CC BY
23
РЕОРГАНИЗАЦИЯ СКЕЛЕТНЫХ СОЕДИНИТЕЛЬНЫХ ТКАНЕЙ У ЖИВОТНЫХ С МОДЕЛЬЮ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО ОСТЕОАРТРОЗА
REARRANGEMENT OF SKELETAL CONNECTIVE TISSUE IN AN ANIMAL MODEL OF POSTTRAUMATIC OSTEOARTHROSIS
Белова С.В. Зубавленко Р.А. Ульянов В.Ю.
Научно-исследовательский институт травматологии ортопедии и нейрохирургии,
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского
Минздрава России,
г. Саратов, Россия
Belova S.V. Zubavlenko R^. Ulyanov V.Yu.
Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery,
Razumovsky Saratov State Medical University,
Saratov, Russia
Посттравматический остеоартроз является разновидностью остеоартроза (ОА), возникающей в результате травматического повреждения сустава, что способствует активации физиологических и биохимических реакций, приводящих к молекулярно-клеточным изменениям скелетных тканей, к которым относятся хрящевая и костная ткани, выполняющие механические и обменные функции в организме.
Цель - изучение показателей метаболизма скелетных соединительных тканей у животных с моделью посттравматического ОА коленных суставов. Материал и методы. Эксперимент выполнен на 28 крысах (12 интакт-ных особей составили группу контроля и 16 особей - опытную группу с моделью посттравматического ОА коленных суставов). Оценка метаболического состояния скелетных тканей проводилась по уровню показателей регуляции костного обмена фактора роста фибробластов-23, остеопроте-герина, склеростина, показателя костного формирования остеокальцина и по содержанию гиалуронана.
Результаты. У крыс с моделью посттравматического ОА отмечалось достоверно значимое повышение биополимера гиалуронана (р < 0,05) при негативном изменении показателей регуляции костного обмена (достоверно повышенный уровень фактора роста фибробластов-23 (р < 0,05) при наметившейся тенденции к снижению содержания остеопротегерина и склеростина) и показателя костного формирования (повышенное содержание остеокальцина) в сравнении с интактными животными группы контроля. Заключение. Анализ результатов проведенного экспериментального исследования показал, что у животных с моделью посттравматического ОА имелась реорганизация скелетных соединительных тканей, заключавшаяся в нарушении процессов ремоделирования костной ткани и обменных процессов хрящевой ткани, подтверждавшемся результатами гисто-мор-фометрического исследования, установившего фенотипическую модификацию хондроцитов и начало перестройки субхондральной кости с формированием молодых остеонов, что раскрывало перспективу дальнейших исследований диагностической ценности представленных показателей метаболизма скелетных соединительных тканей с целью определения терапевтической направленности.
Ключевые слова: модель посттравматического остеоартроза; скелетные соединительные ткани
Posttraumatic osteoarthrosis is a special phenotype of osteoarthrosis (OA) that originated from a traumatic injury to the joint. It facilitates the activation of the physiological and biochemical responses resulting in molecular and cell changes in skeletal tissues, cartilage, and bone tissues in particular with their mechanical and metabolic functions in the body.
Objective - the investigation of skeletal connective tissue metabolism in an animal model of posttraumatic knee OA.
Material and methods. The experiment involved 28 rats (12 intact animals were included into the control group and 16 animals made up the experimental group with the model of posttraumatic knee OA induced). The metabolic condition of skeletal tissues was assessed by the levels of bone metabolism control indicators: fibroblast growth factor-23, os-teoprotegerin, sclerostin, osteocalcin that reflected bone formation, and hyaluronan.
Results. The significantly relevant increase in biopolymer hyaluronan (p < 0.05) along with the negative change in indicators of bone metabolism control (statistically high fibroblast growth factor-23 (p < 0.05) while the trend for the decrease in osteoprotegerin and sclerostin contents emerged) was observed in rats with the model of posttraumatic OA as compared to the intact control animals.
