CC BY
119
П. В. Сергеев, К. А. Атрошкин, А. В. Семейкин, Н. Л. Шимановский,
Т. А. Федотчева, М. А. Секирина РЕГУЛЯЦИЯ ГЕСТАГЕНАМИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Москва
Рассмотрена роль прогестерона и его синтетических аналогов в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток-мишеней. Изложены сведения о механизме молекулярного действия прогестинов на уровне их влияния на апоптоз клеток-мишеней. Обсуждены возможные причины противоречивых данных о стимуляции или об угнетении гестагенами пролиферативной активности клеток-мишеней в норме и при опухолевом росте in vitro и in vivo. Дальнейшие исследования молекулярных механизмов действия гестагенов на клетки-мишени должны помочь сформировать общую схему реализации их эффектов в зависимости от исходного состояния рецепторных систем, регулирующих геном гормончув-ствительных клеток.
Ключевые слова: гестагены, прогестерон, апоптоз, рак яичников, рак молочной железы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, семейство факторов bcl-2.
Природные прогестины (гестагены) и их модифицированные аналоги обладают широким спектром фармакологической активности. В результате активации специфических генов комплексом прогестерон—рецептор происходят стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы II типа, гидролазы и фосфата-зы, а также биосинтеза ферментов, метаболизирующих эстрогены, эстрогенных рецепторов [1]. Согласно данным исследований, выполненных в последние годы, гестагены являются универсальными регуляторами на геномном уровне процессов роста, апоптоза и дифференцировки клеток-мишеней. Изучение именно этих эффектов геста-генов имеет большое практическое значение, так как все еще не решены проблемы применения тех или иных ге-стагенных препаратов у женщин с риском развития рака молочной железы (РМЖ). В то же время уже можно считать доказанной целесообразность использования проге-стинов для предотвращения гиперпластических процессов в эндометрии и развития опухолей репродуктивной системы.
Показано, что прогестины снижают частоту возникновения рака яичников, а повышенный уровень прогестерона в крови при соответствующей экспрессии рецепторов прогестерона (типов А и В) в опухолевых
© Сергеев П. В., Атрошкин К. А., Семейкин А. В., Шимановский Н. Л., Федотчева Т. А.,
Секирина М. А., 2008
УДК 618.1-006.6-092.4:615.357:576.385.5
клетках является фактором более благоприятного прогноза для пациентов с этим заболеванием [26; 29]. На некоторых животных моделях, в частности на птицах Gallus domesticus, показано, что медроксипрогестерона ацетат (МПА) снижает частоту развития карциномы репродуктивных органов [6]. Предположительно в данном случае этот механизм обусловлен снижением частоты овуляции. Результаты более поздних исследований позволяют предположить, что противоопухолевый эффект гестагенов обусловлен индукцией апоптоза [4; 19; 46; 52].
Однако длительное использование гестагенов в виде монотерапии или в сочетании с эстрогенами, согласно некоторым данным, может способствовать повышению частоты развития РМЖ и рака шейки матки у пациентов при заместительной гормонотерапии [13; 47].
Прогестерон влияет на рост клеток рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют об индукции апоптоза в клетках рака яичников при действии прогестерона в высоких концентрациях (10-6 М) [49; 55]. В исследованиях по изучению действия прогестерона в концентрации от 10-11 до 10-6 М продемонстрирован эффект стимуляции роста клеток нормального и малиг-низированного эпителия яичников человека in vitro при концентрации ниже 10-8 М и подавление роста клеток при более высоких концентрациях [48]. Прогестерон дает как стимулирующий, так и ингибирующий эффект на культурах опухолевых клеток, причем эти эффекты зависят от длительности действия и дозы гормона. При воздействии прогестерона в низких концентрациях (от 10-11 до 10-9 M) на клетки рака яичников человека наблюдается усиление роста клеток. В то же время на тех
же клеточных линиях было показано, что прогестерон в концентрации от 10-8 до 10-6 M ингибирует пролиферацию. При одновременном действии прогестерона в концентрации 10-8 М и антагониста гестагенов RU486 в концентрации от 10-5 до 10-4 М указанный эффект прогестерона отсутствовал; это свидетельствует о том, что он опосредован рецептором прогестерона [37].
