек мелкие скопления лимфо-макрофагальных элементов с разрушением единичных гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 400.

Клиническая картина

Обычно прослеживается два возрастных пика манифестации аутоиммунного гепатита: у девушек и молодых женщин в возрасте между 10-30-ю годами, реже у женщин в период менопаузы между 40 и 50-ю годами. Это отличает аутоиммунный гепатит от первичного билиарного цирроза, алкогольных поражений печени и гемохроматоза, при которых пик заболеваемости приходится на людей 50-60 лет. Вместе с тем аутоиммунный гепатит может впервые проявиться тоже в возрасте 60-70 лет, это обстоятельство обычно не учитывается врачами, и потому у пожилых пациентов заболевание часто не диагностируется.

Соотношение женщин и мужчин 8 и более к 1. Под нашим наблюдением находились 30 пациенток женского пола с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте от 11 до 52 лет и двое больных мужского пола в возрасте 14 и 42 лет, при этом 12 человек к началу заболевания были моложе 20 лет.

Начало аутоиммунного гепатита. У ряда больных начальные симптомы неотличимы от. таковых при ОВГ Периоды слабости, анорексии, окраски мочи в темный цвет предшествуют интенсивной желтухе с повышением уровня билирубина от 100 до 300 мк-моль/л (в 5-15 раз выше нормы) и аминотрансфераз более чем в 20 раз, что служило причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». У отдельных больных начало заболевания протекало по типу фульминантного гепатита, и в сроки до 12 нед. после развития желтухи появлялись симптомы печеночной энцефалопатии и выраженная коагулопатия. Острая манифестация может быть объяснена интенсивным некровоспалительным процессом с плазмоклеточной инфильтрацией и повреждением желчных протоков, развивающимися либо спонтанно, или вследствие активации уже имевшегося, нераспознанного аутоиммунного гепатита. Тригерными факторами могут служить вирусы, вакцины, лекарственные препараты.

Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями,

лихорадкой, причем заболевание на протяжении 1-5 лет ошибочно расценивается как системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит, миокардит и др. Так, у одного из наблюдавшихся нами больных, 14-летнего С., заболевание началось с интенсивной боли в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес. появились геморрагические высыпания на голенях. Только через 6 мес. были обнаружены иктеричность склер, увеличение печени и селезенки.

Клиническая картина в развернутой стадии аутоиммунного гепатита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артрал-гии, миалгии, боль в животе, нерезкий кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомокомплекса достигают различной интенсивности.

Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и была у всех наблюдаемых нами больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр..

Артралгии - один из самых частых и постоянных внепеченочных признаков болезни при аутоиммунном гепатите. Вовлекаются чаще всего крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях суставы позвоночника. Конфигурация суставов изменяется преимущественно в результате периартикулярного воспаления и сухожильно-мышечного синдрома.

Рецидивирующая пурпура - наиболее частое поражение кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случаях наблюдаются волчаночная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия.

Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливается в периоды обострения. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют

хорошее общее самочувствие. Аутоиммунный гепатит считается системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов: плевритом, фиброзирующим альвеолитом, миокардитом, перикардитом, язвенным колитом, гломерулонефритом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, диабетом, генерализованной лимфаде-нопатией, гемолитическаой анемией, идиопати-ческой тромбоцитопенией, гиперэозинофильным

синдромом. Вместе с тем названные поражения редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.

Печеночная энцефалопатия наблюдалась у больных аутоиммунным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых пациентов, особенно в периоды обострения, отмечены эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.

Особенности течения

У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни от первых симптомов до летального исхода. Обострения проявляются желтухой, анорексией, болью в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомегалией и другими симптомами.

При диспансерном наблюдении за 25 пациентами сроком от 3 до 18 лет мы отметили непрерывно рецидивирующее течение у 12 больных. Шестеро из них умерли соответственно через 10, 12 и 20 мес., 2,5, 5 и 8 лет после возникновения клинических симптомов при явлениях печеночной недостаточности. У 3 человек печеночная кома была спровоцирована кровотечением из расширенных вен пищевода и желудка. Шестеро других живы, причем через 2-3 года у 5 больных сформировался цирроз печени. У 4 пациентов с макронодулярным циррозом имеется выраженная печеночно-клеточ-ная недостаточность с энцефалопатией и асцитом. Улучшения самочувствия очень кратковременны

и прямо зависят от дозы глюкокортикостероидов. У 13 больных аутоиммунным гепатитом клиническая ремиссия получена через 1-4 года после первых проявлений. Стабилизация процесса со слабой или умеренной активностью наблюдалась у 10 пациенток, переход в неактивную стадию - у 3. У 9 из этих больных обнаружены признаки перехода в цирроз печени.

