CC BY
137
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
© 2020 Авторы
DOI: 10.17816/KMJ2020-485 УДК 616.15-008.1
Рекомендации по профилактике и коррекции тромботических осложнений при COVID-19
Светлана Ильдаровна Сафиуллина1,2*, Рустем Игоревич Литвинов1
'Институт фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета, г. Казань, Россия; 2Медицинский центр «Айболит», г. Казань, Россия
Реферат
Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), характеризуется высокой частотой тромботических осложнений — от венозных или, реже, артериальных тромбозов до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и/или диффузных воспалительных микротромбозов лёгочных сосудов, что усугубляет течение заболевания и становится одной из причин летальных исходов. Как можно более ранняя и персонифицированная антикоагулянтная тромбопрофилак-тика низкомолекулярными гепаринами может предотвратить тяжёлое течение заболевания и улучшить его исход. Это относится к амбулаторным пациентам, госпитализированным больным и пациентам в раннем постгоспитальном периоде. Для выработки всесторонних научно-обоснованных рекомендаций по тактике ведения пациентов с COVID-19 в перспективе необходимо проведение комплексных систематических исследований и сравнительных испытаний по профилактике и коррекции нарушений гемостаза при COVID-19.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция 2019, SARS-CoV-2, тромбоз, нарушения гемостаза, антикоа-гулянтная терапия.
Для цитирования: Сафиуллина С.И., Литвинов Р.И. Рекомендации по профилактике и коррекции тромботических осложнений при COVID-19. Казанский мед. ж. 2020; 101 (4): 485-488. DOI: 10.17816/KMJ2020-485.
Recommendations for the prevention and correction of thrombotic complications in COVID-19
S.I. Safiullina12, R.I. Litvinov1
'Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia; 2"Aibolit" medical center, Kazan, Russia
Abstract
The new coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus (COVID-19) is characterized by a high frequency of thrombotic complications varying from venous or, more rarely, arterial thrombosis to the development of disseminated intravascular coagulation (DIC) and/or diffuse pulmonary vascular microthrombosis, which aggravates the disease and becomes one of the leading causes of deaths. Timely and personalized anticoagulant thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparins may prevent a severe course of the disease and improve outcomes. This applies to outpatients, hospitalized patients and patients in the early post hospital period. In the future, to develop comprehensive and evidence-based guidelines on the management of patients with COVID-19, it is necessary to conduct comprehensive systematic studies and comparative clinical trials of prophylaxis and treatment of hemostatic disorders in patients with COVID-19.
Keywords: coronavirus disease 2019, SARS-CoV-2, thrombosis, hemostatic disorders, anticoagulant therapy.
For citation: Safiullina S.I., Litvinov R.I. Recommendations for the prevention and correction of thrombotic complications in COVID-19. Kazan Medical Journal. 2020; 101 (4): 485-488. DOI: 10.17816/KMJ2020-485.
Адрес для переписки: svetlana.ild.safiullina@gmail.com Поступила 25.05.2020; принята в печать 17.06.2020.
Заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2 и получившее название COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019), характеризуется частым сочетанием респираторных нарушений с коагулопатиями у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением болезни. Тромбоэмболические осложнения у этой категории пациентов — одна из причин, определяющих тяжесть состояния и вероятность летального исхода [1].
При COVID-19 нарушения гемостаза варьируют в широких пределах: от латентной гиперкоагуляции, выявляемой только по результатам лабораторных тестов, до тяжёлых клинических проявлений в виде церебрального или коронарного артериального тромбоза либо венозного тромбоза, осложнённого тромбоэмболией лёгочной артерии, а также регионального микротромбоза или синдрома диссеминирован-ного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) [2,3]. Именно предтерминальный ДВС чаще всего становится причиной прогрессирующей полиорганной недостаточности, хотя, в отличие от сепсиса и других острых патологических состояний, ДВС при COVID-19, как правило, не сопровождается коагулопатией потребления и геморрагическим диатезом [4].