Наиболее четко зависимый от дозы эффект влияния прогестинов на пролиферативную активность клеток был продемонстрирован на клетках линии T47-D [15; 37]. В течение первого митотического цикла прогестерон индуцирует рост клеток, но затем ингибирует его в период поздней фазы G1 следующего цикла. Этот результат позволяет предположить следующее: стимулирующий эффект гестагенов в низкой концентрации и ингибирующий эффект в высокой дозе [48] связан с тем, что при низких концентрациях стероид достаточно быстро метаболизируется и его действие проявляется только в период одного цикла деления клеток.
Показано, что МПА и прогестерон в концентрации от 10-8 до 10-9 М могут индуцировать экспрессию теломера-зы в клетках линии T47-D, а это потенциально служит эффектом стимуляции пролиферативной активности [53]. В то же время ингибирование развития опухоли геста-генами продемонстрировано как in vitro (в частности, на прогестероне) [14], так и in vivo (например, в экспериментах с использованием МПА) [2]. Таким образом, действие гестагенов разнохарактерно и нуждается в детальном рассмотрении с целью поиска оптимальных схем терапии при гиперпластических процессах с использованием препаратов гестагенов.
Существование популяции клеток определяется балансом факторов, стимулирующих и угнетающих пролиферацию клеток. Опухолевый рост является результатом дисбаланса между пролиферацией (дифференцировкой) клеток и апоптозом. Системы, регулирующие диффе-ренцировку клеток, чрезвычайно сложны, и в настоящее время четкой схемы взаимодействия компонентов этих систем не существует, что определяет значение исследования этих систем и роли гестагенов в их регуляции.
Показателем пролиферации клеток служат различные маркеры. На молекулярном уровне они представлены клеточными антигенами: Ki-67, PCNA (proliferating cell nuclear antigen — ядерный антиген пролиферирующих клеток), P-105, IPO-38, факторами Mcm-2, MIA, белком CSE1L/CAS, белком p53, белком MDM2, молекулами клеточных протоонкогенов и их рецепторами (такими, как ras, c-myc, c-fms, HGF, c-met и факторы семейства рецептора erb-B); факторами, ассоциированными с апоптозом, — Fas и FasL, уровнем теломеразной активности [31]. Наиболее распространена клиническая диагностика неопластических процессов с использованием факторов Ki-67, PCNA и p53.
Ki-67 — комплексный гетерогенный белок, экспрессируется пролиферирующими клетками во всех фазах
клеточного цикла (в G1, S, G2 и М) и не выявляется в покоящихся клетках ^0). Несмотря на четкую связь данного фактора с процессами пролиферации клеток, его непосредственная роль в регуляции пролиферации в настоящее время не определена [10; 41].
В клинике используют иммуногистохимическое исследование с помощью антител к фактору Ю-67 [10; 41]. В качестве показателя малигнизации используют индекс пролиферации, определяемый как процент клеток, позитивно окрашенных по данному антигену.
Уровень PCNA коррелирует с показателями синтеза ДНК в клетке, и его основную роль связывают с функцией вспомогательного белка — ДНК-полимеразы 8, играющей ключевую роль в инициации клеточного деления. Присутствие PCNA в покоящихся клетках связывают с его участием в репарации ДНК [33; 34]. В клинике используют иммуногистохимическое исследование с помощью антител к фактору PCNA. Как и для Ю-67, в качестве критерия оценки пролиферативной активности используют процентное содержание PCNA-положительных клеток в образце [30].
Фактору р53 отводят роль супрессора пролиферации клеток. Опухолевые клетки синтезируют аналог «дикого» типа р53-онкопротеина, который в норме ответственен за апоптоз потенциально злокачественных клеток, — «мутантный» тип р53-онкопротеина. Он не способен активировать апоптоз, но маскирует пролиферирующие опухолевые клетки под подвергающиеся апоптозу, что подразумевает их выход из-под контроля клеток иммунного надзора. Накопление в опухолевой ткани «мутантного» типа р53-онкопротеина свидетельствует об агрессии опухоли и ее устойчивости к терапии и обусловливает выбор более жестких схем лечения. В клинике для количественного определения фактора р53 применяют иммуногистохимический метод, основанный на использовании антител против этого фактора [30]. Экспрессия фактора р53 возрастает при воздействии на клетку глюкокортикоидов и гестагенов.
Основной набор клеточных маркеров, используемых в клинике для оценки пролиферации клеток, может быть соотнесен с процессами обмена нуклеиновых кислот. В большинстве своем действие широко используемых в клинике противоопухолевых препаратов направлено именно на процессы синтеза и репарации ДНК. При этом остаются широкие возможности для более тонкого и специфического влияния на пролиферацию клеток посредством регуляции обмена про- и антиапоптотических факторов.
