CC BY
146
Реквип Модутаб — современный агонист дофаминовых рецепторов пролонгированного действия: новые возможности терапии болезни Паркинсона
С.Н. Иллариошкин
В современной неврологии одной из наиболее значимых остается проблема нейродегенеративных заболеваний, что обусловлено неуклонным постарением населения развитых стран и изменением возрастной структуры общества. Классическим возраст-зависимым нейродегене-ративным заболеванием является болезнь Паркинсона (БП): она встречается практически повсеместно с частотой 150-200 случаев на 100000 населения, в том числе у 1-2% лиц в популяции старше 65 лет [10, 18]. В мире, по данным ВОЗ, ежегодно регистрируется свыше 300 тыс. новых случаев данного заболевания [10], и есть основания считать эту цифру скорее заниженной по сравнению с реальной ситуацией.
Хотя при БП установлено существование многолетней латентной стадии и показан сложный, многостадийный путь распространения нейродегенеративного процесса (от каудального отдела ствола в ростральном направлении) [9], основные клинические проявления БП традиционно связываются с гибелью дофаминсинтезирующих нейронов компактной части черной субстанции среднего мозга [1, 6]. Не случайно в настоящее время общая стратегия лечения БП связана главным образом с различными формами прямой и опосредованной дофаминергической стимуляции, а нейропротекция как наиболее привлекательное направление терапии данного заболевания делает лишь первые шаги и остается пока предметом преимущественно экспериментальных исследований [2, 5, 20]. Общепризнанным "золотым стандартом" лечения БП остаются препараты леводопы - биологического предшественника дофамина. Их широкое применение с конца 1960-х - начала 1970-х годов привело к существенному патоморфозу БП, повышению качества жизни и увеличению выживаемости пациентов [2, 6, 23]. Сам факт уменьшения симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы рассматривается как важный критерий, подтверждающий диагноз БП.
Сергей Николаевич Иллариошкин - докт. мед. наук, профессор, заместитель директора Научного центра неврологии РАМН по научной работе, Москва.
В состав современных препаратов леводопы обязательно входит ингибитор периферической ДОФА-декарбоксила-зы (бенсеразид либо карбидопа), что позволяет блокировать метаболизм леводопы в желудочно-кишечном тракте, эндотелии сосудов и других тканях, значительно (с 10 до 70-80%) увеличить поступление леводопы в мозг и снизить риск периферических "дофаминовых" побочных эффектов - тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии.
Многолетняя практика показала, что леводопа при БП не является панацеей. Через несколько лет от начала терапии (особенно быстро у пациентов молодого возраста) на фоне первоначального отличного симптоматического эффекта постепенно и вполне закономерно начинают развиваться разнообразные двигательные и недвигательные флуктуации (феномен "изнашивания" дозы, феномен "включения-выключения", эффект "пропуска дозы", "йо-йоинг"), а также разнообразные лекарственные дискинезии (хореи-формные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.) [4, 5, 8]. При адекватной оценке развивающихся флуктуаций с применением наиболее строгих критериев, учитывающих всю совокупность моторных и немоторных проявлений, в большинстве случаев можно установить самые первые признаки "изнашивания" дозы уже на 1-2-м году терапии леводопой [28, 29].
Механизм развития этих осложнений связывают со снижением естественной "буферной" способности черной субстанции к постепенному (тоническому) выделению дофамина в синаптическую щель, ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических Э2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также с развитием денер-вационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области [5, 6, 23]. Леводопа - препарат короткого действия (период полужизни в плазме около 90 мин), и поэтому ее прием характеризуется нефизиологическим, пульсирующим режимом стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов, что в условиях прогрессирующей гибели нигростриарных нейронов приводит к глубинным сдвигам функционального состояния стриатума на генном
\
32 Ат * Нервные болезни 3*2010
тга. аЬповрИеге-рИ. ги
уровне, затрагивающим ГАМКергические проекционные нейроны [12, 33]. Нарушение активации этих нейронов, контролирующих динамические взаимодействия наружного и внутреннего сегментов бледного шара с черной субстанцией, сопровождается дестабилизацией всей системы базальных ганглиев и значительными изменениями паттерна разрядов различных популяций нейронов [25]. Следует добавить, что развитию осложнений продолжительной терапии леводопой при БП способствуют и факторы периферической фармакокинетики. Так, хорошо известно о снижении биодоступности (абсорбции) леводопы в результате нарушения перистальтики желудочно-кишечного тракта, а также конкуренции с пищевыми аминокислотами при преодолении гастроинтестинального и гемато-энцефалического барьеров [1, 6].
