CC BY
144
Рекомендации по ведению больных
Рекомендации по диагностике и лечению хронического гепатита В (часть 1)
^ И.Г. Никитин
Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ
Эпидемиологические данные позволяют предполагать, что в мире насчитывается около 350 млн. человек с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (ИВУ). В США 1,25 млн. человек имеют позитивные тесты на поверхностный антиген ИВУ (HBsAg) с длительностью пер-систенции более 6 мес. Растет число случаев цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, этиологически связанных с ИВУ-инфекцией. Всё это позволяет рассматривать хронический гепатит В (ХГВ) как серьезную медицинскую и социальную проблему.
Популяционный скрининг на ХГВ
Распространенность ИВУ-инфекции подразделяют на следующие уровни: высокий (>8%), умеренный (2—8%) и низкий (<2%). В развивающихся странах, где зачастую отсутствует какая-либо объективная статистика, этот показатель значительно превышает высокий уровень. ИВУ передается перинатально, через кровь и поврежденные кожу или слизистые оболочки, а также половым путем.
Основными маркерами для скрининга ИВУ-инфекции служат HBsAg и антитела к нему (anti-HBs), позволяющие судить как о факте наличия инфекции, так и о напряженности иммунитета в случае вакцинации. Определение антител к сердцевинному антигену ИВУ (апй-ИВсоге) не имеет смысла в случае, если у пациента уже выявлен HBsAg. При этом необходимо отметить, что у определенной группы людей в биологических средах могут изолированно определяться именно апй-ИВсоге. Эту си-
Лечебное дело 2.2008-----------------
туацию можно рассматривать и как возможный артефакт, и как особую форму ИВУ-инфекции, когда предположительно титр HBsAg не достигает уровней, определяемых даже самой современной аппаратурой. Очевидно, что такие пациенты нуждаются в динамическом обследовании.
Прицельный скрининг на наличие HBV-инфекции необходим в следующих популяционных группах:
• у людей, родившихся в регионах с высокой частотой выявления HBsAg в популяции — это Юго-Восточная Азия, Африка, Средиземноморье, Южная Америка, острова Карибского бассейна, Россия, страны Восточной Европы (особенно Румыния и Венгрия), Турция, районы Крайнего Севера;
• у людей с высоким риском заражения ИВУ — при сексуальных контактах с HBsAg-позитивным партнером; при наличии в семье HBsAg-позитивного пациента; наркоманов; лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь; мужчин-го-мосексу ал истов; лиц, находившихся в местах лишения свободы; лиц с персис-тирующим повышением уровней ала-нинаминотрансферазы (АлАТ) и аспар-татаминотрансферазы (АсАТ); инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С (ИСУ); пациентов центров гемодиализа; всех беременных женщин.
Профилактика HBV-инфекции в популяции
Профилактические мероприятия по предотвращению новых случаев ХГВ могут
быть очерчены тремя глобальными направлениями:
• профилактическая массовая вакцинация HBsAg-негативных людей;
• формирование особых правил поведения у HBsAg-позитивных пациентов;
• строжайшее соблюдение противоэпидемических мероприятий в учреждениях, где вероятны любые контакты, предполагающие возможное (пусть даже минимальное) нарушение целостности кожи и слизистых оболочек (лечебные учреждения, салоны красоты, парикмахерские, тату-салоны и др.).
Правила поведения для людей, информированных о наличии у них HBsAg:
• сексуальные контакты можно осуществлять только с вакцинированными партнерами;
• использовать с особой тщательностью барьерные методы защиты при сексуальных контактах, если партнер не вакцинирован или не имеет маркеров ИВУ-ин-фекции;
• пользоваться только строго индивидуальными предметами личной гигиены (зубная щетка, бритвенные принадлежности, маникюрные ножницы);
• обрабатывать и защищать (бактерицидным пластырем) даже незначительные ссадины и иные повреждения кожи и слизистых оболочек;
• исключено донорство крови, плазмы, спермы и органов для трансплантации.
В остальном такие пациенты являются
обычными членами общества, не имеет смысла их каким-либо образом изолировать по месту работы, учебы, в детских учреждениях. Недопустимо препятствовать обычным внутрисемейным контактам (в том числе поцелуям), нет никакой необходимости в использовании индивидуальной посуды для приема пищи или особых методов ее мытья и обработки. Пациентам с HBsAg необходимо рекомендовать строгую абстиненцию или по крайней мере зна-
чительное ограничение употребления алкоголя.
