CC BY
40r Wf
рекомендации ESHRE «привычная потеря беременности». что нового предложили эксперты в 2023 году
Ю.Э. доброхотова, п.А. кузнецов российский национальный исследовательский медицинский университет им. н.и. пирогова
Адрес для переписки:
Доброхотова Юлия Эдуардовна, pr.dobrohotova@mail.ru Ключевые слова:
невынашивание беременности, привычный выкидыш, рекомендации
Г
Для цитирования:
Доброхотова Ю.Э., Кузнецов П.А. Рекомендации Е8НВ.Е «Привычная потеря беременности». Что нового предложили эксперты в 2023 году. Актуальные вопросы женского здоровья. 2023; (1): 50-56. Б0! 10.46393/2713122Х_2023_1_50
Резюме
В январе 2023 г. Европейское общество специалистов по репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embriology - ESHRE) опубликовало обновленные рекомендации по привычному невынашиванию беременности. В статье рассмотрены основные изменения и дополнения, внесенные в рекомендации, в сравнении с версией 2017 г.
eshre guidelines recurrent pregnancy loss'. what new experts have proposed IN 2023
À
For correspondence:
Yulia E. Dobrokhotova, pr.dobrohotova@mail.ru
Key words:
miscarriage, habitual miscarriage, recommendations
Yu.E. Dobrokhotova, p.A. Kuznetsov pirogov Russian National Research Medical university
For citation:
Dobrokhotova Yu.E., Kuznetsov P.A. ESHRE guidelines Recurrent pregnancy loss'. What new experts have proposed in 2023. Current Issues of Women's Health. 2023; (1): 50-56.
DOI 10.46393/2713122X_2023_1_50
Summary
In January 2023, the European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) published u pdated recommendations for recurrent miscarriage. The article discusses the main changes and additions made to the recommendations in comparison with the 2017
4Ж
О-7' 1-7
В январе 2023 г. одна из самых авторитетных в мире организаций, занимающихся проблемами репродукции, - ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embriology - Европейское общество специалистов по репродукции человека и эмбриологии) - опубликовала обновленные рекомендации по привычному невынашиванию беременности. Предыдущая версия рекомендаций была выпущена в 2017 г. и требовала обновления. При обращении к PubMed/ MEDLINE экспертный совет обнаружил 1419 статей с упоминанием «привычной потери беременности» или «привычного выкидыша», опубликованных в период с 31 марта 2017 г. по 28 февраля 2022 г. С учетом этого массива новых данных были внесены коррективы в рекомендации.
Все изменения и дополнения сформулированы после оценки лучших и последних доступных доказательств в литературе и обсуждения экспертной группой, с учетом соотношения пользы и вреда, предпочтений пациентов и опыта клиницистов. Обновленное руководство включает 77 рекомендаций, в том числе 62 рекомендации, основанные на доказательствах, из которых 33 были сформулированы как настоятельные рекомендации, 29 - как условные и 15 рекомендаций основаны на консенсусе экспертов [1].
Причины привычного невынашивания по-прежнему мало изучены, и установить их удается нечасто, как и оказать действенную медицинскую помощь, однако останавливаться на этом пути нельзя. Часть тезисов из новых рекомендаций помечены как «рекомендовано только в ходе клинических исследований», а значит, в ближайшее время они могут перейти в разряд «рекомендовано» или «не рекомендовано».
Дискуссионные вопросы возникают уже на этапе определения. Диагноз «привычная потеря беременности» (в России принят термин «привычный выкидыш» (ПВ)) следует рассматривать в случае двух или более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 24 недель (в России порогом жизнеспособности являются 22 недели). В это число не включаются внематочные беременности и случаи трофобластической болезни. В то же время «биохимические» беременности следует учитывать при подсчете. Обратите внимание, что в определении отсутствует слово «подряд», то есть даже если между двумя выкидышами произошли своевременные роды, пациентка подлежит обследованию. Чем это обусловлено?
