CC BY
13
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2006. Том 10. №1. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© О.В.Синяченко, Г.А.Игнатенко, И.В.Мухин, 2006 УДК 616.611-002-036.12-039.3-08-61.001.57:532.77
О.В. Синяченко, Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИЯ И РОЛЬ НЕФРОПРОТЕКЦИИ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ
O.V. Sinyachenko, G.A. Ignatenko, I.V. Mukhina
REMODELING OF TUBULOINTERSTITIUM AND THE ROLE OF NEPHROPROTECTION IN PROGRESS OF CHRONIC GLOMERULONEPHRITES
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, кафедра пропедевтической терапии и клинической кардиологии Донецкого государственного медицинского университета, Украина
Ключевые слова: тубулоинтерстициальные изменения, нефропротекция, хронические гломерулонефриты. Key words: tubulointerstitial changes, nephroprotection, chronic glomerulonephritis.
Роль тубулоинтерстициальных изменений (ТИИ) в прогрессировании хронических форм гло-мерулонефрита (ХГН) остается предметом оживленных дискуссий [1-3]. Несмотря на разработку базовой стратегии нефропротекции при недиабетических поражениях почек, вопрос о роли и значении ТИИ при ХГН остается актуальным, поскольку интерес к данной проблеме обусловлен тем, что тубулоинтерстициальные изменения во многом определяют темпы прогрессирования заболевания и влияют на сроки наступления хронической почечной недостаточности (ХПН) [1].
Частота выявления ТИИ при ХГН При различных заболеваниях почек частота выявления ТИИ разнится. Так, при остром гломе-рулонефрите она приближается к 4%, при мезанги-альном пролиферативном ХГН колеблется от 23 до 60%, при нефрите с минимальными изменениями - до 8,5%, при мембранозном - до 24%, при амилоидозе почек - до 48%, при диабетической нефропатии - до 70% [4].
Роль эпителия канальцев в формировании ТИИ при ХГН Роль эпителия канальцев в формировании ТИИ обусловлена несколькими механизмами. С одной стороны, цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, способны диффундировать в тубулоинтерстициальное пространство, где активизируют синтез тубулярными клетками хемокинов, вызывающих клеточную воспалительную реакцию в интерстиции [1]. С другой стороны, повышенная продукция цитокинов, секре-
тируемых эпителиальными клетками канальцев играет важную роль в процессах повреждения клубочков [5]. Накопление цитокинов — интерлейкина-1, 6, 8, ФНО-а, высвобождение хемотаксических фракций комплемента вызывает мощную стимуляцию хемотаксиса и миграцию различных классов лейкоцитов в интерстиций с формированием лимфогистиоцитар-ных инфильтратов [1]. Возросшая продукция интерлейкина-1, 2, 4, 6, 8, ФНО-а ведет к прогрессии склеротических процессов интерстиция [6]. Цитоки-ны провоспалительной группы в сочетании с факторами роста интенсифицируют фибробластоподобное превращение интерстициальных клеток [7].
Массивная протеинурия, в особенности нефро-тического уровня, оказывает повреждающее влияние на клетки эпителия проксимальных канальцев, в том месте, где происходит интенсивная реабсор-бции молекул протеинов [1]. Максимальная скорость канальцевой реабсорбции молекул белка приближается к 30 мг/минуту [8]. Функциональная неспособность механизма реабсорбции в условиях сниженной продукции интерстициальных ме-таллопротеиназ (интерстициальной коллагеназы, желатиназы, стомелизина) активизирует лизосо-мальную ферментативную переработку белковых молекул [8]. Следствием указанных процессов является выброс лизосомальных ферментов из клеток проксимальных канальцев под апикальную и базальную плазмолемму с последующей фермен-турией и энзимным повреждением. Протеиновая перегрузка эпителия проксимальных канальцев активирует Т-хелперы, гены воспалительных и вазо-
активных веществ (цитокины, эндотелины), которые секретируются в избыточном количестве через базальные отделы тубулярных клеток и способствуют привлечению воспалительных клеток [1].
Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о роли гормональных медиаторов в процессах формирования ТИИ. Трансформирующий фактор роста-бета является основным фиброгенным цитокином, стимулирующим синтез и замедляющим разрушение основного вещества мезангиального матрикса [9]. Он же является мощным хемоаттрактантом для моноцитов и фиб-робластов [5]. В его присутствии осуществляется трансформация интерстициальных фибробластов в миофибробласты.
Локальный ангиотензин-2, синтезируемый ту-булярными клетками, стимулирует продукцию трансформирующего фактора роста-бета и вызывает его экспрессию в фибробластах [10].
Эндотелин-1, экспрессирующийся эпителием дистального и проксимального отделов канальцев, способен стимулировать пролиферацию фибробла-стов и интенсифицировать синтез коллагена [10].
Остается четко не установленной роль Т-лим-фоцитов и моноцитов в процессах развития ТИИ, поскольку как при первичных (мембранозном, мем-бранознопролиферативном, фокальносегментар-ном, ^ А нефропатии, остром постинфекционном гломерулонефрите), так и при вторичных (люпус-нефрит) гломерулонефритах и при диабетической нефропатии в интерстиции обнаруживают Т-лим-фоцитарные инфильтраты [1, 10, 11].
Основные механизмы формирования ТИИ при ХГН
Постоянным маркером протеинурических форм ХГН является наличие наряду с поражением клу-бочкового аппарата, признаков изменения межуточной ткани почки, причем выраженность протеинурии коррелирует со степенью ТИИ [2]. Протеинурию рассматривают сегодня с позиции не только маркера тяжести гломерулярных повреждений, но и ин-терстициальных [1]. Формирование ТИИ при нефропатии, мембранозной нефропатии, 1 типе мем-бранопролиферативного ХГН предшествует развитию нефросклеротических процессов [1].
С одной стороны, развитие интерстициального воспаления можно рассматривать с позиции реакции на ишемическую облитерацию перитубулярных капилляров, возникшую вследствие склерозирования нефронов [1]. С другой, протеинурия может рассматриваться с позиции пускового фактора, инициирующего ответную реакцию интерстиция [3, 9].
Считается, что высокая концентрация молекул белка профильтровавшихся через базальную мемб-
рану клубочка, вызывает перегрузку механизма ре-абсорбции, следствием чего является развитие межуточного нефрита [2]. Под влиянием протеинурии, липидурии (при нефротическом синдроме) и нарушений аммоний генеза, активируется миграция в интер-стиций макрофагов, усиливающих процессы клеточного воспаления. Далее склерозирование межуточной ткани почек происходит через включение механизма стимуляции функции фибробластов [1].
0'Аш1ео в. [11] различает пять основных механизмов, лежащих в основе формирования ТИИ: продукция цитокинов поврежденными нефронами; ишемия тубулярного эпителия и интерстициальных клеток; нарушение трафика молекул протеинов через тубулярные клетки; гипераммониегенез с диффузией молекул МН4 в межуточную ткань, активацией макрофагов и стимуляцией коллагеноге-неза; «токсическое» влияние на нефротелий недоокисленных молекул кислорода, диффузия их в интерстиций и активация фибробластов; активация локального (почечного) ангиотензина-2.
В последние годы одной из наиболее веских гипотез, объясняющих взаимосвязь гломерулярных заболеваний с ТИИ, явилась теория «токсического» влияния молекул протеинов на тубулярный эпителий проксимальных почечных канальцев [9]. Основными факторами активации эпителиоцитов канальцев являются: цитокины, ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета, альбумин, трансферрин, фракции комплемента, иммуноглобулин М и кислородные радикалы, воздействующие со стороны апикальной поверхности клеток на их рецепторный аппарат с последующим изменением антигенной структуры, активацией Т-хелперов. Активация синтеза эпителиальными клетками эндоте-лина-1 и его диффузия в перитубулярное пространство и интерстиций приводит к ответной реакции в виде стимуляции синтеза и накопления миофибробластов, обладающих способностью продуцировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса [10]. Формирование тубулоинтерстициального фиброза потенцирует апоптоз эпителиоцитов и фактически является основной причиной атрофии канальцев и склерозирования перитубулярных капилляров [3].