Conclusion. The analysis of the findings revealed the adequate response of the skeletal connective tissues to the traumatic factor in animals with posttraumatic OA model featured with their rearrangement. This process consisted of the negative alteration of the analyzed bone and cartilage metabolism indicators suggesting their involvement in the pathogenetic mechanisms of this pathology and revealing the potential of the diagnostic value of these skeletal connective tissue metabolism indicators for a further investigation aimed at setting the direction of therapy.
Key words: posttraumatic osteoarthrosis model; skeletal connective tissues
m
Для цитирования: Белова С.В., Зубавленко Р.А., Ульянов В.Ю. РЕОРГАНИЗАЦИЯ СКЕЛЕТНЫХ СОЕДИНИТЕЛЬНЫХ ТКАНЕЙ У ЖИВОТНЫХ С МОДЕЛЬЮ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО ОСТЕОАРТРОЗА //ПОЛИТРАВМА / POLYTRAUMA. 2021. № 3, С. 75-81. Режим доступа: http://poly-trauma.ru/index.php/pt/article/view/299 DOI: 10.24412/1819-1495-2021-3-75-81
Термин остеоартроз (ОА) объединяет дегенеративные заболевания суставов с поражением скелетных соединительных тканей, к которым относятся хрящевая и костная, выполняющие механические и обменные функции в организме, что приводит к деформации сустава с последующим нарушением его функций и, как следствие, к инвалидности с потерей двигательной активности. В настоящее время ОА является широко распространенной суставной патологией, встречающейся у 3,8 % всей популяции [1]. В России распространенность данной патологии в последние годы увеличилась на 48 % [2]. В связи с этим интерес научной общественности к данной проблеме продолжает возрастать [3]. Известно, что при ОА в патологический процесс вовлекаются все структурные компоненты сустава, что способствует деструкции гиалинового хряща, выраженность которой может быть связана с нарушениями структуры субхондральной кости, метаболизм которой начинает претерпевать нарушения с началом прогрессирования данной патологии, ухудшая качество хрящевой ткани и способствуя потере ее массы [4].
Посттравматический ОА является разновидностью ОА, возникающей в результате травматического повреждения сустава преимущественно у лиц, занятых активной физической нагрузкой, в частности, спортсменов [5]. К часто встречающимся причинам, вызывающим развитие посттравматического ОА, относятся разрывы связочного аппарата и менисков, а также внутрисуставные переломы, сопровождающиеся гемартрозом. При этом травма сустава способствует активации физиологических и биохимических реакций, приводящих к молекулярно-клеточным изменениям соединительнотканных структур, что ведет к апоптозу хон-дроцитов и остеобластов [5].
Различные биологические маркеры деструктивных процессов, происходящих в костной и хрящевой ткани, достаточно широко используются в оценке состояния пациентов с заболеваниями опорно-двигательной системы. Так, фактор
роста фибробластов-23, регулирующий минеральный обмен [6], имел высокий уровень у пациентов с ОА и коррелировал с рентгенологической классификацией заболевания [7]. В литературе имеются сведения об участии в остеобластогенезе при наследственных заболеваниях с избыточным окостенением скле-ростина, белка, синтезируемого остеоцитами [8]. Остеопротегерин, являющийся членом семейства рецепторов TNF, участвует в диффе-ренцировке остеокластов, блокируя взаимодействие RANK/RANKL [9]. В клинической практике достаточно часто используется определение остеокальцина, основного неколлагенового белка, с целью оценки состояния процессов костного ремоделирования [10]. Углеводный биополимер, гиалуронан, являясь структурным компонентом экстрацеллюлярного матрикса соединительных тканей, в том числе и хрящевой, участвует в передаче регуляторных сигналов, дифференциации, миграции и роста клеток, что позволяет использовать его в оценке состояния обменных процессов хрящевой ткани [11]. Выше представленные сведения указывают на потенциальную роль данных показателей в качестве биомаркеров в изучении патогенетических механизмов посттравматического ОА.
До настоящего времени открытым остается вопрос первоочередного участия хрящевой и костной тканей в патогенезе ОА. Имеется утверждение, что показатели костной резорбции опережают появление маркеров деструкции хряща [5] в биологических жидкостях. Поэтому для ранней диагностики, прогнозирования и патогенетической терапии перспективным будет изучение биологических маркеров скелетных соединительных тканей сустава.
