CC BY
35
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3120. doi:10.15829/1728-8800-2021-3120 ISSN 1728-8800 (Print) ISSN 2619-0125 (Online)
Ш
РОПНИЗ
%0j
41 ,
«MHÜ
V9
РОССИЙСКОЕ
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ
ОБЩЕСТВО
Рекомендации по генетическому тестированию взрослых здоровых лиц, депонирующих свои образцы и информацию в биоресурсные коллекции и биобанки
Баранова Е. Е.1'2, Федулова К. Д.2'3, Глотов А. С.4, Ижевская В. Л.5
1ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации. Москва; 2ООО "Эвоген". Москва; 3ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Екатеринбург; 4ФГБНУ "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д. О. Отта". Санкт-Петербург; 5ФГБНУ "Медико-генетический научный центр". Москва, Россия
В настоящее время значительную часть исследований в области генетики человека и медицинской генетики проводят с использованием образцов тканей, генеалогических, популяционных, медицинских и персональных данных. Особую актуальность их использование приобретает в "геномную эру", т.к. только совместный анализ геномных данных и данных о состоянии здоровья населения имеет решающее значение для понимания того, как гены связаны со здоровьем и болезнью. Генетические исследования взрослых лиц без симптомов заболеваний проводятся для получения данных о возможной предрасположенности к многофакторным заболеваниям, для установления статуса носительства ауто-сомно-рецессивных мутаций в рамках мероприятий по подготовке к зачатию (преконцепционных) и оценки индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам. Кроме того, здоровые лица могут быть протестированы для выявления наследственного заболевания на пресимптоматической стадии. Подобная ситуация все больше подчеркивает значимость сохранения информации о данных геномного секвенирования или любых других тестов пациента для последующего реанализа данных, а также их сохранности, включая, в т.ч., образцы биологического материала индивида
и его семьи. В обзорной статье на основе международного опыта обобщены рекомендации по генетическому тестированию здоровых лиц. Рассмотрены варианты хранения биологических образцов и информации о них, включая данные секвенирования. Ключевые слова: генетическое тестирование, здоровые лица, рекомендации.
Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 19-18-00422).
Поступила 08/11-2021
Рецензия получена 10/11-2021 г л ——
Принята к публикации 13/11-2021 ^^мШД^^И
Для цитирования: Баранова Е. Е., Федулова К. Д., Глотов А. С., Ижевская В. Л. Рекомендации по генетическому тестированию взрослых здоровых лиц, депонирующих свои образцы и информацию в биоресурсные коллекции и биобанки. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3120. (Ы:10.15829/1728-8800-2021-3120
Guidelines for genetic testing of healthy adults who deposit samples and related data in bioresource collections and biobanks
Baranova E. E.12, Fedulova K. D.23, Glotov A. S.4, Izhevskaya V. L.5
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. Moscow; 2LLC Evogen. Moscow; 3Ural State Medical University. Yekaterinburg; 4D. O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology. St. Petersburg; 5Research Center for Medical Genetics. Moscow, Russia
Currently, a significant part of research in the fields of human and medical genetics is carried out using tissue samples, genealogical, population, medical and personal data. Their use is of particular relevance in the "genome era", since only joint analysis of genomic data and health status of the population is crucial for understanding how genes are associated with health and disease. Genetic studies of adults without symptoms of diseases are carried out to obtain data on a possible predisposition to multifactorial diseases, to establish the carrier status of autosomal recessive mutations as part of preconception care and to assess individual sensitivity to drugs. In addition, healthy individuals can be tested to detect an inherited
disease at presymptomatic stage. This situation increasingly emphasizes the importance of storing data on genome sequencing or any other patient tests for subsequent data reanalysis, as well as their safety, including biosamples from an individual and one's family. The review article, based on international experience, summarizes guidelines for genetic testing of healthy individuals. The options for storing biological samples and related data are considered. Keywords: genetic testing, healthy individuals, guidelines.
Relationships and Activities. The study was supported by a grant from the Russian Science Foundation (project № 19-18-00422).
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: medgen1963@mail.ru Тел.: +7 (916) 427-21-85
[Баранова Е. Е.* — к.м.н., доцент кафедры медицинской генетики, медицинский директор, ORCID: 0000-0001-9638-2303, Федулова К. Д. — эксперт по клинической фармакологии, ассистент кафедры профилактической и семейной медицины, ORCID: 0000-0003-0844-870X, Глотов А. С. — д.б.н., руководитель отдела геномной медицины, ORCID: 0000-0002-7465-4504, Ижевская В. Л. — д.м.н., зам. директора по научной работе, ORCID: 0000-0002-7246-5144].
For citation: Baranova E. E., Fedulova K. D., Glotov A. S., Izhev-skaya V. L. Guidelines for genetic testing of healthy adults who deposit samples and related data in bioresource collections and biobanks. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3120. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2021-3120
Received: 08/11-2021 Revision Received: 10/11-2021 Accepted: 13/11-2021
Baranova E. E.* ORCID: 0000-0001-9638-2303, Fedulova K. D. ORCID: 0000-0003-0844-870X, Glotov A. S. ORCID: 0000-0002-7465-4504, Izhevskaya V. L. ORCID: 0000-0002-7246-5144.
Corresponding author: medgen1963@mail.ru
ВТЭ — венозная тромбоэмболия, ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, МФЗ — мультифакторные заболевания, ПД — персональные данные, СД-2 — сахарный диабет 2 типа, ФР — факторы риска, ACOG — American College of Obstetricians and Gynecologists (Американская коллегия акушеров и гинекологов), ACMG — American College of Medical Genetics and Genomics (Американская коллегия медицинской генетики и геномики), CNV — rapy number variation, ESHG — European Society of Human Genetics (Европейское общество генетики человека).
Введение
В настоящее время значительную часть исследований в области генетики человека и медицинской генетики проводят с использованием образцов тканей, генеалогических, популяционных, медицинских и персональных данных. Особую актуальность эта проблема приобретает в "геномную эру", т.к. только создавая и анализируя базы данных генетических вариантов, включающие описания фенотипов, можно получить новую информацию о связи вариантов последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с определенными признаками, о клиническом значении вариантов последовательности ДНК. Генетические исследования все шире используются в клинической практике для установления или подтверждения диагноза наследственного заболевания после манифестации и для обследования взрослых лиц без симптомов для получения данных о возможной предрасположенности к многофакторным заболеваниям (МФЗ), для установления статуса носи-тельства аутосомно-рецессивных мутаций в рамках мероприятий по подготовке к зачатию (прекон-цепционных) и оценке индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам. Кроме того, здоровые лица могут быть протестированы для выявления наследственного заболевания на пресимптоматической стадии. Подобная ситуация все больше подчеркивает значимость сохранения информации о данных геномного секвенирования или любых других генетических тестов пациента для последующего реанализа данных, а также их сохранности, включая, в т.ч., образцы биологического материала индивида и его семьи.
Генетическое тестирование — анализ ДНК или биомаркеров для оценки одного или нескольких генетических факторов риска для определенного заболевания или группы заболеваний [1]. Генетический скрининг традиционно относится к программам обследования бессимптомных индивидуумов (массовый скрининг), субпопуляции, в которой повышен риск определенного заболевания, или индивидуумов, находящихся на конкретном этапе жизни (например, беременные женщины или но-
ворожденные). Различают систематический подход к скринингу (например, в программах общественного здравоохранения) и ситуации, в которых возможности коммерческого генетического тестирования (ШгейЧо-сошитег, "напрямую к потребителю") могут использоваться здоровыми людьми. Хотя коммерческие тесты могут быть исходно выбраны для развлекательных целей (например, для исследования происхождения), они могут дать потребителю важную с медицинской точки зрения информацию, иногда неожиданную или даже нежелательную [2].