Взаимосвязь двигательных осложнений длительной леводопа-терапии с неблагоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой леводопы нашла свое подтверждение в многочисленных экспериментальных исследованиях [16, 17]. Это привело к становлению концепции постоянной дофаминергической стимуляции, которая в настоящее время считается ключевой в преодолении существующих ограничений продолжительного применения препаратов леводопы [3, 30]. Были предложены различные подходы, пролонгирующие эффект принимаемой пациентами леводопы, однако они не решили проблему в полной мере:
• применение особых лекарственных форм леводопы -препаратов пролонгированного действия (мадопар ГСС, синемет СЯ и их аналоги) позволило в ряде случаев обеспечить более длительное ДОФА-миметическое действие (до 8 ч), но низкая биодоступность леводопы в составе данных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%, а эффект их остается непредсказуемым;
• дополнительное ингибирование периферического метаболизма леводопы с помощью ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы - энтакапона и толкапона - позволило в определенной мере стабилизировать концентрацию леводопы в плазме крови, но оказалось связанным с рядом побочных эффектов (в основном при использовании толкапона), усложнило схему лечения и заметно увеличило его стоимость;
• интрадуоденальное введение леводопы в виде геля с помощью специальной помпы является наиболее радикальным способом преодоления флуктуаций уровня леводопы в крови и синаптической щели, однако этот подход является инвазивным, чрезвычайно дорогостоящим и далеко не всегда применим на практике.
В свете вышесказанного большое внимание в последние годы уделяется альтернативным противопаркинсони-ческим средствам, среди которых важнейшая роль принадлежит агонистам дофаминовых рецепторов (АДР). В настоящее время АДР при БП рассматриваются в качестве препаратов первого ряда наряду с леводопой и мо-
гут применяться как в комбинации с ней, так и в качестве монотерапии [2, 6, 23]. Преимуществами АДР являются:
• эффективность в отношении тремора, относительно плохо поддающегося традиционной терапии леводопой;
• отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами;
• отсутствие необходимости дальнейшего метаболизиро-вания в центральной нервной системе, в том числе с участием окислительных реакций;
• более длительный, чем у леводопы, период полужизни и более длительная тоническая стимуляция постсинапти-ческих рецепторов;
• меньший, чем при использовании леводопы, риск развития дискинезий;
• антидепрессивный эффект ряда препаратов (что весьма немаловажно с учетом закономерных изменений в эмоционально-волевой сфере при БП);
• нейропротективное действие.
Переносимость АДР в значительной степени определяется их химической структурой. Наибольшее число побочных эффектов (тошнота, рвота, сердечные аритмии, фиброз клапанов сердца, постуральная гипотензия, галлюцинации, феномен Рейно и т.д.) связаны с приемом производных спорыньи (бромокриптин, лизурид и другие эрголиновые АДР), тогда как препараты АДР новых поколений являются более безопасными.
Следует отметить, что практически все препараты из групп АДР характеризуются сложным режимом титрования, а при применении многих из них также возможны флуктуации клинической симптоматики (хотя и выраженные в меньшей степени, чем при приеме леводопы). Экспериментальные данные у обезьян с MPTP- и 6-ОНЭА-ин-дуцированным паркинсонизмом (имеющих 90-95% гибель нигростриарных дофаминергических терминалей) показали, что стандартные АДР приводят к улучшению состояния животных и при этом к быстрому появлению дискинезий, тогда как назначение АДР длительного действия либо применение короткодействующих АДР в режиме непрерывной инфузии характеризуется двигательным улучшением и отсутствием дискинезий [16, 17]. Таким образом, в современной стратегии применения АДР важнейшей проблемой является обеспечение непрерывной, длительной и стабильной стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов. В этой связи особый интерес вызывают новые формы современных неэрголиновых АДР с контролируемым высвобождением (controlled release). Одной из наиболее перспективных разработок в данной области является создание контролируемой формы хорошо известного представителя АДР нового поколения - ропинирола.