Цель данного исследования заключалась в изучении показателей метаболизма скелетных соединительных тканей у животных с моделью посттравматического ОА коленных суставов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Экспериментальная работа выполнена на 28 нелинейных кры-
сах самцах массой 270-310 г, распределенных следующим образом: 12 интактных особей составили контрольную группу и 16 особей — опытную группу с моделью посттравматического ОА коленных суставов.
Моделирование посттравматического ОА включало послойное рассечение мягких тканей левого коленного сустава задней конечности крысы, вскрытие капсулы сустава, пересечение передней крестообразной связки в межмыщелковом пространстве, нанесение дефектов в виде насечек скальпелем на нагружаемые суставные поверхности и ушивание операционной раны [12]. Вышеуказанные действия осуществлялись под общим наркозом в комбинации препарата ксилазина в дозе 10 мг/кг и золетила в дозе 0,1 мл/кг. Формирование модели посттравматического ОА подтверждалось результатами лабораторных тестов, характеризующих метаболизм хрящевой (суставной гиалиновый хрящ) и костной (суб-хондральная кость) тканей, а также анализом гисто-морфометрического исследования тканей коленных суставов животных. Кровь для проведения лабораторных тестов получали на 28-е сутки эксперимента путем интракардиального забора под наркозом.
Выведение животных из эксперимента проводили на 28-е сутки эксперимента путем передозировки золетилом в дозе 200 мл/кг в правый коленный сустав задней конечности в/м [13].
Оценка обмена хрящевой ткани проводилась с помощью определения уровня гиалуронана в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментно-го анализа (Quantikine® ELISA, «R&DSystems», США).
О метаболизме костной ткани судили по изменению количественных характеристик показателей костного ремоделирования: остеокальцина, определяемого методом твердофазного иммуно-ферментного анализа на фотометре ANTOS 2020 (Biochrom LTD, Великобритания), фактора роста фибробластов-23, остеопротеге-рина, склеростина, определяемых с применением «костной панели»
на мультиплексном анализаторе MAGPIX аитЬехСогр., США).
С целью подтверждения формирования модели посттравматического ОА после выведения животных из эксперимента проводили забор тканей коленных суставов задних конечностей с последующим гистологическим исследованием и морфометрической оценкой на микроскопе AxioImageг Z2 («Саг^е1зз», Германия). От одного животного получали 3 фрагмента тканей коленных суставов. Окрашивание препаратов проводилось гематоксилином и эозином [14]. При исследовании готовых препаратов срезов коленных суставов использовали объективы увеличений: 10х и 40х.
Проведение статистической обработки полученных цифровых данных осуществлялось с помощью программы Statistica 10.0. Проверка вариационных рядов показала несоответствие закону нормального распределения, в связи с чем были использованы методы непараметрической статистики (критерий Манна—Уитни). Результаты были представлены в виде медианы [Ме] и интерквартилей [О (25; 75)]. В данном исследовании критический уровень значимости при проверке
статистических гипотез принимался равным 0,05.
Экспериментальное исследование проводилось согласно «Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, которые используются в экспериментальных и других научных целях» (Страсбург, 1986).
Тема НИР «Комплексное исследование патогенетических механизмов развития патологических процессов в скелетных тканях у животных с экспериментальной моделью посттравматического остеоартроза» в рамках проекта № SSMU-2021-002 утверждена НИИ травматологии ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У крыс с моделью посттравматического ОА коленных суставов на 28-е сутки эксперимента отмечалось значительное повышение на 26 % (р < 0,05) уровня гиалу-ронана, углеводного биополимера внеклеточного матрикса, в сыворотке крови (табл.), свидетельствовавшее о наличии дегенеративных изменений соединительно-тканного матрикса, вероятно, являвшееся
следствием процессов его деполимеризации при развитии метаболических нарушений [15].