К настоящему времени профессиональными обществами разных стран разработаны рекомендации по генетическому тестированию здоровых лиц в медицинских целях. В русскоязычной научной литературе не обнаружено работ, которые бы обобщали эти рекомендации.
Цель данного обзора — проанализировать и обобщить рекомендации по генетическому тестированию здоровых лиц, в т.ч. депонирующих свои образцы и информацию в биоресурсные коллекции и биобанки.
Тестирование предрасположенности к МФЗ и состояниям
Развитие МФЗ, как следует из названия, обусловлено влиянием "неблагоприятных" вариантов последовательности ДНК многих генов и факторов окружающей среды, включая взаимодействия ген-ген и/или ген-среда [1]. Примерами МФЗ являются многие сердечно-сосудистые заболевания, включая артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, а также инсульт, сахарный диабет 2 типа (СД-2), некоторые виды рака, деменцию, депрессию и др. заболевания.
Персонализированная медицина предполагает выявление факторов риска (ФР) МФЗ, включая генетические, и профилактическое наблюдение лиц с повышенным риском. При выявлении факторов предрасположенности МФЗ целесообразно разделить на этиологически разные подгруппы, которые также различаются по прогнозу развития заболевания и эффекту от лечения и профилактики. По результатам генетического скрининга на предрасположенность к МФЗ, как и после любого скрининга,
пациенту должны быть предложены профилактические стратегии, связанные с изменениями образа жизни, назначением лекарственных препаратов или вмешательств, таких как регулярный мониторинг (например, контроль за биохимическими маркерами, мониторинг функции органов, обнаружение ранних предраковых изменений) [1].
Тем не менее, тестирование "генов предрасположенности" к МФЗ, которые связаны с низким относительным риском и имеют низкую прогностическую и клиническую ценность, большинством профессиональных сообществ и экспертов не рекомендуется. Еще в 2003г Европейское общество генетики человека (ESHG — European Society of Human Genetics) заявило, что "в отличие от мен-делирующих заболеваний, развитие распространенных заболеваний (МФЗ) зависит также от окружающей среды. Тестирование на низкопенетрант-ные гены, вероятно, будет иметь ограниченное клиническое применение" [1].
Прогностические тесты для выявления предрасположенности к МФЗ могут быть использованы в четырех областях:
♦ дифференциальная диагностика,
♦ профилактика заболеваний,
♦ индивидуализированное лечение и ведение пациентов,
♦ прогноз болезни [3].
Для этих четырех областей генетическая информация для некоторых МФЗ имеет потенциал использования уже в настоящее время, однако это может потребовать изменений в оказании медицинской помощи. Кроме того, для всех четырех областей увеличивается роль врачей-генетиков в обучении других медицинских специалистов и в составлении клинических рекомендаций [1].
Рассмотрим примеры МФЗ и соответствующие рекомендации.
Венозный тромбоз вызывается сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды. Хотя известны мутации в разных генах, влияющие на гемостаз, мутация фактора V (лейденская мутация) является наиболее распространенным генетическим ФР венозного тромбоза. Эту мутацию имеет ~5% европеоидов. В настоящее время тест на эту мутацию является одним из наиболее назначаемых генетических тестов в мире. Наличие лейденской мутации в гене фактора V увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) до ~9-20% на протяжении жизни, но только ее наличие не является достаточным и необходимым для возникновения ВТЭ [4]. До сих пор дискутируется вопрос об актуальности тестирования здоровых лиц на наличие лейденской мутации в определенных ситуациях, например, перед операцией, при планировании беременности, а также перед назначением оральных контрацептивов.
В 2001г Американская коллегия медицинской генетики и геномики (ACMG — The American College of Medical Genetics and Genomics) сформулировала достаточно четкие рекомендации по тестированию на лейденскую мутацию в гене фактора V. Согласно данным рекомендациям, скрининг населения не рекомендуется [5], но тестирование может быть показано пациентам:
• <50 лет с анамнезом венозного тромбоза;
• с анамнезом венозного тромбоза с нетипичной локализацией (например, печеночных, брыжеечных и церебральных вен);
• с рецидивирующим венозным тромбозом;
• с семейным анамнезом венозных тромбозов;
• беременным или женщинам, принимающим оральные контрацептивы, при возникновении венозного тромбоза;
• родственникам пациентов в возрасте <50 лет с венозным тромбозом;
• курящим женщинам в возрасте <50 лет с инфарктом миокарда в анамнезе [5].
СД-2 также является МФЗ, и для него достаточно четко идентифицированы ФР, включая возраст, наличие избыточной массы тела и ожирения, низкую физическую активность, курение, наличие артериальной гипертензии, семейный анамнез СД-2 и некоторые другие [6]. На сегодняшний день известно >400 генетических вариантов, ассоциированных с развитием СД-2 [7]. Однако, не смотря на достаточно большое количество исследований по поиску генетических вариантов, четкая клиническая дифференциация данного заболевания на основании генетического тестирования сегодня невозможна, генетически детерминированные подходы к лечению находятся на стадии пилотных исследований и их результаты неоднозначны [3, 8]. В то же время, ряд исследователей и врачей склоняется к возможности использования геномной информации для прогноза риска данного заболевания и его профилактики, базируясь на использовании оценки полигенного риска [9]. Несмотря на достаточно большое количество исследований по поиску генетических вариантов, ассоциированных с СД-2, генетический скрининг лиц, имеющих ФР, не имеет клинического значения [10].
Как показывают примеры, для применения генетического тестирования предрасположенности к МФЗ необходимо выбирать группы пациентов высокого риска, которым показаны тестирование и дальнейший мониторинг. Однако для наиболее распространенных заболеваний тестирование для выявления аллелей низкого риска не показано по причинам низкой клинической значимости. Для внедрения генетического тестирования и скрининга в каждом конкретном случае необходимо взвешивать все "за" и "против", учитывая прогности-
ческую значимость и экономическую эффективность теста.
Фармакогенетические исследования
Фармакогенетическое тестирование используется для выявления особенностей метаболизма и ответа на лекарственный препарат. Внедрение фармакоге-нетического тестирования в клиническую практику происходит медленно, что можно связать с некоторыми сложностями, связанными с необходимостью создания дополнительной инфраструктуры (условий для генетического тестирования в лаборатории, подбора конкретных однонуклеотидных вариантов или генов, ассоциированных с фармакогенетическими эффектами, создание списка препаратов, для назначения которых требуется генетическое тестирование), а также необходимостью создания национальных клинических рекомендаций по фармако-генетике.
Среди пациентов, которым может потребоваться фармакогенетическое тестирование, можно выделить три группы:
• пациенты, у которых в прошлом были побочные эффекты лекарственного препарата;
• пациенты, у которых в прошлом отсутствовал терапевтический эффект лекарственного препарата;
• пациенты, которым планируется назначить лекарственный препарат, перед применением которого рекомендуется фармакогенетическое тестирование [11].
Таким образом, фармакогенетическое тестирование следует рассматривать преимущественно как компонент лечебно-диагностических мероприятий, а не как инструмент генетического скрининга здоровых людей.
Случайные находки при геномном тестировании
В последние годы нередко предлагается исследование геномов здоровым людям как в рамках "развлекательной генетики", так и для выявления генетических вариантов, которые потенциально могут влиять на состояние здоровья их самих или их потомков. Точная доля людей, которые могут получить пользу от такого обследования, все еще является неопределенной. Подобное прогностическое генетическое тестирование может иметь далеко идущие последствия не только для интересующегося своим здоровьем человека, но и для членов его семьи.
