CC BY
0
Раздел - лучевая терапия
Регрессионный анализ выживаемости больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации
Сидибе Н., Солодкий В.А., Сотников В.М.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Сидибе Нелли - аспирант, врач-радиотерапевт отделения лучевой терапии клиники радиотерапии ФГБУ "Российский научный центр рентгенрадиологии" Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5556-0166
Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ "Российский научный центр рентгенрадиологии" Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Сотников Владимир Михайлович - д.м.н., профессор, зав. отделом Методического аккредитационно-симуляционного центра по специальности «радиотерапия» ФГБУ "Российский научный центр рентгенрадиологии" Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0498-314X
Контактное лицо
Сидибе Нелли, e-mail: nellssin@gmail.com Резюме
В исследовании проведена оценка влияния 21 фактора, характеризующего влияние
параметров пациента, заболевания и проведенного лечения на общую выживаемость и
выживаемость без прогрессирования с помощью однофакторного и многофакторного
анализа методом регрессии Кокса у 208 первичных пациентов с нодальными
неходжкинскими лимфомами брюшной полости или таза, получивших химиотерапию или химиолучевое лечение. При однофакторном регрессионном анализе, 18 факторов значимо влияли на общую выживаемость: возраст, стадия по Анн-Арбор, категория стадии по Анн-Арбор (1-2 или 3-4), международный прогностический индекс, индекс Карновского, общее число зон поражения, число массивно пораженных лимфатических зон, локализация первичного очага, максимальный размер опухоли перед началом лечения, максимальный размер опухоли после химиотерапии, максимальный размер опухоли после лучевой терапии, количество циклов химиотерапии, количество введений ритуксимаба, непосредственный эффект химиотерапии, суммарная очаговая доза при лучевой терапии, непосредственный эффект лечения, программа лечения (химиолучевое лечение уб. химиотерапия). При многофакторном регрессионном анализе определена прогностическая модель из 7 факторов (индекс Карновского, стадия заболевания, число массивно пораженных лимфатических зон, максимальный размер опухоли после химиотерапии, количество введений ритуксимаба, непосредственный эффект лечения (полная ремиссия vs частичная ремиссия/стабилизация), программа лечения), которая с высокой степенью статистической значимости (Хи-квадрат = 87,2298, Р = 0,00000) позволяет построить графики общей выживаемости данного больного при химиотерапии и химиолучевом лечении.
Аналогичным образом определена прогностическая модель из 5 факторов (число пораженных лимфатических зон, количество введений Ритуксимаба, максимальный размер опухоли в см после химиотерапии, непосредственный эффект лечения, программа лечения), которая также с высокой степенью статистической значимости (Хи-квадрат = 71,5326, Р = 0,00000) позволяет построить графики выживаемости без прогрессирования данного больного при химиотерапии и химиолучевом лечении. Сравнение численных значений 5-летней и 10-летней выживаемости являются обоснованием целесообразности проведения адьювантной лучевой терапии у данного конкретного больного.