У большинства больных клиническая ремиссия сопровождается улучшением, но не нормализацией биохимических показателей. Повторные обострения купируются значительно быстрее, чем первые. В соответствии с этим в первый острый период болезни больные нуждаются в длительном активном лечении. У наблюдаемых нами больных сроки постоянного диспансерного наблюдения после первой госпитализации колебались от 4 до 14 мес. с небольшими перерывами. Повторные госпитализации и сроки постоянного диспансерного наблюдения были значительно короче и не превышали 2 мес.

Функциональное состояние печени

У всех больных в периоды обострения аутоиммунного гепатита выявляют повышение уровня билирубина, аминотрансфераз, а также нарушение белкового обмена. Менее выражены изменения этих показателей у большинства больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых больных не превышало 188 мк-моль/л и чаще всего повышалось до 85,5 мкмоль/л. Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигала высоких цифр (от 35 до 48,7 %).

В литературе широко обсуждалось диагностическое повышение уровня у-глобулинов для аутоиммунного гепатита. О большой значимости показателя свидетельствует одно из ранних названий этой формы гепатита - «прогрессирующий гипергамма-глобулинемический гепатит».

Гипоальбуминемия (ниже 25 г/л), снижение протромбинового индекса наблюдаются в периоды выраженной активности процесса и не

свидетельствуют о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз повышается значительно больше, чем при других формах хронического гепатита; у большинства больных превосходит норму в 7-12 раз. Тромбоцитопения с уменьшением числа тромбоцитов ниже 100 х 109/л и лейкопенией ниже 4 х 109/л наблюдается обычно на поздней стадии болезни, когда развиваются портальная гипертензия и гиперспленизм, но у некоторых больных возможна и в более ранней стадии на фоне активности процесса.

Анемия обычно смешанная - гемолитическая и перераспределительная, о чем свидетельствуют результаты прямой пробы Кумбса и показателей обмена железа.

Отмечаются положительные результаты различных неспецифических иммуносерологиче-ских реакций, а также наличие антител к вирусам краснухи, кори и ЦМВ, бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella).

Диагноз

Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита предложены диагностические критерии и балльная система диагностики этого заболевания, представленная [2] (табл. 2).

Выделены диагнозы «достоверного аутоиммунного гепатита» и «вероятного аутоиммунного гепатита».

Диагностические критерии «достоверного аутоиммунного гепатита»: отсутствие гемотранс-

Таблица 2.

Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита

1,5-3 0 Гистологические признаки

< 1,5 +2 Interface hepatitis +3

Концентрация у-глобулинов или IgG Преимущественно лимфоплазмоцитарная инфильтрация

Выше нормы в 2 раза и больше +3 Розеткообразование гепатоцитов +1

Выше нормы в 1,5-2 раза +2 Значительное количество плазматических +1 клеток

Выше нормы в1,0-1,5 раза +1 Отсутствие указанных признаков -5

< 1 0 Поражение желчных протоков -3

Титр ANA, SMA или anti-LKM1 Признаки заболевания печени другой этиоло- 3 гии

Больше 1:80 +3 Другие аутоиммунные болезни +2

1:80 +2 Факультативные дополнительные показатели, +2 выявление других антител

1:40 +1 HLA B 8-DR 3 или DR 4 +1

< 1:40 0 Ответ на лечение глюкокортикостероидами

Наличие АМА -4 Полный +2

Вирусные маркеры Частичный 0

HbsAg или anti-HAV IgM -3 Отсутствие -2

HCV RNA и другие гепатотропные вирусы -3 Обострение -3

Anti-HCV по данным RIBA -2

Все указанные анализы негативные +3

Применение гепатотоксичных препаратов

Да -4

Нет +1 Сумма баллов, определяющая диагноз АИГ

Гемотрансфузии в анамнезе до лечения после лечения

Да -2 Достоверный > 15 Достоверный > 17

Нет +1 Вероятный 10-15 Вероятный 12-17

Параметр Балл Параметр Балл

Женский пол +2 Употребление алкоголя

Соотношение ЩФ/АсАТ (или АлАТ) Меньше 25 г/день +2

> 3 -2 Больше 60 г/день -2

фузий в анамнезе, недавнего приема гепатоток-сических лекарств, злоупотребления алкоголем, сывороточные маркеры HAV, HBV и HCV; повышение уровня у-глобулинов и IgG более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой; повышение титров ANA, SMA или anti-LKM 1 > 1:80 у взрослых и более 1:40 у детей; значительное преобладание повышения активности АлАТ, АсАТ над повышением ЩФ.