Апоптоз является одним из естественных путей редукции популяции клеток. Снижение уровня экспрессии некоторых факторов, в норме индуцирующих апоптоз, может определять формирование патологически пролиферирующей популяции клеток. В настоящее время предложена следующая схема реализации апоптоти-ческого сигнала. Апоптоз развивается как реакция на
сублетальное экзогенное (вирусная инфекция, тепловой шок и др.) или эндогенное (аномалии генетического аппарата клеток и др.) воздействие [9; 11]. Ответом на проапоптотическое воздействие является запуск каскада специфических киназ. Белок р53 воспринимает эндогенные сигналы к развитию апоптоза, а белок р21 также обеспечивает их проведение, запуская специфические киназные реакции. Во внутриклеточной передаче сигнала важную роль играют ионы Ca2+ и K+. Реализация гибели клеток осуществляется через транскрипцию генов, в активации которой задействованы факторы c-myc, c-fos, c-jun. Контроль передачи сигнала осуществляется стимуляторами — факторами Bax, Bcl-xs, Bad, Bak, Bik и ингибиторами апоптоза — факторами Bcl-2, Bcl-xL, Mcll, Bfll [9; 11].
Семейству белковых факторов bcl-2, 16 представителей которого имеются у человека, принадлежит важная роль в регуляции апоптоза [39]. Данные факторы принимают участие в формировании ионных каналов, а также проявляют специфическую ферментативную активность или являются транскрипционными факторами [39]. Антиапоптотические белки семейства bcl-2 представлены у человека факторами bcl-2, bcl-xL, mcl-1, bcl-w, проапоптотические — факторами bax, bak, bok/mtd, bcl-xS, bik/nbk, hrk/dp5, bim/bod, blk, bad, bid [10; 41].
Онкопротеин bcl-2 является ингибитором апопто-за клеток [39]. Экспрессия bcl-2 в клетках эндометрия варьирует в зависимости от фазы менструального цикла [18]: апоптотическая активность возрастает по мере снижения активности bcl-2 в эндометрии в течение поздней лютеиновой фазы, когда повышается уровень прогестерона. Показано, что экспрессия bcl-2 ассоциирована с усилением роста опухолей легкого, молочной железы и мочевого пузыря, предположительно в связи со снижением интенсивности гибели клеток. Антиапоптотический белок bcl-xL, по-видимому, обладает функциями, сходными с таковыми у bcl-2. В отличие от этого другой белок — bах (проапоптотический белок) формирует гетеродимеры с Ьс1-2 или bcl-xL и усиливает программируемую гибель клеток. Соотношение экспрессии Ьс1-2 и bcl-xL и экспрессии bах определяет тенденцию клеток к развитию апоптоза [7].
Регуляция экспрессии семейства факторов bcl-2 широко распространена как способ контроля гибели клеток не только во время дифференцировки, но и при различных физиологических и цитотоксических воздействиях. Активация р53 в карциноматозных клетках (они не экспрессируют эндогенный р53) подавляет синтез bcl-2, повышает экспрессию Bax и индуцирует быструю апопто-тическую гибель клетки [54]. Белок p53 является важным регулятором апоптоза, подавляющим рост опухолевых клеток, однако примерно в 50% случаев малигнизации он подвергается мутации, поэтому его проапоптотический эффект оказывается блокированным. По своей сути он является транскрипционным фактором, повышенная
экспрессия которого приводит к супрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1. На уровне транскрипции р53 регулирует экспрессию генов, участвующих в блокаде цикла клетки, — таких, как ген белка р21 (ингибитора большинства циклинзависимых киназ), либо взаимодействует с комплексами, определяющими синтез и репарацию ДНК, или с белками — регуляторами апоптоза — Ьах.