Одна из проблем такого тестирования — случайные находки — клинически значимые изменения последовательности ДНК, не связанные с первоначальной целью тестирования. В 2013г на сайте ЛСМО были опубликованы рекомендации по предоставлению информации о случайных находках. По результатам полногеномного или полноэкзом-
ного исследования, пациентам следует сообщать лишь о тех случайных находках, которые могут привести к изменениям клинической тактики ведения носителя такого генетического варианта и/или обуславливают потенциальное развитие заболевания с известными способами лечения и профилактики. Обновленные рекомендации включают список генов, патогенные варианты в которых отвечают этим критериям [12-14].
Позиция экспертов Европейского общества Б8ИО по этому вопросу заключается в рекомендации сообщать о случайных находках только, если данный генетический вариант свидетельствует о потенциальном развитии серьезного заболевания у обследуемого человека или у его близких родственников и известны схемы лечения или профилактики [15].
При создании рекомендаций необходимо учитывать, какие гены (в т.ч. ранжированные по пе-нетрантности) включать в перечень для скрининга здоровых лиц без семейного или личного анамнеза заболевания, какие находки включать в заключение и клиническую пользу для тестируемого. Это необходимо для того, чтобы избежать как ложноотри-цательных результатов скрининга, так и ложнопо-ложительных. Как и при других видах диагностики, при генетическом тестировании пациент вправе отказаться от получения результатов или от информации о случайных находках.
Наследственные опухолевые синдромы и моногенные заболевания
В настоящее время критерии для генетического тестирования на носительство мутаций, приводящих к наследственным опухолевым синдромам, основываются на данных личного и семейного анамнеза пациента. Однако сравнительно недавнее исследование, проведенное в США, показало, что в период с 2000 по 2010гг только 20% лиц с генетической предрасположенностью к онкологическому заболеванию прошли тестирование [16]. Также подсчитано, что в США при таком подходе было идентифицировано только 30% пациентов с раком молочной железы и 10% здоровых лиц, являющихся носителями мутаций в генах BRCA1/2 [16]. Эти результаты согласуются с данными, полученными в других странах мира, и ставят под сомнение адекватность и эффективность текущего клинического подхода, а все более широкое использование геномного тестирования открывает новую перспективу поиска патогенных мутаций независимо от семейного анамнеза или диагноза. Это, так называемый, оппортунистический скрининг, который позволяет выявить на доклинической стадии носителей генетических вариантов, приводящих к ку-рабельным заболеваниям. Подробно этот вид генетического обследования был рассмотрен в 2021г в обзоре Барановой Е. Е. и др. [17]. Следует подчер-
кнуть, что полученная в результате такого тестирования информация имеет как положительные, так и негативные аспекты. Последние могут быть связаны с проблемами интерпретации значительного количества получаемых данных, вероятностью изменений интерпретации в будущем, недостаточной доступностью медицинской помощи и медико-генетического консультирования, возможной дискриминацией лиц с положительными результатами тестов, негативным влиянием положительных результатов на психическое благополучие людей.
Аналогично с наследственными опухолевыми синдромами целесообразно определять мутации, приводящие к курабельным наследственным сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как семейная гиперхолестеринемия, кардиомиопатии и первичные аритмии [1], поскольку ожидается, что раннее выявление и лечение улучшит их клиническое течение [1].
Учитывая потенциальную клиническую полезность оппортунистического скрининга, профессиональные сообщества в течение последне-
Таблица 1
Список заболеваний и генов, рекомендуемых для сообщения в качестве "случайных находок" [15]
Заболевание Фенотип PMID - Возраст Название Ген OMIM Наследование* Варианты
OMIM GeneReviews Ввод начала гена OMIM для отчета
Наследственный рак молочной железы 604370, 20301425 Взрослый BRCA1 113705 АД** ЗП и ОП
и яичников 612555 BRCA2 600185
Синдром Ли-Фраумени 151623 20301488 Детский/ взрослый TP53 191170 АД ЗП и ОП
Синдром Пейтца-Герса 175200 20301443 Детский/ взрослый STK11 602216 АД ЗП и ОП
Синдром Линча 120435 20301390 Взрослый MLH1 120436 АД ЗП и ОП
MSH2 609309
MSH6 600678
PMS2 600259
Семейный аденоматозный полипоз 175100 20301519 Детский APC 611731 АД ЗП и ОП
MYH-ассоциированный полипоз; 608456, 23035301 Взрослый MUTYH 604933 АД ЗП и ОП
аденомы множественные колоректальные, 132600
FAP 2 типа; колоректальный
аденоматозный полипоз, аутосомно-
рецессивный, с пиломатрикомами
Синдром фон Гиппеля-Линдау 193300 20301636 Детский/ взрослый VHL 608537 АД ЗП и ОП
Множественная эндокринная неоплазия 131100 20301710 Детский/ MEN1 613733 АД ЗП и ОП
1-го типа взрослый
Множественная эндокринная неоплазия 171400, 20301434 Детский/ RET 164761 АД ЗП
2-го типа 162300 взрослый
Семейный медуллярный рак щитовидной 1552401 20301434 Детский/ RET 164761 АД ЗП
железы взрослый NTRK1 191315 Подозреваемое АД
Опухолевый синдром гамартомы PTEN 153480 20301661 Детский PTEN 601728 АД ЗП и ОП
Ретинобластома 180200 20301625 Детский RB1 614041 АД ЗП и ОП
Наследственная параганглиома-феохро- 168000 20301715 Детский/ SDHD 602690 АД ЗП и ОП
моцитомный синдром (PGL1) взрослый
601650 SDHAF2 613019 ЗП
(PGL2)
605373 SDHC 602413 ЗП и ОП
(PGL3)
115310 SDHB 185470
(PGL4)
Комплекс туберозного склероза 191100, 20301399 Детский TSC1 605284 АД ЗП и ОП
613254 TSC2 191092
WTl-связанная опухоль Вильмса 194070 20301471 Детский WT1 607102 АД ЗП и ОП
Нейрофиброматоз 101100 20301380 Детский/ NF2 607379 АД ЗП и ОП
2-го типа взрослый
Таблица 1. Продолжение
Заболевание Фенотип PMID - Возраст Название Ген OMIM Наследование* Варианты
OMIM GeneReviews Ввод начала гена OMIM для отчета
EDS — васкулярный тип 130050 20301667 Детский/ взрослый COL3A1 120180 АД ЗП и ОП
Синдром Марфана, синдром Лойеса- 154700, 20301510, FBN1 134797
Дитца, синдром семейных аневризм 609192, 20301312, TGFBR1 190181
и расслоений грудного отдела аорты 608967, 610168, 610380 20301299 TGFBR2 190182 АД
Детский/ SMAD3 603109 ЗП и ОП
613795, взрослый ACTA2 102620
611788 MYLK 600922
MYH11 160745
Гипертрофическая кардиомиопатия, 115197, 20301725 Детский/ MYBPC3 600958 АД ЗП и ОП
дилатационная кардиомиопатия 192600, взрослый MYH7 160760 ЗП
601494, 613690, 115196, 608751, TNNT2 191045 ЗП и ОП
TNNI3 191044
TPM1 191010
612098, MYL3 160790 ЗП
600858, ACTC1 102540
301500, 608758, 115200 PRKAG2 602743
GLA 300644 ЗП и ОП
X-сцепленный (геми-, гетеро-, гомо-)
MYL2 160781 АД ЗП
LMNA 150330 ЗП и ОП
Катехоламинергическая полиморфная 604772 RYR2 180902 АД ЗП
желудочковая тахикардия
Аритмогенная кардиомиопатия правого 609040, 20301310 Детский/ PSm 602861 АД
желудочка 604400, взрослый DSP 125647 ЗП и ОП
610476, 607450, 610193 DSC2 125645
TMEM43 612048 ЗП
DSG2 125671 ЗП и ОП
Синдром Романо-Уорда (удлиненный 192500, 20301308 Детский/ KCNQ1 607542 АД
интервал QT) 1, 2, и 3 типы, синдром 613688, взрослый KCNH2 152427 ЗП и ОП
Бругада 603830, 601144 SCN5A 600163
Семейная гиперхолестеринемия 143890, Нет Детский LDLR 606945 АД ЗП и ОП
603776 GeneReviews APOB 107730 ЗП
PCSK9 607786
Восприимчивость к злокачественной 145600 20301325 Детский/ RYR1 180901 АД ЗП
гипертермии взрослый CACNA1S 114208
Примечания: * — некоторые заболевания, которые могут демонстрировать полудоминантное наследование, для простоты были обозначены как аутосомно-доминантные (АД); ** — хотя носители могут иметь умеренно повышенный риск, рекомендуется искать только лиц с би-аллельными мутациями. PMID — PubMed Identifier; OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man; ЗП — заведомо патогенный, изменение последовательности было описано ранее и является признанной причиной заболевания; ОП — ожидаемо патогенный, изменение последовательности ранее не было описано и относится к типу, который предположительно может вызвать заболевание.