Диагноз «вероятного аутоиммунного гепатита» ставится, когда клинические и лабораторные признаки недостаточны для определенного диагноза, например в анамнезе имеется употребление алкоголя, уровень у-глобулинов и титры антител имеют более низкие значения.

Следует подчеркнуть, что гистологические признаки «достоверного и вероятного аутоиммунного гепатита» одинаковы.

Поясним некоторые параметры балльной системы. Если, несмотря на отсутствие маркеров НАУ, HBV и HCV, вирусная этиология заболевания все же предполагается, то необходимо проведение тестов на другие гепатотропные вирусы - ЦМВ и вирус Эпштейна - Барра.

Возникают проблемы, связанные с так называемыми перекрестными симптомами АИГ с ПБЦ и АИГ с ПСХ, что требует дифференциальной диагностики для подбора специфической терапии. Каждое заболевание охватывает гетерогенную

группу пациентов с симптомами, отличающимися от классической клинической, биохимической, серологической и гистологической картины, что приводит к затруднениям в диагностике. Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту предлагает классифицировать таких пациентов по преобладающему заболеванию, не считая перекрестные симптомы признаками отдельной болезни [3].

Другие аутоиммунные заболевания рассматриваются в анамнезе у пациента или его близких родственников (мать, отец, сын, дочь).

Дополнительные баллы за наличие других ау-тоантител или генов HLA-DR 3 или -DR 4 даются только больным, у которых в сыворотке отсутствуют ANA, SMA, LKM1. К другим аутоантителам относятся лишь значимые для диагностики аутоиммунного гепатита, например pANCA, anti-SLA, anti-ASGP- R. При оценке ответа на лечение в балльной системе термин «обострение» подразумевает наличие рецидива у больных с полным начальным ответом при снижении дозы или после отмены иммуносупрессивных препаратов.

Несмотря на то что число диагностических признаков довольно велико, распознавание аутоиммунного гепатита может представлять значительные трудности. Последние связаны прежде всего с отсутствием у ряда больных ANA, SMA и LKM1.

В этих случаях имеет значение исключение четких этиологических факторов заболевания печени при наличии других аутоиммунных заболеваний в анамнезе больного или у ближайших родственников,

выраженная гипергаммаглобулинемия и изолированное повышение IgG в сочетании с синдромом цитолиза и характерными гистологическими изменениями в биоптате печени.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится с группой заболеваний с известной этиологией. Для исключения острого или хронического вирусного гепатита исследуют серологические маркеры HÄV, HBV и HCV, а также anti- нуклеиновые кислоты вируса Эпштейна - Барр и ЦМВ. При разграничении хронического вирусного гепатита с наличием ANA и SMA с аутоиммунным гепатитом следует учитывать, что при вирусных поражениях их титр обычно не превышает 1:80, кроме того, pANCA обычно не выявляются.

В редких случаях НСУ-инфекция и аутоиммунный гепатит сосуществуют. Эти пациенты могут иметь диагностические критерии, соответствующие аутоиммунному гепатиту, и положительные результаты на РНК НСУ.

В клинической практике важно проведение дифференциальной диагностики с болезнью Вильсона - Коновалова, особенно у больных моложе 40 лет; гемохроматозом; а1-антитрипсиновой недостаточностью.

Прогноз

На материале собственных наблюдений и по данным других авторов, при аутоиммунном гепатите частота перехода в цирроз печени выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.

Важно отметить, что более чем у половины наблюдаемых больных формирование цирроза проходило латентно на фоне стабилизации процесса. Смертность выше у больных с гепатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной энцефалопатии и мостовидными некрозами в пунктатах печени. Из собственных наблюдений и данных литературы следует, что наибольшая смертность приходится на ранний (наиболее активный) период болезни. У больных, переживших критический период, прогноз значительно лучше.

Больные с невыявленным диагнозом и соответственно не получавшие лечения преднизолоном в 50 % случаев имеют продолжительность жизни до

5 лет. При использовании современных схем лечения иммуносупрессантами 10-20-летняя выживаемость составляет 80-90 %. В исследованиях [4,5] 20-летняя продолжительность жизни составляет 80-90 %. Аналогичные величины получены у наблюдаемых нами больных.