Особое внимание в плане профилактики ИВУ-инфекции должно быть уделено детям, родившимся от HBsAg-позитивных матерей. Сразу же после рождения ребенку необходимо ввести дозу специфического иммуноглобулина против ИВУ и вакцинировать его. Подобные мероприятия приводят к успеху в 95% случаев, однако их эффективность значительно снижается, если мать имеет высокую вирусную нагрузку (содержание ИВУ ДНК >108 МЕ/мл).
Зачастую возникают вопросы в отношении профессиональной адаптации ИBsAg-позитивных медицинских работников. В некоторых странах критерием для допуска специалиста к проведению медицинских манипуляций служит уровень вирусной нагрузки (который не должен превышать 20000 МЕ/мл), однако до сих пор неясно, как часто необходимо использовать этот тест и насколько он корректен.
Основным этапом профилактики ИВУ-инфекции является вакцинация. Периодичность и сроки ИВУ-специфической вакцинации определены национальными органами здравоохранения во многих странах мира, но зачастую они не выполняются из-за отсутствия соответствующей материальной базы. Вот почему чрезвычайно важно выяснять у пациента, проводилась ли вакцинация, в каких обстоятельствах и в какие сроки. Теоретически любой человек должен быть вакцинирован, если у него отсутствует HBsAg и прямые противопоказания, а вакцинация ранее не проводилась. В обязательной вакцинации нуждается группа риска — здоровые люди, находящиеся среди лиц с носительством HBsAg: работники медицинских, детских дошкольных и школьных учреждений, пенитенциарных учреждений, учреждений для лиц с отставанием в физическом и умственном развитии. Особого внимания требует и группа пациентов, у которых изолированно определяются апй-ИВсоге. Если такой человек про-------------------тШ дело 2.2008 В
Рекомендации по ведению больных
живает в регионе с низким уровнем распространенности HBsAg, и у него в анамнезе отсутствовали факторы риска передачи ИВУ-инфекции, то он должен быть вакцинирован (трехкратное введение вакцины по классической схеме). Эффективность вакцинации должна оцениваться при помощи количественного определения anti-HBs.
Генотипы HBV
К настоящему времени идентифицировано 8 генотипов ИВУ, обозначаемых буквами от A до И. Определение генотипа ИВУ еще не стало рутинным методом в диагностике ИВУ-инфекции, но в ряде случаев оно могло бы играть принципиальную роль при выборе терапии. Так, известно, что генотипы А и В значительно лучше отвечают на терапию интерфероном-а по сравнению с другими генотипами, поэтому рекомендации внедрять определение генотипа ИВУ в широкую практику являются совершенно обоснованными.
Терминология и естественное течение ХГВ
Определения
Хронический гепатит В — хроническое воспалительное заболевание печени, обусловленное персистенцией ИВУ. ХГВ может быть в зависимости от наличия в крови е-антигена ИВУ (HBеAg) разделен на две клинико-иммунологические формы: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный.
Неактивное носительство HBsAg — перси-стирующая ИВУ-инфекция без существенного воспалительного повреждения печени.
Самопроизвольное разрешение НВУ-ин-фекции — имевшаяся в анамнезе ИВУ-ин-фекция без последующих вирусологических (отсутствие ИВУ ДНК и HBsAg), биохимических и гистологических проявлений продолжающегося воспалительного процесса в печени.
Острая НВУ-инфекция — значительное (более чем в 10 раз) повышение уровня
Лечебное дело 2.2008-----------------
трансаминаз в сыворотке крови с определением маркеров ИВУ.
Реактивация гепатита В — появление признаков активного воспалительного процесса в печени у пациента, расценивавшегося ранее как неактивный носитель.
Клиренс HBeAg — исчезновение HBeAg у пациента, у которого ранее определялся данный маркер.
HBeAg-сероконверсия — исчезновение HBeAg и появление антител к нему (апй-ИВе) у пациента, у которого ранее определялся HBeAg.
HBeAg-реверсия — появление HBeAg у пациента, ранее негативного по данному маркеру и имевшего апй-ИВе.
Диагностические критерии Хронический гепатит В:
• наличие HBsAg в сыворотке крови на протяжении более чем 6 мес;
• концентрация в сыворотке ИВУ ДНК >20 000 МЕ/мл (105 копий/мл), меньшие концентрации (2000—20000 МЕ/мл или 104—105 копий/мл) более свойственны HBeAg-негативному варианту;
• персистирующий подъем уровней транс-аминаз в сыворотке крови;
• средняя или высокая воспалительная активность по данным пункционной биопсии печени.