Рекомендация не сообщать об ожидаемых патогенных вариантах для некоторых генов обусловлена признанием того, что усекающие варианты и основной тип ожидаемых патогенных вариантов не являются установленной причиной некоторых заболеваний, указанных в списке.
го десятилетия выпустили несколько руководств. Рекомендации по сообщению пациентам информации о случайных находках при полногеномном/ полноэкзомном тестировании ЛСМО (2013г) фактически дали начало оппортунистическому скринингу. К настоящему времени вышла 3-я версия
рекомендаций, включающая список заболеваний и генов, рекомендуемых для сообщения пациенту (или его лечащему врачу) при обнаружении в качестве "случайных находок" (таблица 1) [15].
В 2021 г были опубликованы рекомендации Европейского общества генетики человека по оп-
портунистическому скринингу [18]. Авторы этого документа высказывают опасения, связанные с доступностью пациентам медико-генетического консультирования, профилактических мероприятий, и указывают на необходимость тщательных пилотных исследований соразмерности пользы и рисков такого тестирования не только для отдельных людей, но и для системы здравоохранения каждой конкретной страны с учетом особенностей ее финансирования.
Российские рекомендации по представлению результатов молекулярно-генетического анализа приведены в "Руководстве по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секве-нирования (MPS) (редакция 2018, версия 20)" [19]. В них также приведен список генов для поиска патогенных вариантов и представлены рекомендации по сообщению пациенту "случайных" находок.
Скрининг на носительство аутосомно-рецессив-ных и Х-сцепленных заболеваний при планировании потомства
Скрининг на носительство принято использовать для выявления отдельных лиц или супружеских пар с повышенным риском рождения ребенка с аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным генетическим заболеванием. Выявленные носители этих заболеваний могут получить информацию о генетическом риске для будущего ребенка и рассмотреть возможные варианты репродуктивного поведения. В 2013г ACMG связала полезность скрининга на носительство с принятием определенных репродуктивных решений [15], включающих:
♦ экстракорпоральное оплодотворение с пре-имплантационным генетическим тестированием на моногенные заболевания;
♦ использование донорских гамет/эмбрионов;
♦ усыновление ребенка;
♦ пренатальную диагностику с последующим решением подготовиться к появлению на свет больного ребенка, включая специальный уход после рождения, либо прерывание беременности;
♦ решение отказаться от деторождения.
Исследования показали, что одновременный
скрининг на носительство многих заболеваний оказывает влияние на принятие репродуктивных решений. По данным этих исследований пациенты чаще принимали определенные репродуктивные решения, если получали результаты скрининга до наступления беременности (62-77%) [20]. Наиболее популярными решениями в самом крупном исследовании были экстракорпоральное оплодотворение с преимплантационной генетической диагностикой (59%), пренатальная диагностика во время беременности (20%) и использование донорских гамет (7,7%) [20]. Принятие таких решений связано с тя-
жестью заболевания, по поводу которого проводится скрининг.
Скрининг на носительство передающихся по наследству аутосомно-рецессивных заболеваний, который начался 50 лет назад, был нацелен на группы риска, которые традиционно определялись как этнические группы, изолированные географически или по своим культурным нормам и обычаям, что ограничивает случайное заключение браков (евреи-ашкенази, амиши, гуттериты) [20]. В настоящее время ACMG рекомендует этнически и популяци-онно нейтральный подход к скринингу на носи-тельство муковисцидоза и спинальной мышечной атрофии [21, 22]. Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG — American College of Obstetricians and Gynecologists) также одобрила универсальный скрининг на носительство этих двух заболеваний, и предложила еще один критерий: частоту носительства >1/100 в общей популяции [20].
Цели скрининга на носительство с течением времени не меняются. Однако технология тестирования кардинально изменилась, что позволяет обеспечить высокую пропускную способность при быстром получении результата [23]. Снижение затрат на секвенирование панелей генов [24, 25] позволило предлагать панели "расширенного скрининга на носительство", которые могут включать сотни и тысячи генов. И хотя общие критерии, по которым заболевания выбираются для скрининга, остаются прежними и обычно включают глубокие, тяжелые и умеренно тяжелые нарушения, до сих пор нет четких указаний, какие гены должны быть включены в рутинный скрининг на носительство.