Излюбленное место внутрисосудистого тромбообразования при COVlD-19 — сосуды лёгких. Известно, что активация свёртывающей системы крови и образование сгустков в очагах воспаления — защитный механизм, который направлен на физическое отграничение очага инфекции, препятствующее инвазии патогена и его распространению в организме [5-7].
Главная мишень SARS-CoV-2 — клетки дыхательного эпителия, поражение которых сопровождается активацией альвеолярных макрофагов, а вызываемый ими воспалительный «цитокиновый шторм» провоцирует гиперактивацию эндотелия в лёгочной микроциркуляции с последующим микротромбозом, который усугубляет синдром острой дыхательной недостаточности [8]. Важно отметить, что отложение фибрина в сосудах лёгких и альвеолярном экссудате может происходить ещё до выявления рентгенологических симптомов, которые определяются как COVID-19-пневмония. Независимо от причины диффузный иммунотром-боз микрососудов препятствует оксигенации крови, в том числе при искусственной вентиляции лёгких [9].
Учитывая исключительную опасность тром-ботических осложнений при COVID-19, на основании данных литературы, а также исходя из современных научных представлений
и собственного клинического опыта ведения пациентов с коагулопатиями, нами сформулированы следующие предложения по профилактике и лечению нарушений гемостаза при СОУГО-19. Эти предложения не противоречат временным рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [10], однако расширяют показания для тромбо-профилактики, одновременно облегчая выбор и расчёт дозы антикоагулянтов.
Амбулаторные пациенты с лёгкой степенью тяжести COVID-19
• В связи с тем, что тромбоз имеет латентную фазу и проявляется клинически только в тот момент времени, когда в результате нарушения гемоциркуляции функции лёгких и/или других органов существенно нарушены, представляется оправданным проведение медикаментозной антикоагулянтной профилактики всем пациентам с СОУГО-19, включая амбулаторных пациентов в дебюте заболевания. Цель такой профилактики — предупреждение перехода болезни в среднетяжёлое и тяжёлое течение в связи с развитием тромботических осложнений. Эта рекомендация не распространяется на людей с бессимптомным течением СОУГО-19 и пациентов с противопоказаниями к назначению антикоагулянтов (см. приложение). Незамедлительная тромбопрофилактика особенно актуальна для пациентов с СОУГО-19, имеющих преморбидные факторы риска тромбоэмболи-ческих осложнений, такие как отягощённый семейный и/или личный тромботический анамнез, ожирение, курение, варикозная болезнь вен нижних конечностей и др. Независимо от лекарственных назначений всем амбулаторным пациентам с СОУГО-19 настоятельно рекомендовано использование немедикаментозной тромбопро-филактики — ношение компрессионного трикотажа и другие способы борьбы с венозным застоем в нижних конечностях.
• Препаратом выбора для тромбопрофилак-тики при СОУГО-19 служит низкомолекулярный гепарин (НМГ) по следующим причинам:
а) помимо антикоагулянтного эффекта, НМГ обладает противовоспалительным действием;
б) назначение профилактических доз НМГ, как правило, не требует лабораторного контроля;
в) в отличие от пероральных антикоагулянтов активную концентрацию НМГ можно быстро скорректировать, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в случае отмены;
г) применение НМГ редко осложняется ге-парин-индуцированной тромбоцитопенией,
Kazan Medical Journal 2020, vol. 101, no. 4
Казанский медицинский журнал, 2020 г, том 101, №4
Таблица 1. Рекомендуемые дозы низкомолекулярных гепаринов для антикоагулянтной профилактики или лечения в зависимости от массы тела пациента
Низкая профилактическая доза, соответствующая нижеприведенной массе тела пациента (кг) Эноксапарин натрия Далтепарин натрия Надропарин кальция
<50 20 мг 2500 ЕД 2850 ЕД
51-90 40 мг 5000 ЕД 3800 ЕД
91-130 60 мг 7500 ЕД 5700 ЕД
130-170 80 мг 10 000 ЕД 7600 ЕД
>170 0,6 мг/кг в сутки 75 ЕД/кг в сутки 42 ЕД/кг в сутки
Высокая профилактическая доза (при массе тела 51-90 кг) 40 мг 2 раза в сутки (или 0,5 мг/кг 2 раза в сутки) 5000 ЕД 2 раза в сутки 3800 ЕД 2 раза в сутки
Лечебная доза 1 мг/кг 2 раза в сутки 100 ЕД/кг 2 раза в сутки 86 ЕД/кг 2 раза в сутки
тогда как при назначении нефракционирован-ного гепарина риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении возрастает многократно;
д) по сравнению с нефракционированным гепарином частота геморрагических осложнений на фоне применения НМГ существенно меньше.