По данным Е. van den Boogaard и соавт., риск ан-тифосфолипидного синдрома (АФС) не зависит от того, были ли потеряны следующие друг за другом беременности, а также от того, два или три выкидыша было в анамнезе у женщины [2]. В большом ретроспективном исследовании показано, что распределение сопутствующих факторов риска у пар, потерявших две и три беременности, было одинаковым [3]. Также важно, что из всех пар с ПВ только примерно у 10% будут зафиксированы две и более непоследовательные потери беременности, поэтому включение таких пар в список подлежащих обследованию и лечению существенно не изменит картину [4].
Возможно, в перспективе определение будет уточняться, но в настоящий момент полезно обратить внимание на пациенток, потерявших две беременности, не только с точки зрения обследования (например, анализ на антитела к фосфолипидам, хотя формально две потери еще не критерий АФС), но и с точки зрения оказания им психологической помощи.
Под ПВ мы понимаем ситуацию, когда у женщины случилось два выкидыша, но не было ни одного случая донашивания беременности до порога жизнеспособности. Вторичный ПВ - два и более выкидышей после хотя бы одной беременности, продолжавшейся более 24 (в России 22) недель.
Потеря беременности является распространенным осложнением на ранних сроках. Согласно данным шотландского регистра, распространенность выкидыша составляет 5% [5]. Этот показатель получен при подсчете клинических потерь, после задержки менструации или положительного теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), исключая биохимические потери беременности. Другие исследования показали более высокую распространенность потерь беременности - от 10 до 15%. По данным популяционного датского исследования, 13,5% желанных беременностей закончились потерей плода [6].
Повторные потери беременности менее распространены. По имеющимся данным, если учитывать три последовательные потери беременности до 20 недель, частота ПВ составит 1-2% [7]. Е.С. Еагзеп и соавт. сообщают о распространенности ПВ от 0,8 до 1,4%, если учитывать только клинические выкидыши (беременность подтверждена ультразвуковым и/или гистологическим исследованием); добавление биохимических потерь увеличивает распространенность до 2-3% [8].
Точную распространенность ПВ оценить очень сложно. В одном исследовании среди женщин, которые ретроспективно сообщили о своих предыдущих беременностях, среди тех, кто пытался забеременеть в третий и более раз, 0,8% столкнулись с ПВ [9]. В другом исследовании 1,4% женщин с двумя и более предыдущими беременностями подходили под критерии ПВ [10, 11], а в датском исследовании, основанном на анкетировании женщин с двумя и более беременностями, у 0,8% зафиксировали ПВ [12]. Таким образом, распространенность ПВ среди женщин с двумя и более беременностями в анамнезе составляет от 0,8 до 1,4%. Однако все упомянутые исследования проведены достаточно давно и относятся к тому времени, когда методы выявления очень ранней потери беременности были неопределенными. Если бы эти исследования были повторены сегодня, распространенность ПВ, вероятно, была бы больше.
Обследование и оценка риска
При обращении за помощью пациентки после первичного невынашивания врач должен оценить вероятность живорождения при следующей беременности. Рассмотрим факторы риска ПВ.
/ /'
iL-
' \ т 7
hi// ( У
v. ,
V Л 7
/7
г ¥Г
Эксперты считают необходимым информировать пациенток, что риск невынашивания минимален в возрасте 20-35 лет, а после 40 лет стремительно возрастает.
Возраст женщины старше 40 лет является общепризнанным фактором риска женского бесплодия, аномалий плода, мертворождения и акушерских осложнений [6, 13]. На основе компьютерного моделирования с включением данных о вероятности потери беременности после зачатия в зависимости от возраста было показано, что для построения семьи с двумя детьми с вероятностью 90% паре следует начинать попытки зачать ребенка, пока женщина не старше 31 года. Если пара не рассматривает экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), то для достижения той же вероятности начинать стоит в возрасте не старше 27 лет. Для создания семьи с одним ребенком парам следует начать попытки до возраста 35 лет (до 32 лет, если не рассматривают ЭКО) [14].
У женщин с ПВ вероятность живорождения снижается по мере увеличения возраста. После 35 лет риск еще одной потери при наличии ПВ в два раза выше, чем до 35 лет [15].
Метаанализ, проведенный в 2020 г., показал, что с увеличением возраста отца риск выкидыша возрастает: относительный риск для возрастных групп 30-34, 35-39, 40-44 и старше 45 лет составил 1,04; 1,15; 1,23 и 1,43 соответственно [16]. Однако исследований, в которых изучилось бы влияние возраста отца на риск невынашивания при ПВ, эксперты не обнаружили.