ACMG предлагает многоуровневый подход к скринингу на носительство [20]:
• скрининг 1-го уровня — этнический и попу-ляционно нейтральный для выявления носителей муковисцидоза и спинальной мышечной атрофии. Дополнительно он может включать исследование конкретного гена после оценки риска с учетом личного медицинского и семейного анамнеза, а также, при необходимости, лабораторной информации и результатов визуализации плода;
• скрининг 2-го уровня включает заболевания с тяжелыми или умеренно тяжелыми фенотипиче-скими проявлениями и частотой носительства в популяции не <1/100. При этом обязательно включаются заболевания 1-го уровня;
• скрининг 3-го уровня включает заболевания с частотой носительства в популяции >1/200. Для большинства случаев ACMG предлагает ограничиться 3-м уровнем скрининга;
• скрининг 4-го уровня не имеет нижнего предела частоты носительства, но его клиническая обоснованность менее убедительна из-за влияния на точность прогностической информации для редких болезней плейотропии, генетической гетеро-
Таблица 2
Аутосомно-рецессивные гены, рекомендуемые АСМО для скрининга носительства [20]
Ген ОМ1М* Название Максимальная Фенотип Заболевание
гена ОМ1М частота носительства ОМ1М
Аутосомно-рецессивные гены для скрининга с частотой носительства >1/50
141900 НЕЕ 0,119837 603903 613985 Серповидноклеточная анемия, р-талассемия
613208 ХРС 0,050885 278720 Пигментная ксеродерма
606933 ТУЯ 0,049337 203100 606952 Глазно-кожный альбинизм, тип 1А и 1В
613815 СУР21Л2 0,048459 201910 Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы
612349 РАН 0,046068 261600 Фенилкетонурия
602421 СГТЯ 0,040972 219700 Муковисцидоз
600985 ТШЕ 0,035134 606408 Синдром, подобный синдрому Элерса-Данлоса и обусловленный недостаточностью тенасцина-Х
606869 НЕХЛ 0,033146 272800 Болезнь Тея-Сакса
121011 О1Е2 0,026200 220290 Несиндромная рецессивная глухота 1А
601544 Несиндромная доминантная глухота 3А
602858 ОНСК7 0,023709 270400 Синдром Смита-Лемли-Опитца
277900 АТР7Е 0,021983 606882 Болезнь Вильсона
608034 А8РА 0,019856 271900 Болезнь Канавана
607008 АСАОМ 0,016583 201450 Недостаточность среднецепочечной дегидрогеназы ацил-коэнзима А
602716 ЫРШ1 0,015994 256300 Врожденный нефротический синдром финского типа
601785 РММ2 0,015877 212065 Синдром с углеводной недостаточностью гликопротеина типа 1а
607440 ГКТЫ 0,015660 611615 Кардиомиопатия, дилатационная, 1Х
253800 Врожденная мышечная дистрофия Уокера-Варбург
605646 8ЬС26А4 0,015422 600791 Глухота аутосомно-рецессивная 4
274600 Синдром Пендреда
126340 ЕЯСС2 0,015255 610756 Цереброокулофациоскелетный синдром 2
601675 Трихотиодистрофия 1, светочувствительная
603297 ОУЫС2Н1 0,014817 613091 Торакальная дисплазия 3 с короткими ребрами (с полидактилией или без полидактилии)
Аутосомно-рецессивные гены для скрининга с частотой носительства от <1/50 до >1/100
610142 СЕР290 0,014422 610188 Синдром Жубера 5
611755 Врожденный амавроз Лебера 10
607839 ОЕЕ1 0,013799 232500 Болезнь накопления гликогена, тип IV
263570 Заболевания, связанные с ОВЕ1
606800 ОАА 0,013565 232300 Болезнь накопления гликогена, тип II (Болезнь Помпе)
100725 СНЯЫЕ 0,013526 100725 Врожденный миастенический синдром, 4А, медленный канал Врожденный миастенический синдром, 4В, быстрый канал
613742 06РС 0,013401 232200 Болезнь накопления гликогена, тип 1А
611409 ОСА2 0,013113 203200 Глазнокожный альбинизм, коричневый и типа II
120120 СОЬ7А1 0,012995 226600 Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз
600509 АЕСС8 0,012242 618857 Сахарный диабет, перманентный неонатальный 3
612724 АШОЕ 0,012119 229600 Наследственная фруктозурия
613899 ГАЫСС 0,011992 227645 Анемия Фанкони, группа комплементации С
604597 ОШР1 0,011989 617667 Синдром Фразера
248611 ЕСКОНЕ 0,011760 245600 Болезнь с запахом кленового сиропа в моче
613726 АЫО10 0,010781 613728 Спиноцеребеллярная атаксия 10
104170 МОА 0,010637 609241 Болезнь Шиндлера, тип 1 Болезнь Шиндлера, тип 3
607608 8МРШ 0,010259 257200 Болезнь Нимана-Пика, тип А
607616 Болезнь Нимана-Пика, тип В
608400 ЩН2А 0,010203 276901 Синдром Ушера, тип 2А
609058 ммиТ 0,009999 251000 Метилмалоновая ацидурия, недостаточность метилмалонил КоА-мутазы
Таблица 2. Продолжение
Ген ОМ1М* Название гена ОМ1М Максимальная частота носительства Фенотип ОМ1М Заболевание
600650 CPT2 0,009742 600649 Недостаточность карнитинпальмитоилтрансферазы II, инфантильная
608836 Недостаточность карнитинпальмитоилтрансферазы II, летальная неонатальная
608894 ЛШ1 0,009740 608629 Синдром Жубера 3
Аутосомно-рецессивные гены для скрининга с частотой носительства от <1/100 до >1/150
608172 DHDDS 0,009340 613861 Врожденное нарушение гликозилирования 1-го типа Пигментный ретинит 59
606152 SLC19Л3 0,009163 607483 Болезнь базальных ганглиев, реагирующая на биотин
606999 ОЛЬТ 0,009132 230400 Галактоземия
118485 СУР11Л1 0,008771 613743 Недостаточность надпочечников, врожденная, с частичным или полным изменением пола 46, ХУ
190000 ТГ 0,008615 209300 Атрансферринемия
609831 ММЛСНС 0,008610 277400 Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЬ1С
601615 ЛВСЛ3 0,008587 610921 Дисфункция метаболизма легочного сурфактанта 3
606463 ОВЛ 0,008572 230800 Болезнь Гоше I типа
230900 Болезнь Гоше II типа
605248 МСОЬЫ1 0,008531 252650 Муколипидоз IV типа
607840 ОЫРТЛВ 0,008454 252500 Муколипидоз II типа альфа/бета
252600 Муколипидоз III типа альфа/бета
613228 ЛОЛ 0,008364 208400 Аспартилглюкозаминурия
605514 РСОН15 0,008330 609533 Глухота аутосомно-рецессивная 23
602083 Синдром Ушера, тип №
613871 ГЛН 0,007716 276700 Тирозинемия I типа
607358 ЛШЕ 0,007664 240300 Синдром аутоиммунной полиэндокринопатии I типа
606151 BBS2 0,007501 615981 Синдром Барде-Бидля 2
616562 Пигментный ретинит 74
606530 СУР27Л1 0,007399 213700 Церебросухожильный ксантоматоз
611204 ССОС88С 0,007282 236600 Врожденная гидроцефалия 1
136132 ГМО3 0,007190 602079 Триметиламинурия
613277 ТМЕМ216 0,007107 608091 Синдром Жубера 2
603194 Синдром Меккеля 2
605080 СЫОВ3 0,006849 262300 Ахроматопсия 3
607117 МСРН1 0,006822 651200 Первичная микроцефалия 1, рецессивная
602671 SLC37Л4 0,006748 232220 Болезнь накопления гликогена №
232240 Болезнь накопления гликогена, к
170280 РВГ1 0,006734 603553 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, семейный, 2
604272 SCO2 0,006671 604377 Комплекс IV митохондриальной недостаточности, ядерный тип 2
604285 ЛОХТ 0,006648 259900 Гипероксалурия, первичный тип I
Аутосомно-рецессивные гены для скрининга с частотой носительства от <1/150 до >1/200
609575 ЛСЛОУЬ 0,006419 201475 Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью
608310 ЛSL 0,006190 207900 Аргининосукцинатная ацидурия
607261 ЕУС2 0,006083 225500 Хондроэктодермальная дисплазия
607574 ЛRSЛ 0,005986 250100 Метахроматическая лейкодистрофия
251170 МУК 0,005966 260920 Синдром гипер-^Б
610377 Мевалоновая ацидурия
606702 РКНО1 0,005960 263200 Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек
609019 ВТО 0,005953 253260 Недостаточность биотинидазы
171760 ЛЬРЬ 0,005719 146300 Гипофосфатазия, взрослый тип
241510 Гипофосфатазия, детская и младенческая
209901 BBS1 0,005713 209900 Синдром Барде-Бидля 1
118425 СЬСЫ1 0,005688 255700 Врожденная миотония, аутосомно-рецессивная форма
609506 СУР27В1 0,005512 264700 Витамин Б-резистентный рахит 1-го типа
Таблица 2. Продолжение
Ген OMIM* Название Максимальная Фенотип Заболевание
гена OMIM частота носительства OMIM
174763 POLG 0,005330 203700 Синдром истощения митохондриальной ДНК 4A
613662 Синдром истощения митохондриальной ДНК 4В
609014 MCCC2 0,005184 210210 Недостаточность 3-метилкротонил КоА карбоксилазы 2
605908 MLC1 0,005058 604004 Мегалэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с субкортикальными кистами
607809 ACAT1 0,005000 203750 Альфа-метилацетоуксусная ацидурия
612013 CC2D2A 0,004969 612285 Синдром Жубера 9
612284 Синдром Меккеля 6
606718 SLC26A2 0,004715 226900 Множественная эпифизарная дисплазия, 4
600972 Ахондрогенез Ib
236200 CBS 0,004676 236200 Гомоцистинурия, чувствительная и нечувствительная к витамину В6
600073 LRP2 0,004676 222448 Синдром Доннай-Барроу
252800 IDUA 0,004675 607014 Мукополисахаридоз, Ih (синдром Гурлера S)
607015 Мукополисахаридоз, Ih/s (синдром Гурлера-Шейе)
606596 FKRP 0,004668 613153 Мышечная дистрофия-дистрогликанопатия, тип А, 5
606612 Мышечная дистрофия-дистрогликанопатия, тип В, 5
610326 RNASEH2B 0,004609 610181 Синдром Айкарди Гутьереса 2
611524 RARS2 0,004592 611523 Мостомозжечковая гипоплазия 6-го типа
141800 HBA1 Неизвестно 604131 Альфа-талассемия
141850 HBA2 Неизвестно 604131 Альфа-талассемия
600354 SMN1 1/60 253300 253550 253400 271150 Спинальные мышечные атрофии, типы I, II, III, IV
604982 HPS1 1/59 203300 Синдром Германски-Пудлака 1
606118 HPS3 1/59 614072 Синдром Германски-Пудлака 3
603722 ELP1 1/32 223900 Семейная дизавтономия
606829 FXN 1/60—1/100 229300 Атаксия Фридрейха
238331 DLD 1/100 246900 Недостаточность дигидролипоамиддегидрогеназы
161650 NEB 1/168 256030 Немалиновая миопатия 2
606397 CLRN1 1/120 276902 Синдром Ушера 3a
604610 BLM 1/100 210900 Синдром Блума
Примечание: * — OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man.