У детей заболевание обычно протекает более агрессивно. Так, в странах Западной Европы и США у 15 % детей больных аутоиммунным гепатитом до 18-летнего возраста выполнена трансплантация печени.

У пожилых пациентов возраст не влияет на результаты иммуносупрессивной терапии, положительный ответ может быть достигнут у 90 % больных. По данным исследования, проведенного в Великобритании, у 40 % пожилых пациентов с аутоиммунным гепатитом от иммуносупрессии можно было воздержаться без ухудшения жизненного прогноза [6].

Лечение больных аутоиммунным гепатитом

Показания к лечению аутоиммунного гепатита могут быть обобщены следующим образом (табл. 3).

Абсолютные

Относительные

Лечение не проводится

Выраженные симптомы Неуклонное прогрессирование АлАТ > 10 норм

АсАТ > 5 норм + у-глобулины > 2 нормам

Мостовидные и/или мультилобу-лярные некрозы

Симптомы умеренно выраженные

или отсутствуют

АлАТ - 3-9 норм

АсАТ > 5 норм + у-глобулины < 2

норм

Перипортальный гепатит

Бессимптомное течение с небольшими лабораторными изменениями АлАТ < 3 норм Выраженная цитопения Портальный гепатит Неактивный цирроз Декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе

Таблица 3.

Показания к лечению аутоиммунного гепатита

Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов и данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения больных аутоиммунным гепатитом.

Применяются классические системные глю-кокортикостероидные препараты: преднизолон

и метилпреднизолон, последний дает меньше побочных эффектов благодаря минимальной мине-ралокортикоидной активности. Фторированные глюкокортикостероиды (триамцинолон, дексаме-тазон) обладают более высокой активностью, но хуже переносятся больными вследствие развития тяжелой миопатии при длительном применении.

Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммуносупрессивным действием на К-клетки. Решающее значение имеет, по-видимому, индуцирующее влияние препарата на супрессор-ную активность Т-лимфоцитов, что способствует снижению распознавания и пролиферации имму-ноцитов, сенсибилизированных к аутоантигену и ингибиции реакций иммунитета [7]. Добавка преднизолона восстанавливает функции Т-супрес-соров in vitro у больных аутоиммунным активным гепатитом. Иммунорегулирующее действие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.

В клинических исследованиях при лечении преднизолоном выявлено снижение частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных антигенов ткани печени. Установлено снижение частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопротеину, нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток.

Азатиоприн. Принципиально возможны два механизма влияния азатиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток и элиминации специфических воспалительных клеток. Имеются доказательства важной роли и того, и другого механизмов. Азатиоприн понижает уровень В-лимфоцитов, IgG и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.

Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации препарата или ускорением его разрушения при болезнях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна. Последний может быть неэффективным в дозе 100 мг, но дает терапевтический эффект даже в дозе 50 мг, если его назначать вместе с преднизолоном. В настоящее время предпочитают комбинированное применение преднизолона с азатиоприном при аутоиммунном гепатите.

Необходимость лечения аутоиммунного гепатита определяется в первую очередь тяжелым клиническим течением болезни, Особое внимание уделяют значительно повышенному уровню ами-нотрансфераз в сыворотке крови, у- глобулинов, IgG, высоким титрам SMA.. Обнаружение в пун-ктатах ткани печени мостовидных или мультило-булярных некрозов независимо от клинических и биохимических признаков служит показанием к терапии глюкокортикостероидами.

При назначении глюкокортикостероидов больным аутоиммунным гепатитом используют одну из двух схем: монотерапия преднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном с азатио-прином.

Схема лечения определяется вариантом течения аутоиммунного гепатита. Например, при фульми-нантном варианте необходимо быстрое назначение стандартной монотерапии преднизолоном, аза-тиоприн может быть добавлен в дозе 50 мг/день при лечении более 3 нед. При наличии фоновых заболеваний (остеопения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение) возможна терапия

будесонидом в дозе 3 мг 3 р/день в сочетании с азатиоприном 50 мг/день.

Комбинированное лечение повышает эффективность иммуносупрессивной терапии, позволяет уменьшить дозы и соответственно побочные эффекты преднизолона.