Кроме того, у животных с моделью посттравматического ОА коленных суставов имелось относительное повышение на 14,4 % (р > 0,05) в сыворотке крови содержания остеокальцина (табл.), показателя костного формирования, что предполагает возможное нарушение в процессах ремодели-рования костной ткани.
При изучении изменений показателей регуляции костного обмена отмечалась их негативная направленность. Так, определение содержания остеопротегерина показало понижение его содержания на 23,5 % (р > 0,05) в опытной группе по сравнению с контрольной группой (табл.), что позволяло расценить активацию остеокластогенеза как умеренную.
При оценке содержания фактора роста фибробластов-23, фостатури-ческого гормона белковой природы, осуществляющего контроль за минеральным обменом, отмечалось достоверное его повышение на 26 % (р < 0,05) по сравнению со значениями в группе контроля (табл.), свидетельствовавшее о повышении его выработки костными клетками.
Таблица Показатели метаболизма скелетных соединительных тканей в сыворотке крови экспериментальных животных Values of metabolism of skeletal connective tissues in blood serum of experimental animals
Показатели Values Контрольная группа Control group Опытная группа Experimental group
Гиалуронан, нг/мл Hyaluronan, ng/ml 62.6 (58.2; 66.2) n = 10 101.7 (91.4; 108.5) p = 0.0000318* n = 15
Остеокальцин, нг/мл Osteocalcin, ng/ml 189.8 (146.6; 211.0) n = 12 209.1 (178.2; 141.6) p = 0.110831 n = 14
Склеростин, пг/мл Sclerostin, ng/ml 206.5 (147.7; 244.3) n = 12 169.6 (146.1; 235.3) p = 0.710347 n = 16
Остеопротегерин, пг/мл Osteoprotegerin, pg/ml 1177.9 (981.3; 1620.1) n = 12 1010.1 (937.2; 1090.1) p = 0.125526 n = 16
Фактор роста фибробластов-23, пг/мл Fibroblast growth factor-23, pg/ml 233.6 (201.5; 248.6) (n = 12) 278.4 (262.6; 337.8) p = 0.000763* n = 16
Примечание: * - уровень статистической значимости различий по отношению к контрольной группе при р < 0,05; n - количество экспериментальных животных. Note: * - level of statistical significance of differences in comparison with control group at p < 0.05; n - amount of experimental animals.
Определение содержания склеро-стина констатировало относительное понижение его уровня на 7,5 % (р > 0,05) у животных с посттравматическим ОА, что свидетельствовало о снижении синтетической активности костной ткани.
Проведение гисто-морфометри-ческого исследования коленных суставов крыс опытной группы показало, что у животных с моделью посттравматического ОА имелось уменьшение толщины суставного гиалинового хряща в среднем на 19 %, при этом субхондраль-ная пластинка была с нечеткими границами и смещена к хрящу, в субхондральной кости отмечалась перестройка с формированием молодых остеонов (рис. 1). Кроме того, в поверхностном хряще наблюдались разрозненно расположенные хондроциты с пикнотическим ядром и «пустой» цитоплазмой (рис. 2).
У интактных крыс контрольной группы поверхностный хрящ был равномерно расположен, субхондральная пластинка была сохранена на всем протяжении, субхондральная кость была без изменений (рис. 3). В поверхностном хряще имелось изолированное групповое расположение хондроцитов 1 и 2 типов. Отмечались ядра округлой формы и обильная светлая цитоплазма (рис. 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
В арсенале экспериментаторов имеется множество способов по воспроизведению различных моделей посттравматического ОА. Учитывая, что основными факторами риска развития данной патологии являются разрыв мениска и передней крестообразной связки, являющейся одной из основных стабилизаторов коленного сустава [16], в своей работе мы использовали модель с пересечением передней крестообразной связки в межмы-щелковом пространстве у крыс, что вызывало негативные изменения в суставных тканях, схожие с таковыми у людей с ОА, включая деструкцию хрящевой и костной тканей в виде склероза субхон-дральной кости и появления остеофитов [17].