Прогестерон и МПА в концентрациях менее 10-8 М повышают экспрессию фактора bcl-2, снижают экспрессию фактора bax и снижают активность участвующих в реализации апоптозного сигнала протеаз (в частности, caspase-3). При снижении соотношения bax/bcl-2 наблюдается подавление апоптоза, тогда как снижение экспрессии белка bcl-2 стимулирует апоптоз [7; 18; 27]. Показано, что в клетках РМЖ, погибающих путем индукции апоптоза, происходит изменение экспрессии bcl-2, c-myc и p53 [12]. Высокие концентрации гестаге-нов, наблюдающиеся при беременности или при применении контрацептивных препаратов, обусловливают торможение клеточного цикла или апоптоз в клетках как нормального эндометрия, так и подвергшегося раковому перерождению путем активации соответствующих протеаз, задействованных в ходе реализации апоптоза (caspase-8, caspase-9). При этом изменения уровня экспрессии семейства факторов bcl-2 коррелируют с уровнем экспрессии рецепторов прогестерона [54]. Однако, например, в клетках лейомиомы человека прогестерон увеличивает экспрессию bcl-2 [35]. Таким образом, влияние прогестерона и других гестагенов на экспрессию факторов семейства bcl-2 разнонаправлено и, как это описано выше, зависит от концентрации действующего гестагена и других факторов. Данное действие может приводить как к остановке роста и индукции апоптоза в культуре, так и, наоборот, к угнетению процессов апоп-тоза.
Наиболее значимые паракринные факторы регуляции пролиферативных процессов в клетках эпидермального происхождения представлены семействами инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor — IGF), эпидермального фактора роста (epidermal growth factor — EGF) и трансформирующего фактора роста в (transforming growth factor — TGF-в).
К семейству IGF относят 2 типа IGF (IGF-I и IGF-II), связывающие их белки (IGF-binding proteins — IGFBPs) и рецепторы IGF (IGF-R). IGF-I и IGF-II стимулируют пролиферацию и дифференцировку и поддерживают функции дифференцированных клеток некоторых клеточных линий in vitro, являясь антиапоптотическими факторами [22; 24]. Стромальные клетки эндометрия продуцируют IGF-I, IGF-II, а также высокоаффинный IGF-связывающий белок. Рецептор IGF (IGF-Receptor — IGF-R) представлен на поверхности клеток многих опухолей, преимущественно эпителиального происхождения [16; 32].
Регуляция пролиферации клеток осуществляется также с помощью факторов семейства EGF. К ним принадлежат EGF, гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста (heparin-binding EGF-like growth factor — HB-EGF) и трансформирующий фактор роста a (transforming growth factor-alpha — TGF-a) [25]. В относительно низких концентрациях (примерно 5 х 10-13—5 х 10-11 М) рекомбинантный EGF стимулирует рост клеток эпителиоид-ной карциномы человека A431, отличающихся высоким уровнем экспрессии EGF-R, а в диапазоне концентраций от 10-10 до 10-8 М — ингибирует их пролиферацию [44].
Показано, что повышение экспрессии рецепторов группы EGF в клетках нормального эпителия яичников положительно коррелирует с введением препаратов гес-тагенов [5]. Действие прогестерона обусловливает повышение экспрессии субстрата IGFR-2 (Insulin-like growth factor receptor-2 substrate — IRS-2) [51], вследствие этого повышается экспрессия самого рецептора. Однако в ряде случаев действие гестагенов обусловливает снижение экспрессии IGFR-2, что свидетельствует о зависимости эффектов от концентрации прогестинов.
Влияние TGF-a на пролиферацию клеток-мишеней сходно с действием EGF. Показано, что TGF-a играет важную роль в качестве стимулирующего фактора роста некоторых опухолевых линий, в частности РМЖ [3].
TGF-ß (известны 5 изоформ) рассматривается в качестве мультифункционального фактора роста, регулирующего широкий спектр функций различных клеток, является ингибитором роста для клеток различных типов, включая клетки эпителиального и эндотелиального происхождения. Свои эффекты TGF-ß опосредуют через собственные плазмамембранные рецепторы, причем мутации в гене, кодирующем рецептор TGF-ß, выявляются в клетках опухолей эндометрия [38]. TGF-ß играет ключевую роль в процессе реструктуризации эндометрия перед имплантацией [21].
Прогестерон может выступать в роли регулятора альтернативного сплайсинга гена рецептора фактора роста TGF-ß. В отсутствие прогестерона клетки ткани яичников экспрессируют изоформу рецептора TGF-ß1, при наличии же экзогенного прогестерона происходит увеличение экспрессии изоформ TGF-ß2 и TGF-ß3, и эти изменения коррелируют с повышением уровня апоптоза в клетках эпителия яичников [43]. Показано, что TGF-ß является медиатором апоптоза, индуцированного лигандами цитозольных рецепторов, такими, как ретиноиды и витамин D [36]. В целом семейство TGF-ß, судя по всему, можно назвать одним из основных ингибиторов канцерогенеза, при этом регуляция экспрессии факторов этого семейства зависит от действия прогестинов.