При ХГН поражение тубулярного эпителия развивается как со стороны просвета канальцев, так и со стороны перитубулярной капиллярной сети. Развитие эндотелиальной дисфункции капилляров обозначает начало патологической продукции эн-дотелиоцитами факторов, обладающих провоспа-лительными свойствами, потенцирующих адгезию и агрегацию клеток крови (микротромбообразова-ние), усиливающих сосудистую проницаемость (отек интерстициальной ткани), стимулирующих пролифе-
рацию фибробластов (склерозирование интерстиция) и гладкомышечных клеток (ремоделирование капиллярной стенки). Эндотелий перитубулярных капилляров утрачивает тромборезистентные качества, что в еще большей степени активизирует процессы интракапиллярного микротромбозирования с редукцией функционирующих капилляров, уменьшением площади поверхности микроциркуляторного русла и ишемией и слущиванием клеток канальцевого эпителия [11]. Образование микротромбов одновременно стимулирует пролиферацию сосудистого эндотелия, что, по-видимому, также определяет процессы ремоделирования сосудов [13].
Длительно существующая дисфункция канальцевого эпителия, вызванная функциональной перегрузкой молекулами протеинов, активирует интерстициальный процесс посредством клеточных сигналов с вовлечением в процесс макрофагов, цитокинов и остеопонина [1]. Последний представляет собой матриксный гликопротеин, являющийся наряду с некоторыми липидами моно-цитарным хемоатрактантом [14].
При ренопаренхиматозной артериальной гипер-тензии (АГ) увеличивается продукция ламинина, фибронектина и коллагена I, II, IV, V, VI классов, являющихся остовом для формирования нефроск-лероза [15]. АГ, развившаяся вследствие ТИИ, приобретает характер системной, подчиняясь всем законам повреждения органов-мишеней. Создается своеобразный порочный круг, приводящий к ускорению развития ХПН через прогрессирование АГ и нефросклероза [2].
В последние годы установлена роль апикальной базальной тубулярной мембраны в развитии ТИИ. Оказалось, что она содержит на своей поверхности рецепторы факторов роста - ТвА-р, ЮБЛ, НвБ, посредством которых происходит активация тубулярных клеток и секреция ими хемо-кинов, потенцирующих миграцию моноцитов/ макрофагов в перитубулярные пространства и активирующих интерстициальные миофибробласты с индукцией синтеза коллагена I и IV типов [1]. Активированные тубулярные клетки секретируют хемокины и цитокины в перитубулярный интерсти-ций, посредством чего участвуют в формировании перитубулярного экстрацеллюлярного матрикса и, соответственно, интерстициального фиброза [16].
Основные направления нефропротекции
Терапия ХГН при наличии ТИИ основана на лечении основного заболевания и хорошо известных принципах медикаментозной нефропротекции [17-19]. Влияние на модифицируемые факторы прогрессиро-вания ХГН: иммуновоспалительную активность (глю-кокортикоидные гормоны, иммунодепрессанты,
препараты системной энзимотерапии); протеинурию (глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина-2, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов группы верапамила и дилтиазема, ингибиторы циклооксигеназы 2?); клубочковую гипертензию (ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина-2, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов группы верапамила и дилтиазема); системную артериальную гипертен-зию (все классы гипотензивных средств); гипер-симпатикотонию (бета-адреноблокаторы); гиперлипидемию (статины); гиперурикемию (ури-кодепрессанты?, лосартан?); коагуляцию и микроциркуляцию (дезагреганты, антитромбоцитарные средства, низкомолекулярные гепарины) позволит замедлить скорость прогрессирования нефроскле-ротических процессов и развитие ХПН [20-22]. К тому же глюкокортикоидные гормоны, циклоспорин и антиоксиданты блокируют высвобождение хемокинов - медиаторов интерстициального воспаления [1].