Рисунок 1
Гистологический препарат среза коленного сустава крысы с моделью посттравматического ОА. Г/Э. Ув. х10 Figure 1
Histological sample of the knee section of a rat with posttraumatic OA. H/E. Magnification x10
Рисунок 3
Гистологический препарат среза коленного сустава интактной крысы. Г/Э. Ув. х10 Figure 3
Histological sample of the knee section of an intact rat. H/E. Magnification x10
Рисунок 2
Гистологический препарат среза коленного сустава крысы с моделью посттравматического ОА. Г/Э. Ув. х40 Figure 2
Histological sample of the knee section of a rat with posttraumatic OA. H/E. Magnification х40
Рисунок 4
Гистологический препарат среза коленного сустава интактной крысы. Г/Э. Ув. х40 Figure 4
Histological sample of the knee section of an intact rat. H/E. Magnification х40
В нашем исследовании деструкция хрящевой ткани проявлялась достоверно значимым повышением содержания гиалуронана, являющегося структурным углеводом, молекула которого находится в свободном состоянии без ковалентных связей с другими компонентами. Достоверно значимое повышение гиалуронана свидетельствовало о наличии дегенеративно-деструктивных признаков внеклеточного ма-трикса, что могло быть результатом деполимеризации молекул гиалуро-нана в патологических условиях,
как, например, у пациентов с ОА коленных суставов [15].
Выявленный относительно повышенный уровень остеокальци-на свидетельствовал о нарушении ремоделирования костной ткани и не противоречил результатам исследований других авторов, установивших аналогичное повышение содержания остеокальцина у морских свинок с ОА в результате происходящих нарушений процессов ремоделирования субхондральной кости [10] и деструкции гиалинового хряща. По мнению ученых, к отличительным признакам ОА
относят высокое содержание осте-окальцина при низком уровне минерализации остеобластами внеклеточного матрикса по сравнению с состоянием субхондральной кости у здоровых людей, что объясняется приостановкой дифференциации остеобласта до начала возможности минерализировать матрикс на фоне повышенной экспрессии фибриллярных белков с низкой мине-рализационной активностью [10]. Полученные данные подтверждают важную роль участия остеокаль-цина в метаболизме костной ткани при ОА.
Исследования, проводимые с целью изучения роли остеопротеге-рина в ремоделировании костной ткани, показали снижение количества остеокластов при его чрезмерном образовании [18]. Остео-протегерин или остеокласт-ингиби-рующий фактор, являющийся гли-копротеином, входит в состав 11b суперсемейства рецепторов а-фак-тора некроза опухоли [9] и является структурной единицей системы RANK-RANKL-OPG, играющей важную роль в костном гомеоста-зе и процессах ремоделирования. Остеопротегерин, синтезируемый в основном остеобластами, имеет ан-тирезорбтивное свойство, реализуемое посредством снижения реакционного взаимодействия RANKL с RANK, что приводит к нарушению в процессах дифференциров-ки, созревания, а также активации зрелых остеокластов [9]. В нашем исследовании некоторое снижение содержания остеопротегерина предусматривает умеренную активацию остеокластогенеза. При этом следует обратить внимание на то обстоятельство, что остеопро-тегерин вырабатывается не только клетками костной ткани, но и клетками тканей различных систем: иммунной, кроветворной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделитель-ной [18], что следует учитывать и определять данный показатель вкупе с другими маркерами костного ремоделирования.
При оценке содержания фактора роста фибробластов-23 в опытной группе животных отмечалось достоверное его повышение (р < 0,05) по сравнению со значениями в
группе контроля (табл.). Данный фостатурический гормон, имея белковую природу, осуществляет контроль за гомеостазом фосфора и минеральным обменом. Он экс-прессируется в вентролатераль-ных ядрах таламуса и в низких концентрациях в тимусе, а также в дендритных клетках. При этом основным местом синтеза фактора роста фибробластов-23 остаются клетки костной ткани [6]. Фактор роста фибробластов-23 обладает фосфатурическим эффектом, выводя фосфаты с мочой, кроме того, он увеличивает канальцевую реабсорбцию катионов кальция, экскрецию фосфатов почками и кишечную абсорбцию кальция за счет стимуляции секреции пара-тиреоидного гормона. Выявленное достоверное повышение (р < 0,05) содержания фактора роста фи-бробластов-23 по сравнению со значениями интактных животных группы контроля, вероятно, означает усиление активации его производства клетками костной ткани.