генности, неверной интерпретации вариантов и неполной корреляции генотипа с фенотипом.
В общей сложности АСМО рекомендует для скрининга на носительство на 3-м уровне 97 ауто-сомно-рецессивных генов и 16 генов для скрининга на носительство Х-сцепленных заболеваний (таблицы 2, 3). Список регулярно обновляется с привлечением профильных организаций [20]. В то же время эксперты Е8ИО предлагают воздерживаться от предложения необоснованных генетических услуг, вроде пакета "расширенный скрининг носи-тельства + преимплантационное генетическое тестирование", которые будут приносить пациентам необоснованные материальные затраты и волнения [26].
Хранение биологического материала и информации. Реанализ данных
Сбор и хранение биоматериала при проведении широкого спектра исследований становятся
важной составляющей общественного здравоохранения и индивидуального здоровья. Сегодня генетические исследования во многом являются основополагающими для сбора и хранения биоматериала человека, базируясь на тесном взаимодействии биобанков и геномных центров [27]. Такое "соседство" во многом связано с тем, что при проведении дорогостоящих генетических (часто популяцион-ных) исследований понесенные затраты являются настолько колоссальными, что большой роскошью является уничтожение подобных образцов и полученной геномной информации. Хорошо охарактеризованные генетические банки биоматериала представляют большой интерес при разработке новых диагностикумов, поиске биомаркеров, в решении задач персонализированной медицины [28].
Одной из задачей современного биобанка является сохранение и возможность реанализа геномных данных. Именно биобанки сегодня являются
Таблица 3
Х-сцепленные гены, рекомендованные ЛСМО для скрининга на носительство [20]
Ген ОМШ* Название гена ОМШ Фенотип ОМШ Заболевание
300371 ЛВСО1 300100 Адренолейкодистрофия (ЛЬБ)
300806 ЛГГ2 309548 Умственная отсталость, Х-сцепленная, связанная с ломким сайтом РКЛХЕ
300382 ЛЯХ 308350 Развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия 1 (БЕЕ1)
300377 ОМО 300376 Мышечная дистрофия Беккера (ВМБ)
310200 Мышечная дистрофия Дюшенна (БМБ)
306700 Г8 300841 Гемофилия А (НЕМА)
300746 Г9 306900 Гемофилия В (НЕМВ)
309550 FMR1 300624 Синдром ломкой Х-хромосомы (РХ8)
300644 ОЬЛ 301500 Болезнь Фабри
308840 Ь1СЛМ 307000 Гидроцефалия вследствие врожденного стеноза сильвиева водопровода (ШЛ8)
300552 МЮ1 300000 Синдром Опитца ОВВВ, тип I (ОВВВ1)
300473 NR0B1 300200 Гипоплазия надпочечников, врожденная (ЛНС)
300461 ОТС 311250 Недостаточность орнитинтранскарбамилазы
300401 РЬР1 312920 Спастическая параплегия 2, Х-сцепленная (8Р02)
312610 RPОR 300029 Пигментный ретинит 3 (ИР3; ИР)
300455 Пигментный ретинит, Х-сцепленный и синореспираторный
300834 Инфекции, с глухотой или без глухоты Макулярная дегенерация, Х-сцепленная атрофическая
300839 RS1 312700 Расщелина сетчатки 1, Х-сцепленная, ювенильная (К81)
300036 SLC6Л8 300352 Синдром недостаточности церебрального креатина 1 (ССБ81)
Примечание: * — ОМ!М — Оп1ше Ме^еНап Inheritance ш Мап.
местом, где могут, и, возможно, должны храниться геномные данные, т.к. для этого требуется наличие определенной инфраструктуры. Такой инфраструктурой, включающей информационно-аналитические системы, суперкомпьютер, центры обработки данных, а также то, что нужно непосредственно для хранения образцов — криохранилища, морозильники, и т.д., обладают только биобанки. Согласно консолидированной позиции, геномные данные необходимо реанализировать каждые 6-12 мес. и целесообразно хранить не <70 лет, согласно Федеральному закону "О государственной геномной регистрации в Российской Федерации" от 03.12.2008 № 242-Ф [19, 29].
Но что сегодня понимают под словом "биобанк"? Сообщество специалистов, работающих в области биобанкирования, под биобанком понимает новую форму организации или ее подразделения, которая может принимать, обрабатывать, хранить и распространять биологические образцы и ассоциированные с ними данные для текущих и будущих исследований, диагностики и терапии в соответствии со стандартными операционными процедурами и включает в себя полный комплекс мероприятий, связанных с его функционированием [30]. Биобанк не является, строго говоря, ни научным учреждением, ни медицинским, ни производственным, ни образовательным, а значит, и требования к биобанкам могут, но не должны быть эквивалентны требованиям, например к медицинским организациям. Известно, что особен-
ности медицинского регулирования оборота биообразцов и информации о них сегодня существуют лишь в "отрывочных" вариантах приказов и стандартов Минздрава России (например, в Приказе Минздрава России № 803н от 31.07.2020 "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению") [31]. Таким образом, хранение биообразцов и геномных данных фактически возможно только в биобанках, но при этом биобанки не имеют никакого четкого регулирования со стороны различных ведомств, включая Минздрав России.
Несмотря на сложности регулирования работы биобанка как организации или подразделения, возможность использования образцов и данных повторно во многом определяется информированным добровольным согласием. Специфика согласия для доноров биобанков связана с тем, что первоначально биоматериалы получают в рамках диагностических процедур и только впоследствии они становятся объектом исследований. Иными словами, возможное изменение статуса биоматериалов (особенно при генетических исследованиях) является дополнительной областью этического напряжения, связанного с концепциями информированного согласия. Поэтому отмечается устойчивая тенденция к использованию в био банках "расширенного информированного согласия" и максимально приближенных к нему форм информированного согласия для оптимизации исследовательской дея-
тельности [32]. Однако для донора эта тенденция чревата рисками полной потери контроля над образцами и информацией.