Прогестины также влияют на активность некоторых ферментов клеток-мишеней, задействованных в процессах проведения сигнала гибели клеток, модулируя ответ клетки на апоптотический сигнал. Caspase-3 — фермент, индуцируемый прогестероном, является компонентом
проведения сигнала рецепторной системы Fas/FasL, которой отводится роль в реализации апоптоза, в частности в клетках ткани яичников [20; 40]. Значение этой системы показано в реализации гибели различных опухолевых клеток, в том числе клеток опухолей репродуктивной системы, а также нормальных клеток ткани яичников [45]. Индукция прогестероном компонентов системы Fas/FasL повышает чувствительность клеток-мишеней к апоптотическим сигналам [42]. В то же время прогестерон может угнетать экспрессию компонентов системы Fas/FasL [23].
Генетические нарушения, затрагивающие рецептор прогестерона, могут быть ассоциированы с повышенным риском развития рака яичников [50]. Эти данные позволяют предположить роль гена рецептора прогестерона в качестве гена — супрессора опухолей. У женщин с низким уровнем прогестерона наблюдается повышенная частота развития рака яичников. Значительное повышение уровней прогестерона при беременности обеспечивает некоторую защиту от развития опухолей [8].
Еще одним компонентом клетки, играющим значимую роль в реализации апоптоза, являются митохондрии. Разрушение митохондриальных мембран приводит к образованию активных форм кислорода и высвобождению апоптогенных факторов, служащих сигналом для активации финальной (эффекторной) стадии апоптоза. Существующие модели митохондриальной реализации программы апоптоза учитывают действие семейства регуляторных белков bcl-2, которые самостоятельно или с помощью других белков митохондрий (переносчик аде-нилового нуклеотида ANT, потенциал-зависимый анионный канал VDAC) нарушают гомеостаз митохондрий. При этом данные исследований, выполненных в последние годы, свидетельствуют о наличии у стероидных гормонов, в частности у прогестерона, внегеномных эффектов, затрагивающих направленные на реализацию апоптоза процессы в митохондриях за счет влияния на ионные потоки Ca2+ и К+ [17; 28], с одной стороны, и экспрессию митохондриальных факторов апоптоза (семейство bcl-2), с другой. Показано, что на мембранах митохондрий локализованы рецепторы стероидных гормонов. В то же время новейшие данные свидетельствуют о существовании мембранных рецепторов гестагенов, локализация которых на мембране митохондрий может определять влияние гестагенов на транскрипцию митохондриальных генов и метаболические процессы в митохондриях.
Все описанные процессы могут быть сведены к схеме, демонстрирующей возможные пути влияния прогести-нов на факторы, которые участвуют в реализации апоп-тоза и пролиферации клеток (см. рисунок).
Показано, что гестагены влияют на экспрессию рецепторов факторов, стимулирующих рост клетки, а также на экспрессию непосредственно этих факторов. Достоверно показано влияние гестагенов на митохондриальные регуляторы апоптоза — факторы семейства
Рисунок. Влияние гестагенов на факторы, определяющие баланс между апоптозом и пролиферацией клеток-мишеней («ге-стагеновые весы»).
bcl-2 и bax. Независимо от факторов, спровоцировавших переход клетки на путь апоптоза, в ней запускаются каскады реакций, в которых участвуют различные ферменты, в том числе киназы, протеазы, нуклеазы и др. Показано, что гестагены могут влиять на уровень активности некоторых из них. Помимо этого показано влияние гестагенов на уровень секреции различных гормонов, в числе которых тироксин как важный регулятор апоптоза.
Таким образом, гестагены косвенно или напрямую взаимодействуют с системами регуляции пролиферации на всех известных уровнях. Однако это действие в большой мере зависит от дозы, времени, кофакторов действия, а также фазы клеточного цикла и, возможно, от других, не определенных пока факторов. В целом схема действия гестагенов на клетки-мишени демонстрирует, что гестагены in vivo являются не только регуляторами дифференцировки, но и модуляторами жизнеспособности клеток. Поэтому построение единой целостной картины действия гестагенов на пролиферативную активность клеток-мишеней возможно только при проведении дальнейших исследований. Последующие изыскания в этой области позволят определить схемы терапии, способствующие гибели опухолевых клеток наиболее эффективно и безопасно для макроорганизма.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Фармакологические свойства гестагенов // Фарматека. — 2003. — Т. 71, № 8. — С. 33—41.