Неактивное носительство HBsAg:
• наличие HBsAg в сыворотке крови на протяжении более чем 6 мес;
• отсутствие HBeAg и наличие апй-ИВе;
• концентрация в сыворотке ИВУ ДНК <2000 МЕ/мл;
• стабильно нормальный или незначительно повышенный уровень трансаминаз;
• отсутствие гистологических признаков воспаления в печени.
Самопроизвольное разрешение НВУ-ин-
фекции:
• предыдущее указание в анамнезе на ИВУ-инфекцию и наличие в сыворотке крови anti-HBs и апй-ИВсоге;
Хронический гепатит В
• отсутствие в сыворотке крови HBsAg;
• неопределяемый уровень ИВУ ДНК;
• стабильно нормальный уровень транс -
аминаз.
Инфицирование ИВУ в детском возрасте ассоциируется с достоверно большей частотой хронизации процесса по сравнению со взрослыми пациентами, у которых инфицирование ИВУ в 8—10% случаев приводит к формированию ХГВ (этот показатель выше при наличии иммунодефицитных состояний).
Прогрессирование ХГВ связано с такими факторами, как возраст пациента (длительное течение процесса от момента предполагаемого инфицирования), С-генотип ИВУ, коинфекция с вирусом гепатита D (HDV) или ВИЧ, постоянно высокая концентрация ИВУ ДНК в сыворотке крови. Кроме того, получены убедительные данные об ухудшении течения ХГВ у курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем или подвергающихся воздействию афла-токсина.
Факторами риска развития гепатоцел-люлярной карциномы (ГЦК) у лиц с ХГВ служат отягощенный семейный анамнез по ГЦК, пожилой возраст, HBeAg-реверсия, С-генотип ИВУ и высокая степень вире-мии. Цирроз печени также является значительным и достоверным фактором риска развития ГЦК: более половины всех случаев ГЦК на фоне ХГВ ассоциированы со сформированным циррозом печени. В азиатском регионе длительная персистенция HBeAg — независимый предиктор развития ГЦК у больных ХГВ (в этой группе пациентов всегда определяются значительно более высокие концентрации ИВУ ДНК).
Коинфекция с НБУ
Вирус гепатита D — сателлитный вирус, репликация которого тесно связана с присутствием ИВУ. HDV/HBV-коинфекция наиболее часто встречается в Средиземноморье, Южной Африке и Южной Америке.
Пропаганда здорового образа жизни и массовая вакцинация против ИВУ привели к значительному снижению частоты вновь регистрируемых случаев HDV-инфекции в Европе и США.
HDV-инфекция может встречаться в двух клинических формах: коинфекция — когда заражение HDV и ИВУ происходит одновременно, и суперинфекция — когда инфицирование HDV происходит на фоне более или менее длительной персистенции HBsAg. ИDV/ИBV-коинфекция ассоциирована со значительно более быстрыми темпами прогрессирования хронического гепатита, развитием цирроза печени, под-острой декомпенсации (прогрессирующей печеночноклеточной недостаточности без цирроза) и ГЦК.
Коинфекция с НСУ
ИСУ-инфекция наблюдается у 10—15% пациентов с ИВУ-инфекцией, в основном у лиц, использующих внутривенные наркотические вещества. Острая ИСУ/ИВУ-ко-инфекция может сокращать период персис-тенции HBsAg и характеризуется более низкими уровнями трансаминаз в крови. В то же время коинфекция ИСУ/ИВУ ассоциирована с достоверно большей частотой развития фульминантного острого гепатита, поэтому важно вакцинировать против ИВУ пациентов с ИСУ-инфекцией, не имеющих маркеров ИВУ.
Коинфекция с ВИЧ
От 6 до 13% пациентов с ВИЧ-инфекцией имеют маркеры хронической ИВУ-ин-фекции, хотя там, где ИВУ-инфекция является эндемичной, этот показатель может быть существенно выше. Данной категории пациентов свойственна более высокая вирусная нагрузка по ИВУ ДНК, значительно более низкая частота спонтанной серокон-версии по HBeAg и более высокая частота декомпенсации печеночной функции.