Ключевые слова: абдоминальные и тазовые нодальные неходжкинские лимфомы, регрессионный анализ, химиолучевое лечение, адьювантная лучевая терапия, ритуксимаб, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования
Regression analysis of survival in patients with nodal non-Hodgkin's lymphomas of abdominal and pelvic localization
Sidibe N., Solodkiy V.A., Sotnikov V.M.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Authors
Sidibe N. - Postgraduate student, Radiotherapist at the Department of external-beam radiotherapy of the Radiation Therapy Clinic of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5556-0166
Solodkiy V.A. - Dr. Med. Sc., Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452 Sotnikov V.M. - Dr. Med. Sc., Professor, Head of the Methodological Accreditation and Simulation Center in the specialty "radiotherapy" of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0498-314X Contact person
Sidibe Nelly, e-mail: nellssin@gmail.com
Summary
The study assessed the influence of 21 factors characterizing the influence of the parameters of the patient, the disease and the treatment on overall survival and progression-free survival using univariate and multifactorial Cox regression analysis in 208 primary patients with nodal non-Hodgkin's lymphomas of the abdominal cavity or pelvis who received chemotherapy or chemoradiotherapy. In a one-factor regression analysis, 18 factors significantly affected overall survival: age, Ann Arbor stage, Ann Arbor stage category (1-2 or 3-4), international prognostic index, Karnovsky index, total number of affected areas, number of massively affected lymphatic zones, localization of the primary focus, maximum tumor size before the onset treatment, the maximum size of the tumor after chemotherapy, the maximum size of the tumor after radiation therapy, the number of cycles of chemotherapy, the number of injections of Rituximab, the immediate effect of chemotherapy, total focal dose during radiation therapy, immediate effect of treatment, treatment program (chemoradiotherapy vs. chemotherapy). Multivariate regression analysis determined the prognostic model of 7 factors (Karnovsky index, disease stage, number of massively affected lymphatic zones, maximum tumor size after chemotherapy, the number of injections of rituximab, the immediate effect of treatment (complete remission vs partial remission / stabilization), treatment program), which allows to compare the overall survival graphs of the patient after chemotherapy and chemoradiotherapy with a high degree of statistical significance (Chi-squared = 87.2298, P = 0.00000).
Similarly, a prognostic model of 5 factors was determined (the number of affected lymphatic zones, the number of injections of rituximab, the maximum tumor size after chemotherapy, the immediate effect of treatment, the treatment program), which also allows to compare the survival without progression graphs of the patient after chemotherapy and chemoradiotherapy with a high degree of statistical significance (Chi-squared = 71.5326, P = 0.00000). Comparison of the numerical values of 5-year and 10-year survival are the basis for determining the feasibility of adjuvant radiation therapy in the particular patient.
Keywords: abdominal and pelvic nodal non-Hodgkin lymphomas, regression analysis, chemoradiotherapy, adjuvant radiation therapy, rituximab, overall survival, progression-free survival
Введение
Базовым методом лечения злокачественных неходжкинских лимфом является химиотерапия, сочетающаяся с иммунотерапией. Однако, несмотря на введение в практику новых интенсивных схем полихимиотерапии, у 45-76% больных агрессивными лимфомами развиваются рецидивы в местах исходного поражения [1], существенно ухудшающие прогноз больного, а наиболее распространенный морфологический вариант индолентной лимфомы (фолликулярная) признан неизлечимым ввиду неизбежного рецидивирования [2].
Эффективность лучевой терапии, преимущественно используемой в сочетании с химиотерапией, доказана для большинства морфологических вариантов и локализаций неходжкинских лимфом, как нодальных, так и экстранодальных [3,4], однако сколь-либо детального исследования эффективности химиолучевого лечения и обоснованности назначения лучевой терапии при первичных нодальных неходжкинских лимфомах абдоминальной и тазовой локализаций до настоящего времени не проведено. Цель исследования: определение индивидуальных показаний к адьювантной лучевой терапии для больных нодальной неходжкинской лимфомой абдоминальной или тазовой локализации, на основе прогностического варианта многофакторного регрессионного анализа общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (модель пропорциональных рисков Кокса). Материалы и методы
Анализ проводился по выборке из всех 208 пациентов, поскольку деление их на группы не позволило бы соблюсти рекомендуемое для валидности анализа соотношение числа пациентов и оцениваемых факторов 10:1 [5,6].
В анализ вошли следующие факторы: пол, возраст, индекс Карновского, морфологический вариант лимфомы, стадия заболевания, Международный прогностический индекс (1Р1), степень злокачественности лимфомы (агрессивные уб индолентные), число пораженных зон лимфатических узлов, число экстралимфатических очагов, число массивно пораженных зон лимфатических узлов, число массивных экстралимфатических очагов, локализация первичного очага, максимальный размер опухоли в см, максимальный размер опухоли в см после химиотерапии, максимальный размер опухоли в см после лучевой терапии, количество циклов химиотерапии, количество введений Ритуксимаба, непосредственный эффект химиотерапии, СОД лучевой терапии, непосредственный эффект лечения, программа лечения (химиотерапия уб химиолучевое лечение) - всего 21 фактор.