2. Abe M., Yamashita J., Ogawa M. Medroxyprogesterone acetate inhibits human pancreatic carcinoma cell growth by inducing apoptosis in association with Bcl-2 phosphorylation // Cancer. — 2000. — Vol. 88, N 9. — P. 2000—2009.
3. Ahmed S. R., Badger B., Wright C. Role of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) in basal and hormone-stimulated growth by estradiol, prolactin and progesterone in human and rat mammary tumor cells: studies using TGF-alpha and EGF receptor antibodies // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 38, N 6. — P. 687—693.
4. Alkhalaf MEl-MowafyA., Karam S. Growth inhibition of MCF-7 human breast cancer cells by progesterone is associated with cell differentiation and phosphorylation of Akt protein // Eur. J. Cancer. Prev. — 2002. — Vol. 11, N 5. — P. 481—488.
5. Artagaveytiaa N., Le Penvenb S., Faletteb N. et al. Epidermal growth factor and transforming growth factor alpha mRNA expression in human breast cancer biopsies; analysis in relation to estradiol, progesterone and EGF receptor content // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — Vol. 60, N 3—4. — P. 221—228.
6. Barnes M. N., Berry W. D., Straughn J. M. et al. A pilot study of ovarian cancer chemoprevention using medroxyprogesterone acetate in an avian model of spontaneous ovarian carcinogenesis // Gynecol. Oncol. — 2002. — Vol. 87. —P. 57—63.
7. Briton-Jones C., Lok I. H., Po A. L. et al. Changes in the ratio of Bax and Bcl-2 mRNA expression and their cellular localization throughout the ovulatory cycle in the human oviduct // Assist. Reprod. Genet. — 2006. — Vol. 23, N 3. — P. 149—156.
8. Campagnoli C., Abba C., Ambroggio S. et al. Pregnancy, progesterone and progestins in relationto breast cancer risk // J. Steroid Bio-chem. Mol. Biol. — 2007. — Vol. 97. — P. 441—450.
9. Dlamini Z., Mbita Z., Ledwaba T. Can targeting apoptosis resolve the cancer saga? // Future Oncol. — 2005. — Vol. 1, N 3. — P. 339—349.
10. Endl E., Gerdes J. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function // Exp. Cell. Res. — 2000. — Vol. 257, N 2. — P. 231—237.
11. Fadeel B., Orrenius S. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in human disease // J. Int. Med. — 2005. — Vol. 258, N6. — P. 479—517.
12. Formby B., Wiley T. S. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis in breast cancer cells: inverse effects on Bcl-2 and p53 // Ann. Clin. Lab. Sci. — 1998. — Vol. 28, N 6. — P. 360—369.
13. Gambacciani M., Monteleone P., Sacco A. et al. Hormone replacement therapy and endometrial, ovarian and colorectal cancer // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 17. — P. 139—147.
14. Gizard F., Robillard R., Gervois P. et al. Progesterone inhibits human breast cancer cell growth through transcriptional upregulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 gene // FEBS Lett. —
2005. — Vol. 579, N 25. — P. 5535—5541.
15. Groshong S. D., Owen G. I., Grimison B. et al. Biphasic regulation of breast cancer cell growth by progesterone: role of the cyclin-depen-dent kinase inhibitors, p21 and p27(Kip1) // Mol. Endocrinol. — 1997. — Vol. 11. — P. 1593—1607.
16. Happerfield L.C., Miles D.W., Barnes D. M. et al. The localization of the insulin-like growth factor receptor 1 (IGFR-1) in benign and malignant breast tissue. // J. Pathol. — 1997. — Vol. 183, N 4. — P. 412—417.
17. Haseroth K., Christ M., Falkenstein E. et al. Aldosterone- and progesterone-membrane-binding proteins: new concepts of nongeno-mic steroid action // Curr. Protein. Pept. Sci. — 2000. — Vol. 1, N 4. — P. 385—401.
18. Havelka P., Oborna I., Brezinova J. et al. Apoptosis and expression of Bcl-2 in human endometrium in natural and artificial cycles // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. — 2005. — Vol. 149, N 2. — P. 303—307.