Для лечения тяжелой формы аутоиммунного гепатита с выраженной активностью процесса (10-кратное повышение активности АсАТ или АлАТ, мостовидные и/или мультилобулярные некрозы в ткани печени) используются следующие схемы (табл. 4).

При недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессивной терапии имеются рекомендации об увеличении дозы азатиоприна до 150 мг/сут, при этом не наблюдается значимого повышения частоты побочных эффектов. При средней степени активности:

• 1-я схема - начальная суточная доза преднизолона составляет 30-40 мг. Длительность 4-10 нед. с последующим снижением до поддерживающей дозы 15-10 мг;

• 2-я схема - ежесуточно преднизолон в дозе 1520 мг сочетают с азатиоприном в дозе 50-100 мг. Поддерживающая доза преднизолона 5-10 мг, азатиоприна - 25-50 мг при комбинированной терапии.

Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1-2 нед. до поддерживающей дозы. Поддерживающую дозу больной принимает до достижения полной клинико-лабо-раторной и гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, то дозу вновь увеличивают. Гормональная терапия поддерживающими дозами должна быть длительной - от 6 мес. до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом - до 4 лет или в течение всей жизни. Первый критерий возможности отмены терапии - нормализация ключевых биохимических показателей: трансаминаз, билирубина и у-глобулинов.

В табл. 5 приводятся рекомендации EASL2015 для лечения АИГ, имеющие некоторые особенности по сравнению со стандартной схемой.

Примечательно, что EASL также рекомендует схему лечения АИГ, включающую преднизолон в индукционной дозе (0,5-1) мг/кг/сут с последующим присоединением азатиоприна только через 2 нед. от начала индукционной терапии при уровне билирубина < 100 ммоль/л.

При этом у больных с субоптимальным ответом на лечение, несмотря на достоверный диагноз АИГ рекомендуется увеличение дозы преднизолона и азатиоприна при назначении альтернативных препаратов.

Идеальная гистологическая конечная точка: нормализация гистологии печении или неактивный цирроз.

При выборе дозы глюкокортикостероидов целесообразно учитывать уровень альбумина в сыворотке крови. Отмечена тесная связь между частотой побочных эффектов глюкокортикостероидов и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина

Монотерапия Комбинированная терапия

ГКС,, мг/сут. Азатиоприн

Недели приема в период активности Преднизалон, мг/ сут. Преднизалон Будесонид США мг/сут Европа мг/кг

1-я 60 30 9 50 1-2

2-я 40 20 9 50 1-2

3-я и 4-я 30 15 6 50 1-2

Во время поддерживающей терапии < 20 10 <6 50 1-2

Показания

Цитопения Постменопауза

Дефицит тиопурин- Остеопороз

метил-трансферазы Неконтролируемый сахарный диабет, артериальная гипертензия,

Беременность, ожирение

Злокачественные Акне

новообразования Эмоциональная лабильность Планируемый курс

Таблица 4.

Схемы лечения аутоиммунного гепатита [8]

Примечание:

* Будесонид назначается больным без цирроза печени

лечения до 6 мес.

Неделя 1 2 3 4 5 6 7-8 8-9 10

Преднизалон, мг/сут 60 50 40 30 25 20 15 12,5 10**

Азатиаприн, мг/сут - - 50 50 100 100* 100* 100* 100*

менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще от той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55 % гормонального препарата в крови связано с альбумином. При гипоальбумине-мии большая часть его остается свободной.

Контроль уровня билирубина, у-глобулинов и активности АсАТ проводится на 3-, 6-, 9- и 10-й неделе лечения, затем каждые 6 мес. в течение года, далее 1 р/год.

Побочные эффекты глюкокортикостероидов хорошо известны.. При быстром снижении суточной дозы глюкокортикостероидов, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие синдрома отмены. Предполагают, что синдром отмены связан с развитием недостаточности коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По нашим наблюдениям, существенное значение для предупреждения синдрома отмены, как и других побочных эффектов глюкокортикостероидов, имеет их комбинация с азатиоприном, позволяющая использовать меньшие дозы глюкокортикостероидов.

Абсолютные противопоказания к применению глюкокортикостероидов при аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительными противопоказаниями служат выраженная почечная недостаточность, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, злокачественная гипертония, остеопороз.

Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона с азатиоприном в 4 раза меньше, чем при использовании только преднизолона..

Противопоказания к назначению азатиоприна: лейкопения, беременность, злокачественная опухоль.