Вначале было оценено влияние каждого фактора, как на общую выживаемость, так и на выживаемость без прогрессирования методом однофакторного анализа при помощи регрессии Кокса. Для выявления значимых факторов без учета каждой категории в них были созданы новые переменные, представляющие собой перекодированные значения уже записанных данных. Например, для категориальных переменных «непосредственный эффект химиотерапии» и «непосредственный эффект лечения» была создана переменная, принимающая значение 1, если констатирована полная ремиссия и 2, если констатирована частичная ремиссия или стабилизация. Для стадии заболевания значению 1 соответствовали стадии 1 и 2, значению 2 - стадии 3 и 4.
Для оценки влияния нескольких факторов на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) был выполнен многофакторный анализ и построена регрессия Кокса. Был проведен анализ ОВ и ВБП с целью выявления наличия ковариат, зависящих от времени, для чего была построена регрессия Кокса, в которую была включена переменная времени. Зависящая от времени ковариата оказалась статистически незначимой в обоих случаях (Р >0,05).
Результаты исследования
Регрессионный анализ общей выживаемости больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации
Исходная информация для анализа была получена при сравнении ОВ в группах химиолучевого лучения (ХЛЛ) и химиотерапии (ХТ) (Табл. 1) как в целом, так и по основным параметрам с достаточным для такого сравнения числом пациентов в подгруппах.
Таблица 1. Общая выживаемость больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации в группах химиолучевого лечения и химиотерапии
выживаемость Группы Группа ХЛЛ Группа ХТ Р (лог-ранк тест)
п 5 лет 10 лет п 5 лет 10 лет
Все пациенты 111 66,0% 57,1% 97 54,4% 27,5% 0,002
Мужчины 54 67,6% 59,0% 54 48,8% 28,7% 0,005
Женщины 57 64,3% 53,8% 43 60,6% 27,6% 0,102
Возраст < 60 лет 78 65,0% 58,3% 57 61,1% 27,0% 0,128
Возраст > 60 лет 33 68,4% 51,3% 40 44,2% 26,5% 0,011
Индекс Карновского 90-80 54 77,3% 65,4% 46 64,3% 27,2% 0,015
70-60 57 54,9% 49,1% 51 45,1% 27,5% 0,037
1-11 стадия 27 85,0% 85,0% 17 69,7% 57,0% 0,044
Ш-1У стадия 84 59,7% 47,8% 80 50,7% 19,5% 0,013
Размер очага <10 см 44 72,7% 67,0% 43 67,5% 35,4% 0,088
Размер очага >10 см 67 61,3% 49,5% 54 44,5% 22,0% 0,006
Агрессивные лимфомы 48 65,8% 58,6% 44 49,2% 37,8% 0,089
Индолентные лимфомы 63 66,1% 55,4% 53 58,1% 21,0% 0,010
Первичный очаг Абдоминальные л/у 81 60,4% 47,0% 85 53,4% 27,8% 0,042
Подвздошные л/у 30 79,4% 79,4% 12 58,9% 29,5% 0,124
Международный прогностический индекс (1Р1) Низкий риск (1Р1 0-1) 37 72,5% 65,7% 26 79,7% 35,5% 0,128
Промежуточный риск (1Р1 2-3) 57 59,8% 48,0% 48 48,1% 28,6% 0,101
Высокий риск (1Р1 45) 17 70,5% 61,7% 23 35,9% 18,0% 0,009
ХТ+ Ритуксимаб * 47 80,9% 74,6% 42 72,2% 28,3% 0,004
ХТ без Ритуксимаба * 53 51,9% 42,2% 50 47,6% 24,6% 0,169
Непосредст- Полная ремиссия 23 81,1% 75,2% 36 84,6% 55,7% 0,569
венный эффект ХТ Частичная ремиссия, стабилизация 88 61,6% 51,3% 61 36,5% 11,4% 0,000
Непосредственный эффект лечения Полная ремиссия 65 80,7% 68,1% 36 84,6% 55,7% 0,681
Частичная ремиссия, стабилизация 46 44,1% 40,9% 61 36,5% 11,4% 0,047
* только В-клеточные лимфомы
Как следует из таблицы 1, как в целом, так и в подгруппах с анализируемыми факторами, хотя бы в одной из их градаций выявляются статистически значимые различия в ОВ между основной (ХЛЛ) и контрольной (ХТ) группами.