19. Horita K., Inase N., Miyake S. et al. Progesterone induces apoptosis in malignant mesothelioma cells // Anticancer Res. — 2001. — Vol. 21, N 6A. — P. 3871—3874.
20. Johnson A. L., Bridgham J. T. Caspase-mediated apoptosis in the vertebrate ovary // Reproduction. — 2002. — Vol. 124, N 1. — P. 19—27.
21. Jones R. L., Stoikos C., Findlay J. K. et al. TGF-beta superfamily expression and actions in the endometrium and placenta // Reproduction. — 2006. — Vol. 132, N 2. — P. 217—232.
22. Kooijman R. Regulation of apoptosis by insulin-like growth factor (IGF)-I // Cytokine Growth Factor Rev. — 2006. — Vol. 17, N 4. — P. 305—323.
23. Kuranaga E. et al. Progesterone is a cell death suppressor that downregulates Fas expression in rat corpus luteum // FEBS Lett. —
2000. — Vol. 466, N 2. — P. 3279—3282.
24. Kurmasheva R. T., Houghton P. J. IGF-I mediated survival pathways in normal and malignant cells // Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — Vol. 1766, N 1. — P. 1—22.
25. Leahy D. J. Structure and Function of the Epidermal Growth Factor (EGFEB) Family of Receptors // Adv. Prot. Chem. — 2004. — Vol. 68. — P. 1—27.
26. Lindgren P., Backstrom T., Mahlck C. G. et al. Steroid receptors and hormones in relation to cell proliferation and apoptosis in poorly differentiated epithelial ovarian tumors // Int. J. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 1. — P. 31—38.
27. Liszewska E., Rekawiecki R., Kotwica J. Effect of progesterone on the expression of bax and bcl-2 and on caspase activity in bovine luteal cells // Prostaglandins Other Lipid Mediat. — 2005. — Vol. 78, N 1—4. — P. 67—81.
28. Losel R. M., Falkenstein E., Feuring M. et al. Steroid Action: Controversies, Questions, and Answers // Physiol. Rev. — 2003. — Vol. 83. — P. 965—1016.
29. Lukanova A., Kaaks R. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol. 14, N 1. — P. 98—107.
30. Lumachi F. et al. PCNA-LII, Ki-67 immunostaining, p53 activity and histopathological variables in predicting the clinical outcome in patients with parathyroid carcinoma // Anticancer Res. — 2006. — Vol. 26, N 2A. — P. 1305—1308.
31. Lun-Xiu Qin, Zhao-You Tang. The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 8, N 3. — P. 385—392.
32. Macaulay V. M. The IGF receptor as anticancer treatment target // Novartis Found Symp. — 2004. — Vol. 262. — P. 235—243.
33. Maga G., Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a dancer with many partners // J. Cell. Sci. — 2003. — Vol. 116. — P. 3051—3060.
34. Matsumoto Y. Molecular mechanism of PCNA-dependent base excision repair // Prog. Nucleic. Acid. Res. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 68. — P. 129—138.
35. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82, N 1. — P. 293—299.
36. Morath C., Dechow C., Lehrke I. et al. Haxsen Effects of retinoids on the TGF-beta system and extracellular matrix in experimental glomerulonephritis. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12, N 11. — P. 2300—2309.
37. Musgrove E. A., Lee C. S., Sutherland S. L. Progestins both stimulate and inhibit breast cancer cell cycle progression while increasing expression of transforming growth factor alpha, epidermal growth factor receptor, c-fos, and c-myc genes // Mol. Cell. Biol. — 1991. — Vol. 11, N 10. — P. 5032—5043.
38. Nakashima R., Song H., Enomoto T. et al. Genetic alterations in the transforming growth factor receptor complex in sporadic endometrial carcinoma // Gene. Expr. — 1999. — Vol. 8, N 5—6. — P. 341—352.
39. Piro L. D. Apoptosis, Bcl-2 antisense, and cancer therapy // Oncology. — 2004. — Vol. 13, N 10. — P. 5—10.
40. Xu Q., Takekida S., Ohara N. et al. Progesterone Receptor Modulator CDB-2914 Down-Regulates Proliferative Cell Nuclear Antigen and Bcl-2 Protein Expression and Up-Regulates Caspase-3 and Poly (Adenosine 5'-Diphosphate-ribose) Polymerase Expression in Cultured Human Uterine Leiomyoma Cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90, N 2. — P. 953—961.
41. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell. Physiol. — 2000. — Vol. 182, N 3. — P. 311—322.