Особенно следует отметить угнетающее влияние азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении при приеме терапевтических доз составляет 11 % случаев. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата азатиоприн никогда не вызывает генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В начале лечения часто уменьшается число лейкоцитов, особенно нейтрофилов. При снижении лейкоцитов до 4,0 х 109-3,0 х 109/л дозу уменьшают, а при 3,0 х 109-2,0 х 109/л препарат отменяют и назначают стимуляторы лейкопоэза. Кроме того, при лечении азатиоприном наблюдаются кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства. Азатиоприн может оказывать гепато-токсическое действие, выражающееся преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением уровня билирубина. Однако по сравнению с другими иммуносупрессантами гепатотоксиче-ский эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Сочетание азатиоприна с преднизолоном, по нашим наблюдениям, уменьшает токсический эффект азатиоприна.

Имеются указания, что длительное применение иммуносупрессантов может способствовать возникновению злокачественных новообразований в основном лимфопролиферативного типа. Онко-генное действие иммуносупрессантов, в частности, азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных моделей.

Таблица 5.

Алгоритм лечения взрослых

больных АИГ (с массой тела

60 кг)

Примечание:

* доза азатиоприна - 1-2 мг/ кг/сут

** возможно снижение дозы до 7,5 мг/сут, если транса-миназы сыворотки снижаются до нормы, а также последующее снижение до 5 мг/сут через 3 мес

Результаты терапии

Ремиссия - нормализация показателей, характеризующих активность гепатита.

Клиническое улучшение, по нашим наблюдениям, развивается у большинства больных в первые

недели лечения, биохимическая ремиссия -к концу первого года. Гистологическая ремиссия с переходом в хронический гепатит с минимальной или слабовыраженной активностью или неактивный

цирроз развивается позже и отмечается спустя 2-3 года.

По данным большинства исследований, клиническая, биохимическая и гистологическая ремиссия под влиянием преднизолона наблюдается у 80 % больных.

Если не снизилась или не нормализовалась активность аминотрансфераз у больных аутоиммунным гепатитом, то и ожидать хороших результатов биопсии не следует.

В силу особенностей патогенеза аутоиммунного гепатита полное выздоровление мало вероятно. В виду этого ремиссия считается наилучшим исходом заболевания.

Рецидив характеризуется повышением активности трансаминаз с ухудшением или без ухудшения клинической симптоматики.

Рецидив может возникнуть в период лечения при переходе на поддерживающие дозы иммуно-супрессоров или после отмены препаратов.

У половины больных, реагировавших на лечение, рецидив развивается в пределах 6 мес. после прекращения терапии. Цирроз печени развивается при лечении без полной ремиссии, а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико-лабораторной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее перспективна в ранние сроки болезни.

Терапевтические неудачи при аутоиммунном гепатите наблюдаются у 20 % больных, у 15-20 % наступает улучшение без полной ремиссии, и больные нуждаются в продолжении поддерживающей терапии.

Отсутствие эффекта при применении глюкокортикостероидов можно объяснить недостаточными начальными дозами препарата.

Кроме того, необходимо попытаться выявить другие причины поражения печени. В том числе перекрестные аутоиммунные синдромы.

Лечение верифицированной HCV-инфекции с выраженным аутоиммунным компонентом требует нестандартного подхода. При возможном преобладании аутоиммунных нарушений, по данным биопсии печени, высоком индексе гистологической активности, высоком уровне у-глобулинов и IgG, высоких титрах SMA и ANA рекомендуется назначение иммуносупрессантов. Имеются предложения о назначении кортикостероидов при титрах ANA и SMA более 1:320 [4].

При преобладании признаков вирусной инфекции рекомендуется назначение препаратов с прямым противовирусным действием Длительность лечения 3-6 мес.; отрицательный ответ на лечение требует пересмотреть терапию.

Если преобладающий компонент определить трудно, то рекомендуется начинать лечение с им-мунодепрессантов:

• преднизолон в дозе 20 мг/сут или преднизолон

в дозе 10 мг плюс

• азатиоприн в дозе 50 мг/сут в течение 3-6 мес.

Тактика лечения индивидуальная, при этом один из важных ориентиров - титры аутоантител; первоначально назначение иммуносупрессантов с последующим применением азатиоприна.

Урсодезоксихолевая кислота, обладающая ци-топротективным и иммуномодулирующим действием, может применяться при аутоиммунном гепатите средней степени активности в комплексе с преднизолоном и/или азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов.