Ропинирол представляет собой неэрголиновый аго-нист дофаминовых рецепторов класса D2/D3, имеющий преимущественно центральный механизм действия. Стандартная форма ропинирола (ропинирол немедленного высвобождения) с успехом применяется в мире уже на протяжении более 10 лет. Препарат в соответствии с высшими уровнями доказательности рекомендован для использова-
Г3э
л ц
о о.
II
и
к аз ГО Л
о. с; 1- с ш ш
х
о
1,2 г 1,0 0,8 0,6, 0,4 0,2
0
J
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
I
Время после приема первой дозы, ч 7:00 14:00 23:00
Реквип Модутаб
Ропинирол немедленного высвобождения
Рис. 1. Фармакокинетика Реквипа Модутаба по сравнению со стандартным ропиниролом немедленного высвобождения (по [34]).
к ||
н
и
И и
я §
о.
си о. О
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
_1_
J
и 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время после приема пищи, ч
—о— Натощак —■— После еды
Рис. 2. Фармакокинетика Реквипа Модутаба натощак и после приема пищи (по [34]). На графике видно, что прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетическую кривую.
ния как в виде монотерапии у пациентов на ранних стадиях БП (стадия МП по функциональной шкале Хен-Яра) [7, 21], так и в комбинации с леводопой на поздних стадиях заболевания [22]. По аналогии с другими традиционными дофаминовыми агонистами ропинирол немедленного высвобождения требует медленного, аккуратного титрования оптимальной дозировки с целью избежать нежелательных дофаминергических побочных эффектов. Схема такого титрования достаточно сложна. Обычно начальная доза стандартного ропинирола составляет 0,75 мг/сут (в 3 приема); далее с интервалом в неделю дозировка повышается на 0,75 мг/сут (до достижения суточной дозы 3 мг), далее еженедельно повышается на 1,5 мг/сут (до 9 мг/сут) и далее продолжается еженедельное повышение на 3 мг/сут (максимум 24 мг/сут в 3 приема). Первый терапевтический эффект появляется при использовании дозы 3-9 мг/сут, а
средняя терапевтическая доза ропинирола в его стандартной форме составляет, по данным многолетнего наблюдения, около 12 мг/сут [26]. Биодоступность стандартного ропинирола составляет 50%, препарат метаболизируется преимущественно в печени и при назначении даже в больших дозах значимо не индуцирует повышение активности печеночных ферментов [14, 19, 37]. Препарат характеризуется линейной фармакокинетикой при повторном дробном приеме [14]. Не показано существенного взаимодействия ропинирола с основными метаболитами или лекарственными соединениями.
Максимальная концентрация в крови ропинирола, принятого в составе стандартной формы, достигается уже спустя 1-2 ч после приема таблетки, а период полувыведения составляет около 5-6 ч. Поэтому традиционный 3-кратный прием ропинирола немедленного высвобождения сопровождается определенными флуктуациями концентрации препарата в крови на протяжении суток. Для преодоления данной проблемы, улучшения фармакокинетики и оптимизации клинического эффекта ропинирола в середине 2000-х годов компанией GlaxoSmithKline была разработана форма препарата с контролируемым высвобождением -ропинирол 24-часового пролонгированного действия (Реквип Модутаб).