Нужно отметить, что вклад биобанков в прогресс науки посредством генетических исследований и создаваемых на их основе продуктов и технологий делает бенефициаром биобанков каждого гражданина. Руководство по биобанкам человека и генетическим исследованиям, подготовленное Организацией экономического сотрудничества и развития в 2009г, рассмотрело значимые для защиты прав доноров вопросы коммерческого использования биологических материалов, собранных в биобанках [33]. Принцип 9 этого Руководства призывает четко сформулировать политику по вопросам, связанным с коммерциализацией биобанков, и утверждает, что выгоды, вытекающие из исследования и использования ресурсов биобанков человека и баз данных генетических исследований, должны распространяться как можно шире, в т.ч. путем обмена информацией, лицензирования или передачи технологии, или материалов [33].
Однако при явной выгоде — возможности использовать свой образец, получать дополнительную информацию о проведенных исследованиях, донор или пациент несет и определенные риски. Они связаны с рисками информирования или неинформирования о новых генетических находках; физическими рисками хранения биообразцов и материалов; принятием решений о донорстве при невозможности предсказать отдаленные результаты исследований образцов и собственную реакцию на полученные результаты; рисками несанкционированного доступа к информации для третьих лиц и ее распространения; нарушением целостности объектов хранения с последующей невозможностью процедур анонимизации/деанонимизации (утрата связи биообразцов и информации, в т.ч. о социально-демографических и медицинских параметрах донора); рисками деанонимизации донора при научных публикациях, опирающихся на ограниченные выборки (орфанные генетические заболевания).
Большое значение для работы биобанка имеет политика в отношении обработки и защиты персональных данных (ПД). В РФ, с одной стороны, такая политика должна базироваться на нормах статьи 18.1 Федерального закона "О персональных данных" от 27.07.2006 № 152-ФЗ, а с другой стороны, соответствовать целям и задачам конкретного учреждения или организации при обеспечении защиты прав и свобод человека и гражданина при обработке его персональных данных [34]. Сегодня идет активное обсуждение вопроса о приравнивании генетических данных к персональным (в части обработки персональных биометрических данных), однако данные изменения в ФЗ от 27.07.2006
№ 152-ФЗ пока не внесены. Нужно отметить, что сама по себе обработка ПД создает этическую дилемму: либо биобанк надежно защищает право пациента на анонимность, но при этом полученная информация не может быть использована для терапевтического блага ни донору, ни его родственникам, либо биобанк разрабатывает и использует определенный механизм обезличивания/деобезли-чивания (анонимизации/деанонимизации) данных, сопряженный с повышением риска "утечки" персональной информации. Важно отметить, что ПД могут быть переданы в другие организации только в соответствии с нормами законодательства РФ и на основании соответствующих договоров между биобанками, о чем донор биоматериала должен быть поставлен в известность заранее при подписании информированного добровольного согласия.
Деперсонификация данных в целом включает в себя не только обезличивание данных, но и кодирование биообразцов. Эта процедура является обязательной для функционирования любого биобанка, ознакомление с которой позволяет донору быть уверенным в максимальном обеспечении безопасности при работе с его ПД.
В мире активно обсуждаются вопросы передачи и обмена геномными данными, поскольку, по сути, почти все биообразцы позволяют извлечь геномную информацию. Тот факт, что геномные данные являются и данными персональными, существенно влияет на регулирование практик обмена информацией между биобанками. Для этой цели был создан Альянс геномики и здоровья — GA4GH (The Global Alliance for Genomics and Health) — организация, разрабатывающая политику и устанавливающая технические стандарты, стремящаяся обеспечить ответственный обмен геномными данными с соблюдением прав человека.
Целевой группой по регулированию и этике при GA4GH был проведен масштабный онлайн-опрос "Твоя ДНК, твое мнение" (Your DNA, Your Say), доступный на 15 языках, для оценки готовности респондентов в разных странах жертвовать образцы ДНК и медицинскую информацию для исследований и факторов, которые на нее влияют. Результаты опроса отражают мнение 36268 человек из 22 стран мира, в т.ч. из России [35]. В рамках исследования было выявлено, что лучшая осведомленность о генетике положительно влияет на желание жертвовать образцы ДНК. При этом менее половины всех участников готовы доверить свою ДНК одновременно нескольким организациям (медицинским организациям, некоммерческим исследователям, коммерческим исследователям, правительственным организациям и т.д.). Большинство опрошенных участников из России (>50%) готовы пожертвовать свою ДНК только медицинским организациям и лишь 30% — коммерческим организациям [35].
Заключение
Последние разработки в области генетического тестирования существенно расширили его возможности. Снижаются цены на генетические тесты, что приводит к их более широкому использованию, в т.ч. для обследования взрослых лиц без симптомов заболеваний. Особенно этому способствуют коммерческие лаборатории, широко рекламирующие тесты для использования напрямую потребителем.
Не может быть никаких сомнений в том, что предотвращение болезни предпочтительнее, чем лечение заболевания после его манифестации или на поздних стадиях. Развитие персонализированной медицины требует знаний о генетической предрасположенности к развитию заболеваний у человека. Однако не все профилактические меры, основанные на таком знании, одинаково эффективны. Существующие зарубежные рекомендации в отношении тестирования здоровых лиц придерживаются осторожного подхода, практически всегда основываясь на наличии у человека определенных предшествовавших тестированию ФР. Для взрослых здоровых индивидуумов без предшествующих ФР, планирующих потомство, рекомендуется тестирование на носительство аутосомно-ре-цессивных и Х-сцепленных заболеваний. Следует учитывать, что, несмотря на то, что данные рекомендации, несомненно, дают "ориентир" для разработки генетических панелей на носительство, и по сообщению пациентам о случайных находках при тестировании, требуется разработка отечественных рекомендаций, чему должно предшество-
Литература/References
1. Becker F, van El CG, Ibarreta D, et al. Genetic testing and common disorders in a public health framework: how to assess relevance and possibilities. Background Document to the ESHG recommendations on genetic testing and common disorders. Eur J Hum Genet. 2011;19(Suppl.1):S6-44. doi:10.1038/ejhg.2010. 249.
2. Butterfield RM, Evans JP, Rini C, et al. Returning negative results to individuals in a genomic screening program: lessons learned. Genet Med. 2019;21(2):409-16. doi:10.1038/s41436-018-0061-1.
3. Franks PW, Melen E, Friedman M, et al. Technological readiness and implementation of genomic-driven precision medicine for complex diseases. J Intern Med. 2021;290(3):602-20. doi:10.1111/joim.13330.
4. Kujovich JL. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med. 2011;13(1):1-16. doi:101097/GIM.0b013e3181faa0f2.
5. Grody WW, Griffin JH, Taylor AK, et al.; ACMG Factor V. Leiden Working Group. American College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing. Genet Med. 2001;3(2):139-48. doi:101097/00125817-200103000-00009.
6. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus 10th ed. Moscow, 2021. (In Russ.) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск - М.; 2021. doi:10.14341/DM12802.
вать накопление данных о частотах вариантов, характерных для россиян. Для этого необходимы отечественные биобанки и коллекции биологического материала, базы данных о генетических вариантах и фенотипических данных участников, причем не только больных наследственными заболеваниями или МФЗ, но и здоровых взрослых и пожилых лиц.
В данной статье также обсуждены важные клинические, юридические и экономические аспекты генетического тестирования, а именно — особенности хранения биологического материала (био-банкирования), данных секвенирования и их реа-нализ. Следует прийти к консенсусу по вопросам о том, сколько по времени и в каком формате хранить биоматериал и данные секвенирования, об особенностях доступа к данной информации пациента, его законных представителей и/или родственников, возможности передачи по наследству, необходимости и периодичности реанализа данных секвенирования и каким образом об этом следует сообщать заинтересованным лицам, а также о финансировании хранения и реанализа.