Альтернативная терапия

Используется при неэффективности стандартных схем иммуносупрессивной терапии, а также ввиду развития серьезных побочных эффектов, особенно в далеко зашедших стадиях заболевания.

Будесонид (Буденофальк) - местно действующий глюкокортикостероидный препарат 2-го поколения, обладающий высокой чувствительностью к глюкокортикостероидным рецепторам (в 15 раз выше, чем у преднизолона). Индуцирует ремиссию у 58-83 % больных с аутоиммунным гепатитом. Может вызывать ремиссию быстрее, чем преднизолон. При приеме внутрь 80-90 % препарата задерживается в печени и только 10-15 % поступает в системный кровоток, вызывая возможные побочные эффекты. На основании фармакокине-тических исследований высказано предположение, что формирование портосистемных шунтов приводит к увеличению системной концентрации препарата. В соответствии с этим находятся клинические данные, что будесонид - эффективный препарат, но не имеет преимуществ по сравнению с обычными стероидами у больных с циррозом и портосистемным шунтированием [9]., Одно из основных преимуществ будесонида перед преднизолоном в возможности проведения длительной

поддерживающей терапии у больных аутоиммунным гепатитом на доцирротической стадии без развития побочных эффектов.

В рандомизированном мультицентровом исследовании при проведении сравнительной оценки эффективности комбинированной терапии будесо-нидом - 9 мг/сут и азатиоприном в сопоставлении с преднизолоном 40 мг/сут и азатиоприном у 207 первичных больных аутоиммунным гепатитом без признаков цирроза в течение 12 мес. получена более высокая результативность лечения на фоне применения будесонида (60 % по сравнению с пред-низолоном - 38 %) и снижение частоты побочных эффектов [10].

Более длительные сроки терапии будесонидом и больший объем исследований позволят сделать окончательные выводы.

Побочный эффект - повышенный риск тромбоза печеночных и воротной вен.

Дефлазакорт изучается у больных аутоиммунным гепатитом в связи с меньшей частотой нежелательных побочных эффектов.

Циклоспорин А введен в клиническую практику для иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени. Механизм действия связан

с подавлением Т-клеточного звена иммунного ответа за счет репрессии гена, кодирующего ^-2. В клинических исследованиях в ряде случаев показана стойкая ремиссия аутоиммунного гепатита при использовании препарата у взрослых и детей. Широкое применение циклоспорина ограничено в связи с серьезными нежелательными эффектами: нефротоксическое действие и вторичная артериальная гипертензия, инфекционные осложнения, гиперлипидемия и др. Опыт применения для лечения аутоиммунного гепатита невелик.

Такролимус (БК506) - препарат, механизм имму-носупрессивного действия которого аналогичен циклоспорину, но выражен в 10-20 раз сильнее.

В пилотных клинических исследованиях показана возможность достижения биохимической ремиссии у больных, резистентных к глюкокор-тикостероидам, рекомендован также после трансплантации печени при высоком риске реакций отторжения. Нежелательные явления состоят в выраженном гиперлипидемическом действии, умеренном повышении уровня креатинина и азота мочевины, гипертензии, нейротоксичности. Хорошие результаты при использовании у детей.

Микофенолата мофетил по механизму действия аналогичен азатиоприну, поэтому его применяли в небольших открытых исследованиях вместо азатиоприна для поддержания ремиссии заболевания. В ретроспективных исследованиях однако показано, что в случае отсутствия эффекта от азатиоприна терапия микофенолатом не дала желаемых результатов у 75 % больных [11]. Этот препарат является хорошей альтернативой применения циклоспорина и такролимуса, особенно у больных с аллергической реакцией на них. Преимущество препарата состоит в быстром проявлении эффекта, хорошей переносимости. Побочные эффекты: диарея, угнетение костного мозга, лекарственный панкреатит, тератогенный эффект. Опыт применения ограниченный.

Поиски новых более мощных иммуносупрессив-ных препаратов с менее выраженными побочными эффектами продолжаются - это метотрексат, ин-фликсимаб (anti-TNF а), ритуксимаб (апй-СД20).

Эти лекарственные средства используются реально в трансплантационной терапии, их клиническая польза в лечении аутоиммунного гепатита не доказана.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана:

• при неэффективности иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелыми формами аутоиммунного гепатита еще до развития цирроза при неуклонно прогрессирующем течении заболевания;

• выраженных побочных эффектах терапии (остеопороз, артериальная гипертензия, эро-зивно-язвенное поражение пищеварительного тракта, диабет, лейкопения);

• в далеко зашедшей стадии болезни при наличии декомпенсации цирроза печени, угрожающей печеночной недостаточностью или при кровотечении из расширенных вен пищевода.