Возраст женщины и акушерский анамнез важны для оценки шансов на живорождение в следующую беременность гораздо больше, чем общее число потерь беременности и живорождений [17]. В этой связи рекомендовано основывать прогноз на возрасте женщины и полном анамнезе беременности, включая количество предыдущих потерь беременности, живорождений и их последовательность.
Важным аспектом повторных потерь беременности являются переживания пары. Помощь психолога может оказаться неоценимой при подготовке к следующей попытке зачатия. При этом следует понимать, что стресс напрямую не вызывает прерывание беременности.
Последние годы очень часто пациенткам ставят диагноз «хронический эндометрит», однако стандартов диагностики и лечения пока не разработано. Хронический эндометрит характеризуется плазмоклеточной инфильтрацией эндометрия, связанной с рядом патогенных организмов. По данным отдельных работ, распространенность хронического эндометрита у женщин с ПВ колеблется от 7 до 58% случаев [18-20]. Этот показатель зависит от метода обнаружения: высокие значения получены при проведении гистероскопии и/или иммуногистохимии с использованием антител к СБ138 [21-23]. Однако единственное исследование, в котором сравнивалась распространенность хронического эндометрита с фертильным контролем, не выявило никакой статистической разницы [24].
В свою очередь, дисбиоз влагалища был связан с повторяющимися потерями беременности. С ПВ связаны повышение разнообразия видов бактерий и недостаток лактобактерий [25-27].
Установлено, что прием антибиотиков способствует уменьшению выраженности эндометрита и улучшению показателя живорождения [18, 19]. Однако эта концепция не проверена в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Таким образом, прежде чем рекомендовать женщинам с ПВ обследование на хронический эндометрит, необходимо провести дальнейшие исследования, включая проспективные обсервационные и рандомизированные контролируемые.
Пациенткам с ПВ рекомендуется обследование на АФС, в этом вопросе сомнений давно нет. А вот в рекомендации по иммунологическому скринингу относительно изучения ИЬА была внесена небольшая поправка по сравнению с рекомендациями 2017 г. Рутинное определение ИЬА по-прежнему не рекомендуется, но в очень специфических обстоятельствах и в узкой этнической группе это может иметь значение. В недавнем крупном исследовании «случай - контроль», включающем 1078 европеоидных женщин с ПВ и 2066 пациенток группы контроля, обнаружено, что аллель ИЬА-0В.Б1*07 связан с увеличением риска ПВ (относительный риск 1,29 у гетерозиготных пациенток и 2,27 - у гомозиготных). В данном исследовании частота ИЬА-0В.Б*07 существенно не различалась между пациентками с первичным и вторичным ПВ, также частота встречаемости аллеля не изменялась при увеличении количества выкидышей [28]. Клиническое значение этих находок пока не ясно.
Обнаружение антител к У-хромосоме может действительно изменить тактику ведения. В когортном исследовании высказано предположение, что предыдущее рождение мальчика у женщин с вторичным ПВ может негативно влиять на последующие беременности. Относительный риск вынашивания беременности после рождения мальчика по сравнению с рождением девочки составил 0,37 [29]. В ходе проспективного исследования (п = 358) были получены доказательства того, что у женщин с вторичным ПВ после рождения мальчика значительно ниже (на 22%) вероятность живорождения, если они являются носителями одного из трех аллелей ИЬА класса II - 0ЯБ1*15:01, БОБ1*05:01/05:02 и 0ЯБ3*03:01, которые предрасполагают к клинически значимым ан-ти-ИУ иммунным реакциям [30]. Было высказано предположение, у носительниц данных аллелей ИЬА после рождения мальчика может формироваться иммунный ответ на У-хромосому, однако дальнейшие исследования продемонстрировали, что такой эффект наблюдается только у норвежцев. Соответственно, определение ИЬА II целесообразно проводить женщинам из Скандинавии, у которых ПВ регистрируют после рождения мальчика [31-33].