42. Selam B., Kayisli U. A., Mulayim N. et al. Regulation of Fas ligand expression by estradiol and progesterone in human endometrium // Biol. Reprod. — 2001. — Vol. 65, N 4. — P. 979—985.
43. Shuk-Mei Ho. Estrogen, Progesterone and Epithelial Ovarian Cancer // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2003. — Vol. 1. — P. 73.
44. Skarpen E., Johannessen L. E., Bjerk K. et al. Endocytosed epidermal growth factor (EGF) receptors contribute to the EGF-media-ted growth arrest in A431 cells by inducing a sustained increase in p21/ CIP1 // Exp. Cell. Res. — 1998. — Vol. 243, N 1. — P. 161 — 172.
45. Slot K. A., Voorendt M., de Boer-Brouwer M. et al. Estrous cycle dependent changes in expression and distribution of Fas, Fas ligand, Bcl-2, Bax, and pro- and active caspase-3 in the rat ovary // J. Endocrinol. —
2006. — Vol. 188, N 2. — P. 179—192.
46. Smid-Koopman E., Kuhne L. C., Hanekamp E. E. et al. Progesterone-induced inhibition of growth and differential regulation of gene expression in PRA- and/or PRB-expressing endometrial cancer cell lines // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2005. — Vol. 12, N 4. — P. 285—292.
47. Stahlberg C., Pedersen A. T., Lynge E. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: the role of progestins // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 2003. — Vol. 82, N 7. — P. 335—344.
48. Syed V., Ulinski G., Mok S. C. et al. Expression of gonadotropin receptor and growth responses to key reproductive hormones in normal and malignant human ovarian surface epithelial cells // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P. 6768—6776.
49. Syed V., Ho S. M. Progesterone-Induced Apoptosis in Immortalized Normal and Malignant Human Ovarian Surface Epithelial Cells Involves Enhanced FasL Expression // Oncogene. — 2003. — Vol. 22. — Р. 6883—6890.
50. Terry K. L., De Vivo I., Titus-Ernstoff L. et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and ovarian cancer risk // Am. J. Epidemiol. — 2005. — Vol. 161, N 5. — P. 442—451.
51. Vassen L., Wegrzyn W., Klein-Hitpass L. Human insulin receptor substrate-2 (IRS-2) is a primary progesterone response gene // Mol. Endocrinol. — 1999. — Vol. 13, N 3. — P. 485—494.
52. Wang B., Xiao C., Goff A. K. Progesterone-modulated induction of apoptosis by interferon-tau in cultured epithelial cells of bovine endometrium // Biol. Reprod. — 2003. — Vol. 68, N 2. — P. 673—679.
53. Wang Z., Kyo S., Takakura M. et al. Progesterone regulates human telomerase reverse transcriptase gene expression via activation of mitogen-activated protein kinase signaling pathway // Cancer Res. —
2000. — Vol. 60, N 1. — P. 5376—5381.
54. Wei Y., Cao X., Ou Y. et al. SeO(2) induces apoptosis with down-regulation of Bcl-2 and up-regulation of P53 expression in both immortal human hepatic cell line and hepatoma cell line // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 490, N 2. — P. 113—121.
55. Yu S., Lee M., Shin S., Park J. Apoptosis induced by progesterone in human ovarian cancer cell line SNU-840 // J. Cell. Biochem. —
2001. — Vol. 82. — P. 445—451.
Поступила 07.05.2007
P. V. Sergeyev, K. A. Atroshkin, A. V. Semeikin, N. L. Shimanovsky T. A. Fedotcheva, M. A. Sekirina
GESTAGEN REGULATION OF TARGET CELL PROLIFERATION ACTIVITY
Russian State Medical Univercity, Federal Agency for Health and Social Development, Moscow
The paper analyzes the role of progesterone and its synthetic analogues in regulation of their target cell differentiation and proliferation. Data are presented on the mechanism of progestin molecular effects on the target cell apoptosis. Possible reasons are discussed for contradictory data about gestagen stimulation or inhibition of target cell proliferation in normal and neoplastic growth in vitro and in vivo. Further study of molecular mechanisms of gestagen effects on target cells should develop a general layout for realization of their effects depending on initial status of receptor systems responsible for regulation of hormone-sensitive cell genome.
Key words: gestagens, progesterone, ovarian cancer, breast cancer, epidermal growth factor, insulin-like growth factor, bcl-2 family.