К гипотензивным классам препаратов, обладающим нефропротективными качествами, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина-2, их комбинации, блокаторы кальциевых каналов группы вера-памила и дилтиазема и их комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина-2 [23-26]. У пациентов с ненефротическим уровнем протеинурии применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина-2 в минимальных дозах целесообразно начинать даже при нормальных цифрах давления [27].
В последние годы в связи с появлением и активным применением в медицине блокаторов цик-лооксигеназы 2 типа, вновь стала обсуждаться возможность их применения в нефрологии [20, 21]. Это обстоятельство обусловлено тем, что препараты этого класса обладают антипротеинуричес-ким, противовоспалительным, антиагрегантным действием [10]. Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о наличии у данной группы лекарственных средств нефропротекторных свойств [10].
Появление низкомолекулярных гепаринов позволило проводить продолжительную и безопасную терапию у больных ХГН. Основными механизмами лечебного воздействия являются способность снижать протеинурию, позитивно влиять на процессы ремоделирования почки, улучшать процессы почечного фибринолиза/протеолиза [1, 10].
Антиагреганты (дипиридамол, аспирин и их
комбитции) тpaдициoннo нpименяются в нефpo-логии с 60-x годов. B носледнее вpемя в лечении нpoлифеpaтивныx фopм XrH стaли нpименяться aнтитpoмбoцитapные сpедствa - тиклонидин и кло-нидoгpел. Oснoвнaя идея нpименения иx нpи TИИ сводится к нpедoтвpaщению микpoтpoмбooбpaзo-вaния и снижению aгpегaциoнныx свойств тpoм-боцитов [28].
Aдеквaтнaя гинoлинидемическaя теpaния, в особенности y тциентов с нефpoтическим синд-poмoм нозволит yстpaнить нpямoе и oнoсpедoвaн-ное нoвpеждaющее влияние линидов m ночечные стpyктypы [l7]. Доведение гинолинидемической теpaнии нoкaзaнo нpи ypoвне общего xoлестеpинa более 6,2l ммоль/л, тpиглицеpидoв - выше 2,26 ммоль/л, xoлестеpинa линoнpoтеидoв низкой нлот-ности - выше l60 ммоль/л, снижении xoлестеpинa высокой нлотности менее l,04 ммоль/л. Пpенapa-тaми выбopa, но-видимому, могут являться сгати-ны. ^и недoстaтoчнoм гинолинидемическом эффекте (нaнpимеp, нpи нефpoтическoм синдpoме) носледние могут нpименяться в кoмбинaции с сек-вес^ними желчныx кислот. Фибpaты и ^отводные никотиновой кислоты pедкo нpименяются в нефpoлoгии, носкольку они иснользуются в основном нpи изoлиpoвaннoй гинеpтpиглицеpидемии, ко-тopaя pедкo встpечaется нpи зaбoлевaнияx ночек. Пpенapaты никотиновой кислоты нpoтивoнoкaзaны нpи выpaженнoй ночечной недостаточности.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Тареева ИЕ, ред. Нефрология. Руководство для врачей. Медицина, М., 2000; 228-231
2. Рябов СИ. Нефрология. Спец лит, СПб., 2000; 672
3. Власенко МА, Ромасько НВ Механизмы развития гло-мерyлосклероза при хронических гломерyлонефритах. Укр тер журнал 2002;(2):19-24
4. Шулутко БИ. Нефрология. Ренкор, СПб., 2002; 779
5. Команденко МС, Шостка ГД. Основные механизмы развития тубулоинтерстициальных повреждений при болезнях почек. Нефрология 2000;(1):10-16
6. Пальцев МА, Аничков НМ. Патологическая анатомия. Медицина, М.,2002, Т2, Ч2; 680
7. D'Amico G, Ferrario F, Rastaldi MP. Tubulointerstitial damage in glomerular disease: its role in the progression of renal damage. Am J Kidney Dis 1995;26:124-132
8. Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Tubulointerstitial injury in glomerulonephritis. Nephro 1996;(2):2-6
9. Мухин НА, Козловская ЛВ, Кутырина ИМ и др. Проте-инурческое ремоделирование тубулоинтерстиция - мишень нефропротекторной терапии при хронических заболеваниях почек. Тер архив 2002;(6): 5-11
10. Мухин НА, Козловская ЛВ, Бобкова ИН. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите. Вестник РАМН 2005;(1):3-8
11. D'Amico G. Tubule-interstitial damage in glomerular diseases: its role in the progression of the renal damage. Nephrol Dial Transplant 1998;13, [suppl]:80-85
12. Наточина НЮ. Тромбоциты при гломерулонефрите: от тромбоза к воспалению. Рос вестн перинатал и педиатр 1999;(6): 41-46
13. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997;51:2-15
14. Wang S-N, Yirschberg R. Tubular epitheal cell activation and interstitial fibrosis. The role of glomerular ultrafiltration of growth factors in the nephrotic syndrome and diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1999;9: 2072-2074
15. Bonnet F, Deprele C, Sassolas A, et al. Fibrinogen and lipids as independent markers for severity of initial renal lesions in Ig A nephritis. Nephrol Dial Transplant 1999;9:98-98
16. Little MA, Dorman A, Walshe JJ. Mesangioproliferative glomerulonephritis with IG M deposition. Clinical characteristics and outcome. Nephrol Dial Transplant 1999;9:92-92
17. Смирнов АВ. Дислипопротеидемии и проблемы нефропротекции. Нефрология 2002;(2): 8-14
18. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Есаян АМ. и др. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология 2004;(4): 7-15
19. Petrica L, Raica M, Shiller A et al. Prognosis markers of tubulointerstitial injury in mesangiocapillary glomerulonephritis type I. Nephrol Dial Transplant 1999;9:A29-A29
20. 1ванов Д, Фурманова В. Селективн Ыпбтори ЦОГ-2: чи е можпивють ix безпечного застосування в нефрологи. Лки 2003; (2): 15-17
21. Шулутко БИ., Макаренко СВ. Гломерулонефрит в XXI веке. Часть 2. Лечение гломерулонефритов. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2002;(2): 19-28
22. Giachelli CM, Pilcher R, Lombardi D et al. Osteopontin expres-sion in angiotensin II-induced tubulointerstitial nephritis. Kidney Int 1994;45: 515-524
23. Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ. и др. Современные подходы к замедлению прогрессирования хронической болезни почек. Нефрология 2004;(4): 89-99
24. Boran M, Cetin S. Effects of the combination of losartan and verapamil + trandalapril on proteinuria and renal function in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1999;9:89-89
25. Dilek K, Yavus M, Usta M, et al. The comparison of antiproteinuric effects of angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril and angiotensin II receptor antagonist losartan in nephrotic syndrome cases. Nephrol Dial Transplant 1999;9:88-88
26. Oberbauer R, Rohmostr M, KQller E, Mayer G. Effects of AT1 and AT2 receptor blockade on angiotensin II induced apoptosis of renal proximal tubular cells. Nephrol Dial Transplant 1999;9:A4-A4
27. Purek-Musialik D, Rakowska B, Luczak M et al. Concentrations of leptine and uric acid in obese hypertensive patients. Nephrol Dial Transplant 1999;9:A68-A68
28. Рогов ВА, Шилов ЕМ, Козловская НЛ и др. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола. Тер арх 2004;(12): 58-64
Поступила в редакцию 14.07.2005 г.