Не рекомендуется при потере беременности рутинно направлять материал плода на генетическое ис-
Ч ¿.У* 1.7
Л
V \ 1
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЖЕНСКОГО ЗДОРОВЬЯ ВЫПУСК № 1, 2023
следование. Это имеет значение для поиска причины выкидыша, но вряд ли улучшит прогноз. Если такое исследование все же проводится, целесообразно использовать метод сравнительной геномной гибридизации. При выявлении аномалий показана консультация генетика для решения вопроса о кариотипировании родителей.
Рекомендации по анатомическим исследованиям в диагностике ПВ не претерпели никаких изменений. Следует оценить анатомию матки для выявления аномалий строения. Предпочтительным методом является трехмерное ультразвуковое исследование (УЗИ). Также можно использовать соногистероскопию или гистеро-сальпингографию, а также в ряде случаев магнитно-резонансную томографию. Основываясь на последних данных о том, что аденомиоз, по-видимому, связан с более высокой частотой потери беременности, даже если это не ПВ [34, 35], эксперты посчитали важным подчеркнуть это и добавили рекомендацию о проведении 2Б УЗИ для исключения аденомиоза.
Полученные новые данные не потребовали внесения изменений в ранее опубликованные рекомендации по обследованию на гормональные и эндокринные факторы.
Обязательным является анализ крови на тирео-тропный гормон (ТТГ) и антитела к тиреопероксидазе (ТПО). При отсутствии симптомов гиперпролактине-мии уровень пролактина не имеет клинического значения. Нецелесообразно оценивать овариальный резерв, уровни андрогенов и лютеинизирующего гормона (это не позволит улучшить прогноз для следующей беременности). Нецелесообразно обследование для выявления неполноценности лютеиновой фазы.
Несколько генетических мутаций увеличивают риски тромбозов и тромбоэмболий. К ним относятся мутация фактора V (лейденская мутация), мутация протромбина, дефицит протеина С, протеина 8 и антитромбина III. Даже в случае венозной тромбоэмболии ценность анализа на врожденные тромбофилии является спорной [36]. Пациенток с ПВ часто обследуют на врожденные тромбофилии. Действительно, показано, что у женщин с лейденской мутацией риск невынашивания беременности повышен, однако эффективного метода терапии не существует: низкомолекулярные ге-парины не улучшают исходы беременности. Остальные виды врожденной тромбофилии не связаны с увеличением риска ПВ. Распространенность наследственных тромбофилий у женщин с ПВ неясна. В связи с этим не следует сдавать анализ на врожденные тромбофилии пациенткам с ПВ в отсутствие других показаний.
Возможно, в выяснении причины ПВ поможет оценка фрагментации ДНК сперматозоидов.
Лечение и профилактика
Некоторые рекомендации очевидны и получают лишь больше подтверждений с течением времени. Целью профилактических или терапевтических мероприятий должно быть увеличение частоты живорождения.
Бесспорно, увеличить вероятность вынашивания беременности позволит отказ женщины от курения и ограничение потребления алкоголя.
Рекомендуется снижение массы тела у пациенток с ожирением и увеличение массы тела у пациенток с ее дефицитом. Масса тела партнера, его курение и потребление алкоголя также могут снижать вероятность вынашивания.
При подтвержденном АФС рекомендуется прием аспирина 75 мг в сутки до зачатия, а с момента подтверждения беременности - низкомолекулярных гепа-ринов.
Терапия левотироксином повышает вероятность живорождения при гипотиреозе. При нормальном уровне ТТГ, но повышенной концентрации антител к ТПО эффективность левотироксина не была подтверждена в ходе двух крупных исследований, проведенных в последние пять лет [37, 38].
Что касается гистероскопической резекции вну-триматочной перегородки в контексте ПВ, то в протоколе 2017 г. было рекомендовано дальнейшее изучение вопроса. Небольшое рандомизированное контролируемое исследование показало отсутствие пользы от гистероскопической резекции перегородки для снижения частоты потери беременности [39]. Было признано актуальным обновить рекомендации, но строго заявлять на основании ограниченных данных, следует проводить операцию или нет, невозможно. Поэтому итоговая формулировка рекомендации оказалась размытой: улучшить исход следующей беременности может рассечение внутриматочной перегородки.