Около 70 % больных, у которых на фоне лекарственной терапии, проводимой в течении 3-4 лет не удалось достичь ремиссии, нуждаются в операции пересадки печени.

Вместе с тем больные с декомпенсированным циррозом в исходе аутоиммунного гепатита могут положительно отвечать на иммуносупрессивную терапию и долгое время оставаться без пересадки печени. Признаками угрожающей печеночной недостаточности служит нарастающая желтуха на фоне мультилобулярных некрозов в биоптате печени и нарушения коагуляции, несмотря иммуносупрессивную терапию.

В целом трансплантация печени приблизительно у 10-20 % больных аутоиммунным гепатитом - единственный метод лечения. В Европе 4 % операций по пересадке печени выполняются у больных с аутоиммунным гепатитом.

Прогноз трансплантации печени благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90 % [12].

Частота рецидива аутоиммунного гепатита в трансплантате колеблется у взрослых от 10 до 35 % [13].

Рецидивы развиваются в основном в первые 5 лет после операции. Через год после операции выявляется 8 % рецидивов, через 5 лет - 68 %. Риск возникновения рецидива выше у HLA-DR 3-позитивных больных, при наличии anti-LKM1, дискордантности донора и реципиента по HLA, ранней отмене глюкокорти-костероидов, применении такролимуса в посттрансплантационном периоде. Рецидив аутоиммунного гепатита тесно связан с развитием реакции отторжения трансплантата. Всем пациентам с подозрением на рецидив аутоиммунного гепатита проводят биопсию печени, исследуют активность аминотрансфераз, иммуноглобулинов и аутоантител сыворотки, хотя титры аутоантител не относятся к значимым факторам риска рецидива аутоиммунного гепатита.

Больные аутоиммунным гепатитом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусматривает контроль за правильным режимом с ограничением физических и эмоциональных нагрузок, трудоустройство с учетом клинической формы заболевания и характера производственной деятельности.

Большинство больных в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать учебу.

Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы иммуносупрессивных препаратов не только при выраженной, но и при умеренной и сла-бовыраженной степени активности процесса.

Контрольные осмотры и лабораторное обследование проводят каждые 4-6 мес., а при продолжении иммуносупрессивной терапии - 1-2 раза/мес.

Появление признаков рецидива (желтуха, системные проявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулине-мия) указывает на необходимость возобновления терапии по приведенным схемам в стационарных условиях.

Литература

1. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. - М.: Издательский дом М-Вести. - 2011. 112 с.

2. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31: 929-938.

3. Boberg KM, et al. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol 2011;54:374-385.

4. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis//Handbook of Liver Disease. - 1998. - P. 63-83.

5. Seo S. et al. Favorable outcomes of autoimmune hepatitis in a community clinic setting. J Gastroenterol Hepatol 2008;23: 1410-4.

6. Strassburg C.P, Manns M.P. Autoimmune hepatitis in the elderly: what is the difference?. J Hepatol 2006; 45:480-482.

7. Nouri K., Hegarty J., Eddleston A. L.W.P. Deffective suppressor T-cell control of cell proliferation in chronic liver disease//Liver. - 1982. - Vol. 2, N 3. - P. 270-274.

8. В. Т. Ивашкин, M.B. Маевская и др. Алгоритм диагностики и лечения в гепатологии. «МЕДпресс-ин-форм»2017

9. Schüler A, Manns MP. Treatment of autoimmune hepatitis. In: Arroyo V, Bosch J, Rodés J, ed. Treatment in hepatology, Paris: S Masson; 1995:375-38Schüler A., Manns M. P., 1995

10. Manns M. P. et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51:2193-221388.

11. Hennes E. M., Oo Y. H., Schramm C. et.al. Myco-phenolate mofetil as a second line therapy in autoimmune hepatitis?// Am. J Gastroenterol. - 2008; v.103-p.3063-3070

12. Vogel A. et al. Long-term outcome of liver transplantation for autoimmune hepatitis. Clin Transplant 2004; 18:б2-б9.

13. Manns MP, Bahr MJ. Recurrent autoimmune hepatitis after liver transplantation - when non-self becomes self. Hepatology 2000; 32:868-870