Ропинирол 24-часового действия (Реквип Модутаб) принимается однократно в сутки, обычно в утренние часы, и характеризуется более простым режимом титрования по сравнению со стандартным ропиниролом. Так, стартовая доза Реквипа Модутаба составляет сразу 2 мг/сут (в течение недели), после чего доза препарата увеличивается еженедельно еще на 2 мг/сут до достижения дозировки 8 мг/сут в 1 прием. После этого суточная дозировка Реквипа Модутаба может повышаться раз в неделю сразу на 4 мг, вплоть до максимальной дозы 24 мг/сут [36]. Важно добавить, что действие ропинирола замедленного высвобождения практически не зависит от рН среды желудочно-кишечного тракта и приема алкоголя.
Благоприятная фармакокинетика Реквипа Модутаба была убедительно продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых сравнивали эффективность однократного приема данного препарата в дозах 2, 4 и 8 мг и стандартного ропинирола. Как видно на рис. 1, Реквип Модутаб характеризовался более плавным профилем "концентрация-время" на протяжении 24 ч [34]. Дозонор-мализованная максимальная концентрация ропинирола (Стах) оказалась примерно на 12% ниже для пролонгированной формы по сравнению со стандартной, при этом основные фармакокинетические показатели не различались на фоне приема пищи и в состоянии натощак (рис. 2). Фармакокинетика ропинирола пролонгированного действия в пределах дозировок от 2 до 8 мг оказалась пропорциональной дозе препарата, а клинический эффект 4-кратного приема 2 мг стандартного ропинирола был эквивалентен таковому при однократном приеме 8 мг Реквипа Модутаба.
\
34 Ат * Нервные болезни 3*2010
тга. аЬповрИеге-рИ. ги
Рандомизация
Пл
I
Расписание А (50% пациентов)
Расписание В (50% пациентов)
1 нед
Фаза
Нежесткая
Нежесткая
Нежесткая С.д.
титрования IR — доза Период 1 IR доза Период 2 IR доза Период 3 IR
PR IR — PR IR PR IR PR IR
PR PR PR PR
12 нед 8 нед 8 нед 8 нед
1 нед
Рис. 3. Дизайн исследования EASE-PD. 1Я - ропинирол немедленного высвобождения, РЯ - Реквип Модутаб (ропинирол 24 ч с длительным высвобождением), Пл - плацебо, С.д. - снижение дозы.
Эффективность и безопасность Реквипа Модутаба первоначально были изучены в двух клинических исследованиях II фазы. В исследовании EASE-PD (Efficacy And Safety Evaluation in Parkinson's Disease) осуществлялась монотерапия Реквипом Модутабом в сопоставлении со стандартным ропиниролом (в 3 приема) у пациентов с начальной стадией БП. В это многоцентровое рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с двумя группами лечения и тремя периодами вошел 161 больной. Согласно сложному дизайну данного исследования (рис. 3) каждый пациент проходил 3 периода лечения, на протяжении которых он получал в различной последовательности один из двух альтернативных препаратов. Некоторые пациенты нуждались в коррекции дозы после перевода на другой препарат, но при этом количество коррекций дозы было близко для ропинирола немедленного высвобождения и Реквипа Модутаба. Исследование показало сходный профиль переносимости обеих исследуемых форм ропинирола при адекватном наращивании дозы: так, частота развития нежелательных явлений была близка у обеих лекарственных форм, несмотря на то что Реквип Модутаб титровался существенно быстрее (сопоставительная диаграмма схем титрования обеих форм ропини-рола показана на рис. 4). Была продемонстрирована также безопасность одномоментного (т.е. через одну ночь) перевода пациентов с одной формы ропинирола на другую при условии сохранения общей суточной дозировки ропи-нирола [31, 32].