Метропластика при двурогой матке не рекомендована.
У пациенток с привычным выкидышем второго триместра по механизму истмико-цервикальной недостаточности следует рассмотреть профилактический серкляж или динамическую оценку длины шейки матки.
Женщинам с привычным невынашиванием не следует рекомендовать ХГЧ, глюкокортикостероиды, интралипид, колониестимулирующие факторы и скрет-чинг эндометрия.
Возможно рекомендовать пациенткам с привычным невынашиванием прием витамина Б.
Данных, подтверждающих целесообразность назначения метформина всем пациенткам с нарушением толерантности к глюкозе, недостаточно.
В недавно проведенном высококачественном РКИ установлено, что внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах (400 мг/кг), назначенный в течение пяти дней подряд на ранних сроках беременности женщинам с четырьмя и более необъяснимыми потерями беременности, значительно повышает вероятность живорождения [40]. Данное исследование было признано достаточно релевантным для адаптации рекомендации и предложения внутривенного иммуноглобулина для этой конкретной группы пациенток с ПВ (более четырех потерь в анамнезе).
( \ I У
Г / ' -<
Г7Ж,
^аУГ 7 V-
r ff
Предыдущие данные о том, что интрацитоплаз-матическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) с использованием сперматозоидов, отобранных по гиалуронану (так называемый физиологический ИКСИ, или PICSI), снижает частоту потери беременности, были подтверждены недавним исследованием HABSelect [41, 42], особенно у женщин старше 35 лет. В 2017 г. подбор сперматозоидов не был рекомендован, и, хотя результаты испытания HABSelect нельзя было игнорировать, между членами экспертной группы был достигнут консенсус о необходимости большего количества доказательств, чтобы рекомендовать это лечение для пар с ПВ, а также изменить формулировку рекомендации, указав, что нет доказательств в поддержку этого лечения, а не заявив, что оно не рекомендуется.
Повысить вероятность живорождения у пациенток с тремя и более потерями беременности при наличии кровянистых выделений в текущую беременность может вагинальный прогестерон. Эта рекомендация изменена в сравнении с редакцией 2017 г., в которой применение прогестерона не было рекомендовано. За пять лет были опубликованы данные двух крупных исследований: Progesterone In Spontaneous Miscarriage (PRISM) [43] и метаанализ исследований PROMISE и PRISM [44]. Их результаты свидетельствуют, что вагинальное применение микронизированного прогестерона при наличии кровянистых выделений у пациенток с выкидышами в анамнезе повышает вероятность живорождения. Особенно выраженным эффект был у пациенток с тремя и более предыдущими потерями беременности.
Дидрогестерон не рекомендован гайдлайном ESHRE. Исследования по его эффективности, в частности исследование А. Kumar и соавт., опубликованное еще в 2014 г. [45], имеют ряд серьезных методологических недочетов. Основная проблема исследования А. Kumar: лечение не было начато сразу после подтверждения беременности, а стартовало только после обнаружения сердцебиения на УЗИ (средний срок беременности - 6,5 ± 1,1 и 6,5 ± 1,2 недели в группах лечения и плацебо соответственно). До этого срока у пациенток с ПВ значительная часть беременностей уже теряется, а оценка эффективности метода после периода основных потерь, по мнению экспертов ESHRE, не является верной практикой и приводит к увеличению риска системных ошибок при анализе результатов. Поэтому группа разработчиков гайдлайна посчитала, что оснований рекомендовать применение ди-дрогестерона у пациенток с ПВ недостаточно. В 2023 г. по запросу ASRM (Американского общества по репродуктивной медицине) обсуждаемая публикация А. Kumar 2014 г. была отозвана. При проверке данных, представленных в статье, специалисты обнаружили высокую вероятность существенных ошибок и запросили первичные данные. Авторы признали наличие значительных ошибок, но не смогли предоставить исходные данные, в связи с чем внести исправления не удалось [46]. Таким образом, в настоящий момент надежных данных об эффективности дидрогестерона при ПВ нет.
В завершение рекомендаций экспертная группа сформулировала основные направления дальнейших исследований. Вполне вероятно, что через несколько лет многие из нынешних рекомендаций будут уточнены или изменены, ведь наука движется вперед.