В целом уже понятно, что геномное тестирование будет предлагаться все чаще, но при этом важно помнить, что технологические возможности в ряде случаев могут превышать клиническую пользу для пациентов, а решение о тестировании должно быть добровольным и что важно — информированным.
Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 19-18-00422).
7. Nasykhova YA, Barbitoff YA, Serebryakova EA, et al. Recent advances and perspectives in next generation sequencing application to the genetic research of type 2 diabetes. World J Diabetes. 2019;10(7):376-95. doi:10.4239/wjd.v10.i7.376.
8. Nasykhova YA, Tonyan ZN, Mikhailova AA, et al. Pharmacogenetics of Type 2 Diabetes-Progress and Prospects. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6842. doi:10.3390/ijms21186842.
9. Lello L, Raben TG, Yong SY, et al. Genomic Prediction of 16 Complex Disease Risks Including Heart Attack, Diabetes, Breast and Prostate Cancer [published correction appears in Sci Rep. 2019;9(1):17515]. Sci Rep. 2019;9(1):15286. doi:10.1038/s41598-019-51258-x.
10. Lyssenko V, Laakso M. Genetic screening for the risk of type 2 diabetes: worthless or valuable? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S120-6. doi:10.2337/dcS13-2009.
11. Owusu Obeng A, El Rouby N, Liu M, Wallsten R. Important preparatory steps and clinical considerations for pharma-cogenetics adoption into practice. J Transl Genet Genom. 2021;5:64-79. doi:10.20517/jtgg.2020.52.
12. Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017;19(5):606]. Genet Med. 2013;15(7):565-74. doi:101038/ gim.2013.73.
13. ACMG Board of Directors. ACMG policy statement: updated recommendations regarding analysis and reporting of secondary findings in clinical genome-scale sequencing. Genet Med. 2015;17(1):68-9. doi:10.1038/gim.2014.151.
14. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics [published correction appears in Genet Med. 2017;19(4):484]. Genet Med. 2017;19(2):249-55. doi:101038/gim.2016.190.
15. Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [published correction appears in Genet Med. 2021 Aug 3]. Genet Med. 2021;23(8):1381-90. doi:101038/ s41436-021-01172-3.
16. Ficarazzi F, Vecchi M, Ferrari M, Pierotti MA. Towards population-based genetic screenings for breast and ovarian cancer: A comprehensive review from economic evaluations to patient perspectives. Breast. 2021;58:121-9. doi:10.1016/j. breast.2021.04.011.
17. Baranova EE, Zobkova GYu, Vorontsova MV, et al. Ethical issues of genome screening: review. Medical Genetics. 2021;20(5):3-14. (In Russ.) Баранова Е. Е., Зобкова Г. Ю., Воронцова М. В. и др. Этические проблемы геномного скрининга: обзор литературы. Медицинская генетика. 2021;20(5):3-14. doi:10.25557/2073-7998.2021.05.3-14.
18. de Wert G, Dondorp W, Clarke A, et al. Opportunistic genomic screening. Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2021;29(3):365-77. doi:10.1038/ s41431-020-00758-w.
19. Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prohorchuk EB, et al. Manual for the Interpretation of Mass Parallel Sequencing (MPS) Human DNA Sequence Data (2018 revision, version 2). Medical genetics. 2019; 18(2):3-23. (In Russ.) Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.
20. Gregg AR, Aarabi M, Klugman S, et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [published correction appears in Genet Med. 2021 Aug 27]. Genet Med. 2021;23(10):1793-806. doi:101038/s41436-021-01203-z.
21. Grody WW, Cutting GR, Klinger KW, et al. Laboratory standards and guidelines for population-based cystic fibrosis carrier screening. Genet Med. 2001;3(2):149-54. doi:10.1097/00125817-200103000-00010.
22. Prior TW. Professional Practice and Guidelines Committee. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008;10(11):840-42. doi:101097/GIM.0b013e318188d069.
23. Heather JM, Chain B. The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA. Genomics. 2016;107(1):1-8. doi:101016/j. ygeno.2015.11.003.
24. National Human Genome Research Institute. The cost of sequencing a human genome. https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Sequencing-Human-Genome-cost (2020).
25. Shaer O, Nov O, Westendorf L, Ball M. Communicating personal genomic information to non-experts: a new frontier for humancomputer interaction. Foundations Trends Hum. Comput Interact. 2017:1-62. ISBN: 9781680832549.
26. Henneman L, Borry P, Chokoshvili D, et al. Responsible implementation of expanded carrier screening [published correction appears in Eur J Hum Genet. 2017;25(11):1291]. Eur J Hum Genet. 2016;24(6):e1-12. doi:10.1038/ejhg.2015.271.
27. Anisimov SV, Meshkov AN, Glotov AS, et al. National Association of Biobanks and Biobanking Specialists: New Community for Promoting Biobanking Ideas and Projects in Russia. Biopreserv Biobank. 2021; 19(1):73-82. doi:10.1089/bio.2020.0049.
28. Grant M, Maytum JP. What will follow the first hundred thousand genomes in the NHS? Pers Med. 2018;15(4):239-41. doi:10.2217/pme-2018-0025.
29. Federal law No. 242-FZ of December 3, 2008 on the state regulation of state genomic registration in the Russian Federation. (In Russ.) Федеральный закон о государственной геномной регистрации в Российской Федерации. 3 декабря 2008 года N 242-ФЗ [Электронный ресурс] URL: http://www.consultant. ru/document/cons_doc_LAW_82263/. (06.11.2021).
30. Mikhailova AA, Nasykhova YuA, Muravyov AI, et al. Towards the creation of a unified glossary of Russian biobanks. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(6):2710. (In Russ.) Михайлова А. А., Насыхова Ю. А., Муравьев А. И. и др. На пути к созданию общего глоссария биобанков Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(6):2710. doi:10.15829/1728-8800-2020-2710.
31. Order of the Ministry of Health of Russia dated July 31, 2020 N 803n "On the procedure for using assisted reproductive technologies, contraindications and restrictions on their use". (In Russ.) Приказ Минздрава России от 31.07.2020 N 803н
"О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению". URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_ LAW_365474/. (06.11.2021).
32. Belyaletdinov RR. Extended consent for biobanks is the best choice if it has additional ethical support. Social'nye i gumanitarnye nauki. Otechestvennaya i zarubezhnaya literatura. Seriya 8, Naukovedenie: Referativnyj zhurnal. 2020;(3):19-24. (In Russ.) Белялетдинов Р. Р. Расширенное согласие для биобанков — лучший выбор в том случае, если оно имеет дополнительное этическое сопровождение. Социальные и гуманитарные науки. Отечественная и зарубежная литература. Серия 8, Науковедение: Реферативный журнал. 2020;(3):19-24. doi:10.1186/S12910-019-0414-6.
33. OECD Organization for Economic Cooperation and Development. OECD guidelines on human biobanks and genetic research databases. Eur J Health Law. 2010;17(2):191-204.
34. Federal law No. 152-FZ of July 21, 2014 on the state regulation of personal data. (In Russ.) Федеральный закон о персональных данных. 27 июля 2006 года N 152-ФЗ [Электронный ресурс] URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_ LAW_61801/. (06.11.2021).
35. Middleton A, Milne R, Almarri MA, et al. Global Public Perceptions of Genomic Data Sharing: What Shapes the Willingness to Donate DNA and Health Data? Am J Hum Genet. 2020;107(4):743-52. doi:101016/j.ajhg.2020.08.023.