Дополнительный протокол, EASE-PD Adjunct, представлял собой двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое исследование, включавшее 393 пациента (стадия II-IV по шкале Хен-Яра), которые получали лечение препаратами леводопы по субоптимальной схеме [24]. После 14-дневного приема плацебо больные были рандоми-зированы в группы ропинирола замедленного высвобож-
дения (прием препарата осуществлялся в дозе от 6 до 24 м/сут в зависимости от клинического эффекта) и плацебо (в обоих случаях больные продолжали принимать лево-допу, длительность лечения составила 24 нед). В процессе лечения допускалось снижение дозы леводопы исходя из клинических показателей. Проведенное исследование показало достоверно более значимое уменьшение длительности периода "выключения" в группе Реквипа Модутаба по сравнению с плацебо (-2,1 и -0,3 ч соответственно). Достоверные различия между группами в пользу Реквипа Модутаба были зафиксированы также по многим дополнительным показателям, таким как абсолютное и относительное увеличение суточной длительности общего периода "включения" и периода "включения" без выраженных дис-кинезий, уменьшение симптоматики по двигательному разделу Унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS), улучшение показателей повседневной активности, качест-
Начальная целевая доза
Начальная целевая доза
_1_
_1_
_1_
_1_
и 12345678 Время лечения, нед
Рис. 4. Различия в схемах титрования стандартного ропинирола и Реквипа Модутаба. 1Я - ропинирол немедленного высвобождения; СЯ - ропинирол контролируемого высвобождения (Реквип Модутаб).
с—
ва жизни и общего самочувствия, уменьшение выраженности депрессии и расстройств сна, а также отдельных проявлений БП - тремора, мышечной ригидности и брадики-незии [15, 24, 27, 31]. Важно добавить, что у пациентов, получавших Реквип Модутаб, оказалось возможным снижение дозы леводопы в среднем на 278 мг/сут, тогда как в группе плацебо - лишь на 164 мг/сут.
При ретроспективном анализе результатов исследования EASE-PD особое внимание уделялось минимальному времени, которое требовалось для появления первых признаков улучшения двигательной функции после назначения Реквипа Модутаба (ропинирола замедленного высвобождения) [13]. Было установлено, что уже в конце 2-й недели лечения Реквипом Модутабом имело место достоверно большее сокращение длительности периода "выключения" и достоверно более значительное удлинение периода "включения" без тяжелых дискинезий по сравнению с показателями группы плацебо; к 4-й неделе лечения статистически значимые различия при сравнении групп Реквипа Модутаба и плацебо касались уже и ряда других анализируемых показателей - суммарного двигательного балла по шкале UPDRS, активности в повседневной жизни и др. Таким образом, впервые для представителя группы АДР была показана возможность столь раннего (уже через 10-14 дней) улучшения симптомов БП после начала терапии. Раннее улучшение при назначении Реквипа Модутаба резонно связывают с большей начальной дозой и более быстрой схемой титрования данной пролонгированной формы препарата [13].
В исследовании R. Watts et al. оценивался потенциал Реквипа Модутаба с точки зрения отсрочивания появления у больных БП леводопа-индуцированных дискинезий [35]. Двести восемь пациентов с начальной и средней стадией БП (стадия I-III по шкале Хен-Яра), получавшие на протяжении <3 лет леводопу в дозе менее 600 мг/сут и имевшие при этом недостаточный клинический эффект, были рандо-мизированы в две равные группы: в одной из них у больных повышали дозу леводопы, а у пациентов другой группы при сохраняющейся дозе леводопы добавляли Реквип Модутаб (от 6-8 до 24 мг/сут). Было показано, что в группе ропини-рола контролируемого высвобождения дискинезии манифестировали лишь у 3% больных, тогда как на фоне повышения дозы леводопы они выявлялись уже в 17% случаев (различие высокодостоверно, р < 0,005). Важно подчеркнуть при этом, что общая эффективность лечения в обеих группах (двигательное улучшение) была сопоставимой, так же как частота и выраженность побочных эффектов [35]. Таким образом, в ранней стадии БП при снижении контроля симптомов со стороны леводопы совершенно адекватной (с позиций эффективности) альтернативой повышению дозы препаратов леводопы является добавление Рек-випа Модутаба, что способствует более позднему появлению дискинезий.