Литература
1. ESHRE Guideline Group on RPL; Atik R.B., Christiansen O.B., Elson J. et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum. Reprod. Open. 2023; 2023 (1): hoad002.
2. Van den Boogaard E., Cohn D.M., Korevaar J.C. et al. Number and sequence of preceding miscarriages and maternal age for the prediction of antiphospholipid syndrome in women with recurrent miscarriage. Fertil. Steril. 2013; 99 (1): 188-192.
3. Youssef A., Lashley L., Dieben S. et al. Defining recurrent pregnancy loss: associated factors and prognosis in couples with two versus three or more pregnancy losses. Reprod. Biomed. Online. 2020; 41 (4): 679-685.
4. Van den Boogaard E., Kaandorp S.P., Franssen M.T.M. et al. Consecutive or non-consecutive recurrent miscarriage: is there any difference in carrier status? Hum. Reprod. 2010; 25 (6): 1411-1414.
5. www.isdscotland.org/Health-Topics/Maternity-and-Births/ Publications/data-tables.asp.
6. Nybo Andersen A.M., Wohlfahrt J., Christens P. et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ. 2000; 320 (7251): 1708-1712.
7. Ford H.B., Schust D.J. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev. Obstet. Gynecol. 2009; 2 (2): 76-83.
8. Larsen E.C., Christiansen O.B., Kolte A.M., Macklon N. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013; 11: 154.
9. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion. In: Early Pregnancy Loss. Springer, 1988: 9-17.
10. Stray-Pedersen B., Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am. J. Obstet. Gynecol. 1984; 148 (2): 140-146.
11. Stray-Pedersen B., Lorentzen-Styr A.M. The prevalence of toxoplasma antibodies among 11,736 pregnant women in Norway. Scand. J. Infect. Dis. 1979; 11 (2): 159-165.
12. Fertility and employment. The Danish Data Archives No. 0363. Odense University, 1979.
13. Sauer M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health. Fertil. Steril. 2015; 103 (5): 1136-1143.
14. Habbema J.D.F., Eijkemans M.J.C., Leridon H., te Velde E.R. Realizing a desired family size: when should couples start? Hum. Reprod. 2015; 30 (9): 2215-2221.
15. Lo W., Rai R., Hameed A. et al. The effect of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. J. Family Community Med. 2012; 19 (3): 167-171.
16. Du Fossé N.A., van der Hoorn M.L.P., van Lith J.M.M. et al. Advanced paternal age is associated with an increased risk of spontaneous miscarriage: a systematic review and me-ta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2020; 26 (5): 650-669.
4Ж
Прогестерон,
идентичным естественному гормону
желтого тела
Зарегистрированные показания от ранних до поздних сроков беременности2
УТРФЖЕСТАН
микронизированныи прогестерон
1. Инструкция по медицинскому применению препарата У трожестан
2. До 34-х недель беременности, в соответствии с показаниями в Инструкции по медицинскому применению препарата Утрожестан
ООО «Безен Хелскеа РУС». ■IBESINS
Россия, 123022, г. Москва, ул. Сергея Макеева, д.13.
Тел.: (495) 980 10 67; факс: (495) 980 10 68. уталллбезен.рф Innovating for Well-being
r ff
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Kolte A.M., Olsen L.R., Mikkelsen E.M. et al. Depression and emotional stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod. 2015; 30 (4): 777-782. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod. Sci. 2014; 21 (5): 640-647.
McQueen D.B., Bernardi L.A., Stephenson M.D. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil. Steril. 2014; 101 (4): 1026-1030. McQueen D.B., Perfetto C.O., Hazard F.K., Lathi R.B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 2015; 104 (4): 927-931.
Bouet P.E., El Hachem H., Monceau E. et al. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hys-teroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. Fertil. Steril. 2016; 105 (1): 106-110.
Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages. Fertil. Steril. 2011; 95 (3): 1156-1158. Russell P., Sacks G., Tremellen K., Gee A. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. III: Further observations and reference ranges. Pathology. 2013; 45 (3): 393-401. Liu Y., Wong K.K., Ko E.Y. et al. Systematic comparison of bacterial colonization of endometrial tissue and fluid samples in recurrent miscarriage patients: implications for future endometrial microbiome studies. Clin. Chem. 2018; 64 (12): 1743-1752.