-------------------Лечебное дело 2.2008
Рекомендации по ведению больных
Обострения гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов ассоциируются со значительным снижением уровня CD4+-лим-фоцитов в крови, который может, однако, возвращаться к норме после начала высокоактивной антиретровирусной терапии. Повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови у пациентов с ЫБУ/ВИЧ-коинфек-цией может быть связано и с самой антиретровирусной терапией, присоединением цитомегаловирусной инфекции или инфекции Mycobacterium avium.
У пациентов с ЫВУ/ВИЧ-коинфекцией нередка ситуация, когда в сыворотке крови в достаточно высоких титрах определяются ЫВУ ДНК и anti-HBcore при отсутствии HBsAg — “оккультная HBV-инфекция”. Это требует многократных попыток определения ЫВУ ДНК у ВИЧ-инфицированных пациентов, в сыворотке у которых могут изолированно присутствовать только anti-HBcore. Пациенты с ВИЧ-инфекцией, негативные по всем маркерам HBV, должны быть обязательно вакцинированы против HBV по полной схеме.
Тактика ведения пациентов с HBV-инфекцией
Обязательные исследования у пациента с НВУ-инфекцией перед планируемым лечением
Анамнез и физикальное обследование. Семейный анамнез в отношении случаев ГЦК.
Клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов, биохимический анализ крови по профилю “печень”, про-тромбиновый индекс и международное нормализованное отношение. Определение профиля по HBeAg и апй-ИВе.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ИВУ ДНК в качественном и количественном выражении (желательно с определением генотипа).
Лечебное дело 2.2008
• Тестирование на маркеры ВИЧ, ИСУ, HDV.
• Определение уровня а-фетопротеина.
• Пункционная биопсия печени с определением степени воспаления и фиброза.
• При отсутствии маркеров вируса гепатита А (И^У) показана вакцинация.
Обязательные исследования для пациентов, не требующих терапии*
• Определение уровня АлАТ каждые 3—6 мес (и чаще, если уровень АлАТ становится повышенным).
• Если уровень АлАТ в период наблюдения составлял 1—2 нормы (^, то в дальнейшем его необходимо определять не реже 1 раза в месяц. У лиц старше 40 лет с пограничным уровнем АлАТ целесообразно проведение пункционной биопсии печени. Возможна терапия, если данные биопсии демонстрируют умеренное или выраженное воспаление и выраженный фиброз.
• Если в течение 6 мес и более у пациента сохраняется уровень АлАТ >2^ а HBeAg положительный и ИВУ ДНК >20000 МЕ/мл, необходимо провести пункционную биопсию печени и решать вопрос о возможном лечении.
• Необходимо регулярно (не реже 1 раза в 6 мес) осуществлять скрининг на ГЦК.
• При отсутствии маркеров показана вакцинация.
Тактика ведения “неактивных” носителей HBsAg
• Определение уровня АлАТ 1 раз в 3 мес. Если уровень АлАТ стабильно нормальный в течение года наблюдения, то периодичность обследования может составлять в дальнейшем 1 раз в 6—12 мес.
* При активном наблюдении ИВе^ положительный, ИВУ ДНК >20000 МЕ/мл при стабильно нормальном уровне АлАТ.
Хронический гепатит В
• Если уровень АлАТ повышен (1—2^, необходимо дополнительно оценивать уровень ИВУ ДНК и попытаться исключить другие возможные причины для повышения трансаминаз. Необходимо провести биопсию печени, если уровень АлАТ пограничный, а уровень ИВУ ДНК периодически приближается к 20000 МЕ/мл. Возможна терапия, если биопсия демонстрирует выраженное воспаление и фиброз.
• Необходимо регулярно (не реже 1 раза в 6 мес) осуществлять скрининг на ГЦК.
• При отсутствии маркеров ИЛУ показана вакцинация.
Исследование уровня ЫБУ ДНК
Исследование уровня ИВУ ДНК в сыворотке крови — не только краеугольный камень для интерпретации естественного течения заболевания, но и неотъемлемый компонент в комплексе критериев для принятия решения о лечении, а также для мониторинга его эффективности.
В большинстве лечебных учреждений для определения уровня ИВУ ДНК в сыворотке крови используется метод ПЦР с порогом детекции 50—200 МЕ/мл (250—1000 копий/мл), а верхние границы определяемой концентрации обычно составляют 104—105 копий/мл. С внедрением в практику метода ПЦР в реальном времени границы рабочего диапазона значительно расширились как в сторону минимума (5—10 МЕ/мл), так и в сторону максимума (108—109 копий/мл).