Определение содержания скле-ростина констатировало относительное понижение его уровня (р > 0,05) у животных с посттравматическим ОА, что подтверждало пониженную синтетическую активность процессов ремоделирова-ния костной ткани. Склеростин, экспрессируемый в остеоцитах и концентрирующийся в канальцах и лакунах клетки, относится к антагонистам канонического Wnt-сиг-нального пути, занимая за счет образования связи с LRP5 свободные рецепторы [8]. На поверхности остеоцита происходит связывание склеростина с корецепторами LRP5 и LRP6, что препятствует образованию комплекса Wnt-Фзд-LRP5 и способствует прерыванию Wnt-сигнализации, тем самым снижая активность процессов осте-областогенеза и формирование костной ткани за счет подавления пролиферации и дифференциации остеобластов. Важная роль скле-ростина в регуляции остеобласто-генеза показана при таких наследственных заболеваниях с избыточным окостенением, как склеростоз и болезнь Ван Бучема, связанных с мутацией в гене склеростина [8].
Доказанный факт участия скле-ростина в регуляции процессов остеобластогенеза может быть полезным при изучении патогенеза разбалансировки процессов ремо-делирования косной ткани у пациентов с суставной патологией, в том числе и при различных видах ОА.
Выше описанные изменения изучаемых показателей свидетельствовали о реорганизации скелетных соединительных тканей, которая подтверждалась анализом результатов проведенного гисто-морфоме-трического исследования коленных суставов крыс опытной группы с моделью посттравматического ОА, выявившего уменьшение толщины суставного гиалинового хряща, фе-нотипическую модификацию клеточных элементов хрящевой ткани и начало перестройки субхондраль-ной кости с формированием молодых остеонов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ результатов проведенного экспериментального исследования показал, что у животных с моделью посттравматического ОА имелась реорганизация скелетных соединительных тканей, заключавшаяся в нарушении процессов ремоделирования костной ткани, судя по достоверно повышенному уровню фактора роста фибробла-стов-23 при наметившейся тенденции к снижению содержания остео-протегерина и склеростина на фоне повышенного содержания остео-кальцина в сравнении с интактны-ми животными группы контроля. Кроме того, имелось нарушение обменных процессов хрящевой ткани, характеризующееся достоверно повышенным уровнем биополимера гиалуронана. Выявленные изменения подтверждались результатами гисто-морфометрического исследования, установившего фенотипиче-скую модификацию хондроцитов и начало перестройки субхондраль-ной кости с формированием молодых остеонов, что раскрывало перспективу дальнейших исследований диагностической ценности представленных показателей метаболизма скелетных соединительных тканей с целью определения терапевтической направленности.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование выполнено в рамках проекта № SSMU-2021-002 «Комплексное исследование патогенетических механизмов развития патологических процессов в скелетных тканях у животных с экспериментальной моделью посттравматического остеоартроза» НИИ травматологии ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО
Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией
настоящей статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
1. Karateev AE, Lila AM. Osteoarthritis: current clinical concept and some promising therapeutic approaches. Rheumatology Science and Practice. 2018; 56 (1): 70-81. Russian (Каратеев А.Е., Лила А.М. Остеоартрит; современная клиническая концепция и некоторые перспективные терапевтические подходы //Научно-практическая ревматология. 2018. Т. 56, № 1. С. 70-81.) DOI: 10.14412/1995-4484-2018-70-81
2. Alekseeva LI, Taskina EA, Kashevarova NG. Osteoarthritis: epidemiology, classification, risk factors, and progression, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Modern Rheumatology Journal. 2019; 13(2): 9-21. Russian (Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашева-рова Н.Г. Остеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и прогрессирования, клиника, диагностика, лечение //Современная ревматология. 2019. Т. 13, № 2. С. 9-21.) DOI: 10.14412/1996-7012-2019-2-9-21
3. Miguel RCC, Machado LA, Costa-Silva L, Telles RW, Barreto SM. Performance of distinct knee osteoarthritis classification criteria in the ELSA-Brasil musculoskeletal study. Clin Rheumatol. 2019; 38(3): 793-802. DOI: 10.1007/s10067-018-4347-0
4. Chan DD, Li J, Luo W, Predescu DN, Cole DJ, Plaas A. Pirfenidone reduces subchondral bone loss and fibrosis after murine knee cartilage injury. Journal of Orthopaedic Research. 2018; 36(1): 365-376. DOI: 10.1002/jor.23635
5. Golovach IYu, Egudina ED. Posttraumatic osteoarthritis: contemporary views of development, progression and therapeutic approaches. Polytrauma. 2019; (1): 82-89. Russian (Головач И.Ю., Егудина Е.Д. Посттравматический остеоатрит: современные представления о развитии, прогрессировании и терапевтических подходах // Политравма. 2019. № 1. С. 82-89.)