Можно заключить, что Реквип Модутаб - новый и чрезвычайно удобный неэрголиновый дофаминовый агонист
пролонгированного действия, обеспечивающий продолжительную дофаминергическую стимуляцию в течение суток, при том что абсорбция препарата не меняется в зависимости от пищевого режима. Реквип Модутаб уменьшает медикаментозную нагрузку, связанную с лечением АДР. Данный препарат в связи со своими уникальными фарма-кокинетическими характеристиками значительно упрощает и ускоряет титрование дозы, что выгодно отличает его от других представителей группы АДР. Реквип Модутаб обеспечивает непрерывный, а не пульсирующий ДОФА-миме-тический режим, что лежит в основе повышения эффективности и уменьшения частоты и выраженности двигательных осложнений, а в перспективе может способствовать замедлению прогрессирования заболевания.
Данные, полученные при изучении биодоступности Реквипа Модутаба, позволяют рекомендовать одномоментную схему перевода пациентов с традиционного ро-пинирола на пролонгированный: такой переход можно осуществлять с утра, следующего за днем последнего приема "старой" формы ропинирола (при эквивалентной суточной дозе), полностью сохраняя при этом комфортный для больного фармакокинетический профиль [34]. Важно подчеркнуть, что упрощенная схема приема Реквипа Модутаба значительно повышает приверженность пациентов проводимой терапии по сравнению с приемом стандартного ро-пинирола. Отметим при этом, что приверженность терапии (комплайнс) - это серьезная проблема при лечении именно БП со строгой почасовой "привязкой" назначаемых терапевтических схем, а также с разнообразием принимаемых препаратов и их комбинаций [11].
Все отмеченные особенности препарата улучшают исход лечения и повышают качество жизни. Результаты многочисленных проведенных исследований и накопленный в мире опыт позволяют рекомендовать Реквип Модутаб для применения в виде монотерапии или в комбинации с лево-допой и другими противопаркинсоническими средствами при ранней и развернутой стадиях БП, в том числе (что весьма немаловажно) в широкой амбулаторной практике. Не вызывает сомнений, что Реквип Модутаб должен занять достойное место в терапевтическом арсенале врача-невролога.
Список литературы
1. Голубев В.Л. и др. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М., 1999.
2. Иллариошкин С.Н. // Consilium Medicum. 2009. Прилож. "Неврология". № 1.С. 35.
3. Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно. М., 2008. C. 154.
4. Левин О.С. // Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 1. С. 10.
5. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. // Неврол. журн. 2007. № 2. С. 26.
6. Экстрапирамидные расстройства: Руководство для врачей / Под ред. В.Н. Штока и др. М., 2002.
7. Adler C.H. et al. // Neurology. 1997. V. 49. P. 393.
8. Ahlskog J.E., Muenter M.D. // Mov. Dis. 2001. V. 16. P. 448.
9. Braak H. // Cell Tissue Res. 2004. V. 15. P. 121.
10. De Lau L.M. et al. // Neurology. 2004. V. 63. P. 1240.
з6
y 3*2010
www. atmosphere-ph. ru
11. Grosset K.A. et al. // Mov. Disord. 2005. V. 20. P. 1502.
12. Henry B. et al. // Exp. Neurol. 2003. V. 183. P. 458.
13. Hersh B.P. et al. // Mov. Disord. 2010. V. 25. P. 927.
14. Hubble J. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 40. P. 641.
15. Isaakson S. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2007. V. 13. Suppl. 2. P. S108.
16. Jenner P. // J. Neurol. 2000. V. 247. Suppl. 2. P. 43.
17. Juncos J.L. // Ann. Neurol. 1989. V. 25. P. 473.
18. Kasten M. et al. // Parkinson's Disease and Related Disorders. Part I / Ed. by W.C. Koller, E. Melamed. Edinburgh, 2007. P. 129. Kaye C.M., Nicholls B. // Clin. Pharmacokinet. 2000. V. 39. P. 243. Koller W.C., Tse W. // Neurology. 2004. V. 62. Suppl. 1. P. S1. Korczyn A.D. et al. // Neurology. 1999. V. 53. P. 364. Lieberman A. et al. // Neurology. 1998. V. 51. P. 1057. Olanow C.W. // Annu. Rev. Med. 2004. V. 55. P. 41.