Последующий однофакторный регрессионный анализ позволил количественно по статистическому критерию «Отношение шансов» (ОШ) оценить самостоятельное влияние каждого из анализируемых качественных и количественных факторов на общую выживаемость (Табл. 2).
Таблица 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа общей выживаемости больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации
Фактор Однофакторный анализ
ОШ 95% ДИ Р- значимость
Пол 1,064 0,742 - 1,527 0,735
Возраст, лет 1,015 1,001 - 1,029 0,039
Возрастная категория (более или менее 60 лет) 1,360 0,993 - 1,983 0,110
Стадия по Анн-Арбор 1,278 1,031 - 1,576 0,022
Категория стадии по Анн-Арбор (1-2 или 3-4) 2,102 1,269 - 3,183 0,004
Международный прогностический индекс 1,280 1,090 - 1,477 0,001
Морфологическая классификация лимфом 0,977 0,951 - 1,003 0,090
Агрессивность лимфом 1,081 0,746 - 1,564 0,680
Индекс Карновского на дату диагноза 0,661 0,458 - 0,954 0,027
Общее число зон поражения 1,068 1,020 - 1,119 0,005
Число пораженных лимфатических зон 1,027 1,027 - 1,135 0,003
Число экстралимфатических очагов 1,007 1,000 - 1,014 0,064
Число массивно пораженных лимфатических зон 1,222 1,074 - 1,390 0,002
Число массивных экстралимфатических очагов 1,120 0,873 - 1,439 0,373
Локализация первичного очага 0,477 0,281 - 0,810 0,006
Максимальный размер опухоли в см 1,033 0,998 - 1,071 0,045
Максимальный размер опухоли в см после химиотерапии 1,128 1,069 - 1,190 0,000
Максимальный размер опухоли в см после лучевой терапии 1,261 1,132 - 1,404 0,000
Химиотерапия количество циклов 0,888 0,813 - 0,970 0,008
Количество введений Ритуксимаба (иммунотерапия) 0,923 0,874 - 0,978 0,006
Непосредственный эффект химиотерапии 1,915 1,387 - 2,646 0,000
Лучевая терапия, СОД в Гр 0,986 0,975 - 0,996 0,007
Непосредственный эффект лечения 3,077 2,240 - 4,228 0,000
Программа лечения (химиотерапия уб химиолучевое лечение) 0,582 0,404-0,831 0,003
Обращает на себя внимание, что в группе параметров, значимо влияющих на общую выживаемость, почти половина (8/18) относятся к проведенному лечению и его непосредственному эффекту. Таким образом, уже на основании однофакторного регрессионного анализа ОВ можно утверждать, что прогностическое значение клинико-морфологической характеристики нодальной неходжкинской лимфомы брюшной полости и таза, может быть существенно модифицировано эффективной программой комплексного лечения, в которой важна роль и химиотерапии и лучевой терапии.