6. Karlovich NV. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is a novel hormone, regulating mineral homeostasis. Medical Care: scientific practical therapeutic journal. 2017; 4(56): 61-67. Russian (Карлович Н.В. Фактор роста фибробластов 23 (FGF 23) - новый гормон, регулирующий минеральный обмен //Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал. 2017. Т. 4, № 56. С. 61-67.)
7. El-Fetiany AE, Kassem EM, El-Barbary AM, Gaber RA, Zyton HA. Evaluation of plasma basic fibroblast growth factor (bFGF) in primary knee osteoarthritis patients. Egypt Rheumatol. 2017; 39(1): 33-37. DOI: 10.1016/j.ejr.2016.03.006
8. Grebennikova TA, Belaya ZhE, Rozhinskaya LYa, Melnichenko GA. The canonical Wnt/p-catenin pathway: from the history of its discovery to clinical application. Therapeutic Archive. 2016; 88(10): 74-81. Russian (Гребенникова T.A., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Канонический сигнальный путь Wnt/p-катенин: от истории открытия до клинического применения //Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 10. С. 74-81.)
9. Verbovoy AF, Tsanava IA, Mitroshina EV, Sharonova LA. Osteopro-tegerin is a new marker of cardiovascular diseases. Therapeutic Archive. 2017; (4): 91-94. Russian (Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Митрошина Е.В., Шаронова Л.А. Остеопротегерин - новый маркер сердечно-сосудистых заболеваний //Терапевтический
архив. 2017. № 4. С. 91-94.) DOI: 10.17116/terarkh201789491 -94
10. Kabalyk MA. Biomarkers of subchondral bone remodeling in osteoarthritis. Pacific Medical Journal. 2017; (1): 36-41. Russian (Кабалык М.А. Биомаркеры и участники ремоделирования субхондральной кости при остеоартрозе //Тихоокеанский медицинский журнал. 2017. Т. 67, № 1. С. 36-41.) DOI: 10.17238/ PmJ1609-1175.2017.1.37-41
11. Kapuler O, Galeeva A, Selskaya B, Kamilov F. Hyaluronan: properties and biological role. Physician. 2015; 2: 25-27. Russian (Капулер О., Галеева А., Сельская Б., Камилов Ф. Гиалуронан: свойства и биологическая роль //Врач. 2015. № 2. С. 25-27.)
12. Slesarenko NA, Shirokova EO. Reparative osteochondrogenesis in the conditions of induced osteoarthrosis in laboratory animals. Russian Veterinary Journal. 2012; (1): 6-8. Russian (Слесаренко Н.А., Широкова Е.О. Репаративный остео- ихондрогенез в условиях индуцированного остеоартроза у лабораторных животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2012. № 1. С. 6-8.)
13. Novochadov VV, Krylov PA. Heterogeneity of hyaline cartilage matrix density of rabbit knee joint. Clinical and Experimental Morphology. 2014; 3(11): 19-23. Russian (Новочадов В.В., Крылов П.А. Гетерогенность распределения плотности матрикса гиалинового хряща сустава кролика //Клиническая и экспериментальная морфология. 2014. Т. 3, № 11. С. 19-23.)