• Профилактическое назначение НМГ возможно без лабораторного исследования показателей гемостаза. Тем не менее, при наличии условий для амбулаторных пациентов с клинической картиной СОУГО-19 рекомендован динамический лабораторный контроль гемостаза, независимо от того, получают или не получают пациенты гепарин. Рекомендуемая минимальная коагулограмма включает уровень фибриногена и D-димера, а также общий анализ крови с подсчётом тромбоцитов для исключения гепарин-индуцирован-ной тромбоцитопении. Анализы рекомендуют делать не менее 2 раз в неделю, а при наличии отрицательной динамики и чаще. Мониторинг системы гемостаза позволит выявить больных с латентной гиперкоагуляцией и высоким риском трансформации лёгкой степени заболевания в более тяжёлую форму, особенно у пациентов с сопутствующей патологией. Прогрессирующая гиперфибриногенемия и высокий уровень D-димера (в том числе на фоне тромбопрофилактики) — неблагоприятные прогностические факторы, которые могут служить основанием для проведения более агрессивной терапии и госпитализации.
• Профилактическая доза НМГ должна быть индивидуализирована, исходя из выраженности клинических симптомов и массы тела пациента, а также с учётом активности разных НМГ (табл. 1). Рекомендуемый режим введения — 1 раз в сутки подкожно. Продолжитель-
ность антикоагулянтной тромбопрофилактики определяют индивидуально. Как правило, если не было необходимости в госпитализации, НМГ рекомендуют применять минимум в течение 2 нед после исчезновения клинических симптомов либо до нормализации содержания D-димера и фибриногена.
Госпитализированные пациенты с COVID-19 и пациенты в раннем постгоспитальном периоде
• Учитывая смертельную опасность тромбо-эмболических осложнений, развившихся в отсутствие тромбопрофилактики или в случаях её неэффективности, всем госпитализированным пациентам с СОУГО-19 рекомендовано назначение НМГ в высокой профилактической или лечебной дозе. При определении дозы можно руководствоваться табл. 1. Режим применения — 2 подкожные инъекции в сутки с интервалом 12 ч. У пациентов с сопутствующими заболеваниями и для исключения несовместимости с другими лекарствами возможен индивидуальный подбор дозы НМГ под контролем анти-Ха-активности.
• У госпитализированных пациентов рекомендуют проводить ежедневный мониторинг показателей гемостаза, включающий как минимум, уровни фибриногена, D-димера и общий анализ крови с подсчётом тромбоцитов. Прогрессирующее увеличение содержания D-ди-мера и фибриногена — признак недостаточной дозы антикоагулянта и основание для её повышения под непрерывным (ежедневно или несколько раз в день) лабораторным контролем. Во избежание геморрагий увеличение дозы НМГ желательно проводить под контролем глобальных тестов гемостаза, таких как тромбодинами-ка и тромбоэластография (тромбоэластометрия).