19,
20, 21 22, 23,
24. Pahwa R. et al. // Neurology. 2007. V. 68. P. 1108.
25. Papa S.M. et al. // Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 732.
26. Rascol O. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 1484.
27. Sethi K.D. et al. // Mov. Disord. 2007. V. 22. Suppl. 16. P. S92.
28. Stacy M. // New Horizons in Levodopa Therapy. Glasgow, 2006. P. 19.
29. Stacy M. et al. // Mov. Dis. 2005. V. 20. C. 726.
30. Stocchi F., Olanow C.W. // Neurology. 2004. V. 62. P. 23.
31. Stocchi F. et al. // Mov. Disord. 2007. V. 22. Suppl. 16. P. S90.
32. Stocchi F. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2008. V. 24. P. 2883.
33. Tel B.C. et al. // Neuroscience. 2002. V. 115. P. 1047.
34. Tompson D.J., Vearer D. // Clin. Ther. 2007. V. 29. P. 2654.
35. Watts R.L. et al. // Mov. Disord. 2010. V. 25. P. 858.
36. Weber J., Keating G.M. // CNS Drugs. 2009. V. 23. P. 81.
37. Wynalda M.A., Wienkers L.C. // Drug. Metab. Dispos. 1997. V. 25. P. 1211. é
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн
Книги Издательского холдинга "АТМОС
Руководство по экспериментальной хирургии. Авторы Б.К. Шуркалин, В.А. Горский, А.П. Фаллер
Руководство включает в себя наиболее важные и необходимые разделы экспериментальной хирургии. Оно состоит из 8 глав. В первой главе излагаются основные сведения по сравнительной анатомии экспериментальных животных; во второй - общие принципы проведения экспериментов на животных; в третьей - общая хирургическая техника; в четвертой - основные операции на различных системах и органах, способы воспроизведения экспериментальных моделей важнейших заболеваний человека; пятая глава посвящена минимально инвазивной хирургии; шестая - основам трансплантации органов; седьмая - применению клеевых субстанций, а восьмая - физическим методам в экспериментальной хирургии. 176 с., ил.
Для студентов лечебного и медико-биологического факультетов, хирургов-экспериментаторов.
Функциональная диагностика в пульмонологии: Практическое руководство / Под ред. Чучалина А.Г.
ФНШШК'НииКЯ.ШШНН'ГИМ It ПУЛЬМОНОЛОГИИ
Первое в отечественной литературе практическое руководство, посвященное современным методам исследования легочной функции, их применению в повседневной клинической работе. Излагаются физиологические основы каждого метода и особенности интерпретации результатов. Обобщен международный опыт использования и интерпретации различных методов функциональной диагностики легочных заболеваний, в том числе сравнительно мало применяемых в нашей стране, но крайне необходимых при диагностике функциональных тестов: измерение легочных объемов, оценка диффузионной способности легких и силы дыхательной мускулатуры, внелабораторные методы определения толерантности больных с бронхолегочной патологией к физической нагрузке и т.п. Особую ценность придают руководству собственные клинические наблюдения авторов. 192 с., ил. Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, семейных врачей, а также для специалистов по функциональной диагностике.
Ультразвуковая диагностика в неонатологии: Монография / Под ред. Дворяковского И.В., Яцык Г.В.
В монографии представлены возможности метода ультразвуковой диагностики для оценки состояния головного мозга, органов эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной, опорно-двигательной систем и сердца в неонатологии. Описана нормальная ультразвуковая анатомия различных органов и систем, варианты развития и основные признаки патологических состояний, характерных для новорожденных и детей первого года жизни. Отдельная глава посвящена применению эхографии при острой хирургической патологии у новорожденных. Благодаря высокому уровню ультразвуковых технологий в настоящее время ультразвуковая диагностика стала основным методом визуализации в неонатологии, позволяющим своевременно выявлять различные патологические состояния и оказывать необходимую помощь ребенку. 168 е., ил.
Для специалистов ультразвуковой диагностики, врачей-педиатров, неонатологов.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
С-