С интерпретацией уровня виремии существуют серьезные проблемы. Например, ИВУ ДНК в небольших количествах может определяться даже у пациентов с так называемым “выздоровлением” и появлением anti-HBs, что в отсутствие выраженных морфологических признаков воспаления при столь низкой виремии вообще ставит под сомнение реалистичность клиренса ИВУ в процессе терапии. В качестве диагностического критерия ХГВ Национальным
институтом здоровья США в 2000 г. был выбран уровень виремии >20000 МЕ/мл (>105 копий/мл). Однако продемонстрирована возможность выявления и хронического гепатита, и цирроза печени, и ГЦК у лиц с меньшей виремией. Более того, у ряда пациентов по неизвестным причинам возможна быстрая динамика виремии от неопределяемого уровня до 2 млн. МЕ/мл. Таким образом, оценка динамики уровня ИВУ ДНК дает значительно более важную и полезную информацию, нежели однократное его сравнение с референсным значением.
Биопсия печени
Биопсия печени должна выполняться пациентам с персистирующим повышением уровня АлАТ и более или менее длительной историей заболевания (например, нет необходимости выполнять биопсию в течение первого года после документированной острой ИВУ-инфекции вне зависимости от уровня АлАТ, ИВУ ДНК и профиля по ИBeЛg). В остальных случаях врач принимает решение о выполнении биопсии индивидуально, после комплексного более или менее длительного наблюдения за пациентом, оценивая при этом его соматический статус, динамику уровней трансаминаз, виремии и профиль по ИBeЛg. Воздержаться от биопсии можно у пациентов с “неактивным” носительством HBsAg, а также у пациентов как с апй-ИВе и стабильно нормальными показателями трансаминаз при виремии <2000 МЕ/мл, так и с ИBeЛg при стабильно нормальном уровне трансаминаз и вирусной нагрузке <20000 МЕ/мл. Вернее будет сказать, что не следует ставить вопрос о проведении биопсии печени у этих пациентов немедленно, при первых посещениях врача.
Типы ответа на противовирусную терапию ХГВ
Биохимический ответ — снижение исходно повышенного уровня АлАТ до нормальных значений.
Лечебное дело 2.2008
Рекомендации по ведению больных
Вирусологический ответ — снижение уровня ИВУ ДНК до неопределяемого или исчезновение ИBeЛg у пациентов, изначально позитивных по этому маркеру.
Первичное отсутствие ответа (термин неприменим к терапии интерфероном-а) — снижение в сыворотке крови концентрации ИВУ ДНК менее чем в 100 раз на 24-й неделе лечения.
Вирусологический рецидив — повышение в сыворотке крови уровня ИВУ ДНК более чем в 10 раз сразу же после отмены лечения (за 4 нед наблюдения).
Гистологический ответ — уменьшение индекса печеночного воспаления более чем на 2 пункта при отсутствии признаков прогрессирования фиброза по сравнению с данными биопсии, выполненной перед началом лечения.
Состоявшийся (завершенный) ответ — сочетание полных критериев биохимического и вирусологического ответов и исчезновение ИBeЛg.
Резистентность и феномены вирусной кинетики в процессе лечения
Вирусологический прорыв — повышение уровня HBV ДНК в сыворотке более чем в 10 раз после достижения вирусологического ответа в процессе продолжающегося лечения.
Вирусологический возврат — повышение в сыворотке крови уровня HBV ДНК выше 20000 МЕ/мл или выше уровня, наблюдавшегося до лечения, — после достижения вирусологического ответа в процессе продолжающегося лечения.
Биохимический прорыв — повышение уровня АлАТ выше нормального после достижения биохимического ответа в процессе продолжающейся терапии.
Генотипическая резистентность — выявление специфической мутации in vitro, сопряженной с назначением нуклеозидного аналога и не определявшейся ранее, до начала терапии.
Фенотипическая резистентность — in vitro определяемая мутация, демонстрирующая снижение противовирусного действия и связанная с назначаемым нуклео-зидным аналогом.
Книги Издательского дома “Атмосфера”
Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. и доп.
В новом издании клинических рекомендаций рассматриваются вопросы определения, классификации, патогенеза, функциональной и лучевой диагностики, дифференциальной диагностики и лечения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) с учетом научных достижений последних лет и изменений в понимании этих проблем за годы, прошедшие после выпуска первого издания (2003 г.). Особое внимание уделено современным подходам в лечении стабильного течения ХОБЛ и ее обострений. 240 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
Лечебное дело 2.2008