• Учитывая, что СОУГО-19 характеризуется высоким риском тромботических осложнений, пациентам после выписки из стационара необходимо непрерывное продолжение тром-бопрофилактики. Предпочтительны препараты НМГ (те же, что пациент получал в стационаре) в стандартной профилактической дозе (см. табл. 1). Альтернативой НМГ служат прямые пероральные антикоагулянты, применяемые по тем же протоколам, которые используют в ортопедической хирургии для профилактики послеоперационного тромбоза. Длительность постгоспитальной тромбопрофи-лактики определяют индивидуально с учётом факторов риска тромбозов до нормализации показателей D-димера и фибриногена, но не менее 2 нед после выписки. Всем пациентам, перенёсшим СОУГО-19, рекомендованы немедикаментозные способы тромбопрофилактики.
В заключение следует подчеркнуть, что представленные предложения по профилактике и лечению тромботических осложнений СОУГО-19 носят сугубо рекомендательный характер. Эти рекомендации обобщают значительную часть информации, накопленной и опубликованной за сравнительно короткое время распространения пандемии СОУГО-19, которая побуждает к более активной профилактике и лечению тромботических осложнений прямыми антикоагулянтами. Следует учитывать, что все существующие на сегодня исследования по коагулопатиям у больных СОУГО-19, выполненные в разгар пандемии, имеют предварительный характер, и их результаты могут быть пересмотрены в будущем после тщательного ретроспективного анализа накопленного клинического опыта и в свете новых данных о патогенезе СОУГО-19.
Приложение
Противопоказания для назначения антикоагу-лянтной тромбопрофилактики амбулаторным пациентам с СОУГО-19:
• повышенная чувствительность к НМГ или любому другому компоненту препарата;
• заболевания почек, поскольку НМГ в отличие от нефракционированного гепарина выводится с мочой;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцирован-ной тромбоцитопении I или II типа;
• текущая тромбоцитопения любого генеза;
• кровоточивость или повышенный риск развития кровотечения, связанный с наследственными или приобретёнными нарушениями гемостаза;
• органические поражения внутренних органов со склонностью к кровоточивости;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертен-зия (>180 мм рт.ст.).
Участие авторов. С.С.И. и Р.И.Л. — написание текста.
Источник финансирования. Программа повышения конкурентоспособности КФУ Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
ЛИТЕРАТУРА
1. Christopher D.B., Hunter B.M., Michael B.Y., Ernest E.M. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: a comment. 2020 Apr 17. DOI: 10.1111/jth.14860.
2. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet. Respir. Med. 2020; 8: 475 -481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
3. Han H., Yang L., Liu R. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin. Chem. Lab. Med. 2020 Mar 16. DOI: 10.1515/cclm-2020-0188.
4. Lillicrap D. Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia. J. Thromb. Hae-most. 2020; 18: 786-787. DOI: 10.1111/jth.14781.
5. Engelmann B., Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13: 34-45. DOI: 10.1038/nri3345.
6. Delabranche X., Helms J., Meziani F. Immunohaemo-stasis: a new view on haemostasis during sepsis. Ann. Intensive Care. 2017; 7: 117. DOI: 10.1186/s13613-017-0339-5.
7. Jackson S.P., Darbousset R., Schoenwaelder S.M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019; 133: 906-918. DOI: 10.1182/blood-2018-11-882993.
8. Giani M., Seminati D., Lucchini A. et al. Exuberant plasmocytosis in bronchoalveolar lavage specimen of the first patient requiring extracorporeal membrane oxygenation for SARS-CoV-2 in Europe. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 (5): e65-e66. DOI: 10.1016/j.jtho.2020.03.008.
9. Whyte C.S., Morrow G.B., Mitchell J.L. et al. Fi-brinolytic abnormalities in acute respiratory distress syndrome (ARDS) and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020 Apr 23. DOI: 10.1111/jth.14872.
10. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирус-ной инфекции (COVID-19)». Министерство здравоохранения РФ. Версия 6 (28.04.2020). 164 с. https://static-1. rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/ original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 14.05.2020). [Temporary guidelines "Prevention, diagnosis and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19)". Ministry of Health of the Russian Federation. Version 6. 28.04.2020. 164 р. https://static-1. rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/ original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (access date: 14.05.2020). (In Russ.)]