14. Merkulov GA. Course of pathological technique. Moscow: MEDGIZ publishing office, 1961. 340 p. Russian (Меркулов Г.А. Курс патологической техники. Москва: Изд-во: МЕДГИЗ, 1961. 340 с.)
15. Shimura Y, Kurosawa H, Kaneko H, Nojiri H, Iwase Y, Kaneko K, Ishijima M. Serum hyaluronan levels are associated with disability for activity of daily living in patients with knee osteoarthritis regardless of the radiographic severity of the disease. Osteoarthritis and Cartilage. 2018; (26): S354-S355. DOI: 10.1016/j.joca.2018. 02.702
16. Shchelkunova EI, Voropaeva AA, Rusova TV, Shtopis IC. The application of experimental modeling to the study of the osteoarthro-sis pathogenesis (review). Siberian Scientific Medical Journal. 2019; 39(2): 27-39. Russian (Щелкунова Е.И., Воропаева А.А., Русова Т.В., Штопис И.С. Применение экспериментального моделирования при изучении патогенеза остеоартроза (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. 2019. Т. 39, № 2. С. 27-39.) DOI: 10.15372/SSMJ20190203
17. Tawonsawatrik T, Stiwatananukulkit O, Himakhun W, Hemstapat W. Comparison of pain behavior and osteoarthritis progression between anterior cruciate ligament transection and osteochondral injury in rat models. Bone Joint Res. 2018; 7(3): 244-251. DOI: 10.1302/2046-3758.73.BJR-2017-0121.R2
18. Shimura Y, Kurosawa H, Kaneko H, Nojiri H, Iwase Y, Kaneko K, Ishijima M. Serum hyaluronan levels are associated with disability for activity of daily living in patients with knee osteoarthritis regardless of the radiographic severity of the disease. Osteoarthritis and Cartilage. 2018; (26): S354-S355. DOI: 10.1016/j.joca.2018.02.702
19. Kargina IG. Complex osteoprotegerin-calcitoninin in the system of osteogenesis in rickets. Modern Problems of Science and Education. 2019; (5). Russian (Каргина И.Г. Комплекс остеопротегерин-кальцитонин в системе остеогенеза при
рахите //Современные проблемы науки и образования. 2019. № 5. URL: http://science-education.ru/ru/article/ view?id=29214 (дата обращения: 14.09.2020)
Сведения об авторах:
Белова С.В., д.б.н., ведущий научный сотрудник отдела фундаментальных и клинико-экспериментальных исследований, НИИТОН ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов, Россия.
Зубавленко Р.А., младший научный сотрудник отдела фундаментальных и клинико-экспериментальных исследований, врач-травматолог-ортопед отделения ортопедии, НИИТОН ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов, Россия.
Ульянов В.Ю., д.м.н., заместитель директора по научной и инновационной деятельности, НИИТОН ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов, Россия.
Адрес для переписки:
Белова С.В., ул. им. Н.Г. Чернышевского, д. 148, г. Саратов, Россия, 410002
E-mail: sarniito_bsv@mail.ru
Information about authors:
Belova S.V., MD, doctor of biological sciences, senior researcher at department of fundamental and clinical experimental studies, Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery, Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia.
Zubavlenko R.A., junior researcher at department of fundamental and clinical experimental studies, traumatologist-orthopedist, orthopedics unit, Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery, Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia.
Ulyanov V.Yu., MD, PhD, deputy director of scientific and innovative activity, Scientific Research Institute of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery, Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia.
Address for correspondence:
Belova S.V., Chernyhevskogo St., 148, Saratov, Russia, 410002
E-mail: sarniito_bsv@mail.ru
Статья поступила в редакцию: 20.05.2021 Рецензирование пройдено: 28.06.2021 Подписано в печать: 01.09.2021
т
Received: 20.05.2021 Review completed: 28.06.2021 Passed for printing: 01.09.2021