Al-Memar M., Bobdiwala S., Fourie H. et al. The association between vaginal bacterial composition and miscarriage: a nested case-control study. BJOG. 2020; 127 (2): 264-274. Fan T., Zhong X.M., Wei X.C. et al. The alteration and potential relationship of vaginal microbiota and chemokines for unexplained recurrent spontaneous abortion. Medicine (Baltimore). 2020; 99 (51): e23558.
Zhang F., Zhang T., Ma Y. et al. Alteration of vaginal micro-biota in patients with unexplained recurrent miscarriage. Exp. Ther. Med. 2019; 17 (5): 3307-3316. Thomsen C.K., Steffensen R., Nielsen H.S. et al. HLA-DRB1 polymorphism in recurrent pregnancy loss: new evidence for an association to HLA-DRB1*07. J. Reprod. Immunol. 2021; 145: 103308.
Nielsen H.S., Andersen A.M., Kolte A.M., Christiansen O.B. A firstborn boy is suggestive of a strong prognostic factor in secondary recurrent miscarriage: a confirmatory study. Fertil. Steril. 2008; 89 (4): 907-911.
Nielsen H.S., Steffensen R., Varming K. et al. Association of HY-restricting HLA class II alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage subsequent to a firstborn boy. Hum. Mol. Genet. 2009; 18 (9): 1684-1691. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R. et al. The presence of HLA-antibodies in recurrent miscarriage patients is associated with a reduced chance of a live birth. J. Reprod. Immunol. 2010; 87 (1-2): 67-73.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
Nielsen H.S., Wu F., Aghai Z. et al. H-Y antibody titers are increased in unexplained secondary recurrent miscarriage patients and associated with low male: female ratio in subsequent live births. Hum. Reprod. 2010; 25 (11): 2745-2752. Kolte A.M., Steffensen R., Christiansen O.B., Nielsen H.S. Maternal HY-restricting HLA class II alleles are associated with poor long-term outcome in recurrent pregnancy loss after a boy. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 76 (5): 400-405. Younes G., Tulandi T. Effects of adenomyosis on in vitro fertilization treatment outcomes: a meta-analysis. Fertil. Steril. 2017; 108 (3): 483-490.e3.
Stanekova V., Woodman R.J., Tremellen K. The rate of eu-
ploid miscarriage is increased in the setting of adenomyosis.
Hum. Reprod. Open. 2018; 2018 (3): hoy011.
Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M. et al. Guidance for
the treatment and prevention of obstetric-associated venous
thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41 (1):
92-128.
Dhillon-Smith R.K., Middleton L.J., Sunner K.K. et al. Levothyroxine to increase live births in euthyroid women with thyroid antibodies trying to conceive: the TABLET RCT. Southampton (UK): NIHR Journals Library, 2019 Oct. Van Dijk M.M., Vissenberg R., Fliers E. et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (5): 322-329. Rikken J.F.W., Kowalik C.R., Emanuel M.H. et al. Septum resection versus expectant management in women with a septate uterus: an international multicentre open-label randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2021; 36 (5): 1260-1267.
Yamada H., Deguchi M., Saito S. et al. Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022; 50: 101527. Miller D., Pavitt S., Sharma V. et al. Physiological, hyaluro-nan-selected intracytoplasmic sperm injection for infertility treatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomised trial. Lancet. 2019; 393 (10170): 416-422. West R., Coomarasamy A., Frew L. et al. Sperm selection with PICSI improved live birth outcomes among older couples and was connected with sperm DNA quality affecting all treatment outcomes. Hum. Reprod. 2022; 37 (6): 1106-1125. Coomarasamy A., Devall A.J., Cheed V. et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N. Eng. J. Med. 2019; 380 (19): 1815-1824. Coomarasamy A., Devall A.J., Brosens J.J. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 223 (2): 167-176.
Kumar A., Begum N., Prasad S. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil. Steril. 2014; 102 (5): 1357-1363.e3. www.fertstert.org/article/S0015-0282 (14)02022-6/fulltext.
ydf