Этот тезис подтверждается и приведенными ниже результатами многофакторного регрессионного анализа. Основной задачей данного раздела было обоснование персонализированного назначения консолидирующей ремиссию адьювантной лучевой терапии на этапе консультации радиотерапевтом больного, завершившего индукционную химиотерапию. С этой целью нами реализован прогностический вариант многофакторного регрессионного анализа, позволяющий обосновать назначение лучевой терапии по критериям сравнения ОВ и ВБП при химиотерапии и химиолучевом лечении, поэтому в качестве потенциальных предикторов анализировались только факторы, характеризующие исходные параметры пациента и заболевания, параметры проведенной химиотерапии, фактор «программа лечения» (химиотерапия уб химиолучевое лечение), а также фактор «непосредственный эффект лечения» (полная ремиссия уб частичная ремиссия или стабилизация).
При тестировании всех статистически значимых и близких к значимым в однофакторном анализе переменных и построении многофакторной модели были выявлены только 7 переменных, оказывающие значимое воздействие на общую выживаемость (Табл. 3)
и три из них относится к параметрам заболевания, а четыре - к параметрам лечения и его эффективности.
Таблица 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа для прогноза общей выживаемости больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации после окончания химиотерапии
Фактор Многофакторный анализ общей выживаемости Хи-квадрат = 87,2298, df = 6, Р = 0,00000
ОШ 95% ДИ Р- значимость
Индекс Карнофского на дату диагноза 0,560 0,383-0,819 0,0028
Стадия заболевания 2,174 1,100-3,229 0,0210
Число массивно пораженных лимф. зон 1,322 1,148-1,522 0,0001
Максимальный размер опухоли в см после ХТ 1,120 1,040-1,206 0,0027
Количество введений Ритуксимаба 0,881 0,826-0,938 0,0000
Программа лечения (ХТ уб ХЛЛ) 0,660 0,430-1,013 0,0574
Непосредственный эффект лечения (полная ремиссия уб частичная ремиссия/стабилизация) 1,959 1,310-2,929 0,0011
Модель обладает высокой степенью достоверности, о чем свидетельствуют значение Хи-квадрат более 80 и значение Р менее 1/100000. В ней выделяются две группы предикторов. Четыре предиктора снижают общую выживаемость с ростом их численного значения (стадия, число массивно пораженных лимфатических зон, размер остаточной опухоли после химиотерапии и непосредственный эффект лечения) и три предиктора влияют обратным образом (индекс Карновского, количество введений ритуксимаба и программа лечения). Так химиолучевое лечение снижает риск смерти пациента до 0,660 от риска смерти после химиотерапии, принятого за единицу.
Пример расчета общей выживаемости гипотетического пациента Х. с исходным
удовлетворительным состоянием (ИК 80), стадией заболевания III, одним массивным
конгломератом лимфатических узлов в брюшной полости, получившим химиотерапию и
иммунотерапию с 6 введениями Ритуксимаба и максимальным размером конгломерата
после химиотерапии 0 см (полная ремиссия) представлен на Рис. 1а. Гипотетическая
87
расчетная кривая общей выживаемости того же пациента при химиолучевом лечении
представлена на Рис. 1б.
1,0
0,9
га 0,8 с
I 0,7
(П
! 0,6 t о
о 0,5
Q_
ш
ё 0,4
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Stan: 2,00 K1an: 2,00 Z5: 1,00 MRch: 0,00 IM2: 6,00 F'
Рис;. 1а. Расчетная кривая общей выживаемости пациента Х. при химиотерапии и поли ой ремиссии (5-ОВ 88%, 10-ОВ 79%).
1,0
0,9
га 0,8 с
t 0,7
(П
! 0,6 t о
2 0,5
Q_
ш
ё 0,4
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Stan: 2,00 K1an: 2,00 Z5: 1,00 MRch: 0,00 IM2: 6,00 F
Рис.1б. Расчетная кривая общей выживаемости пациента Х. при химиолучевом лечении и полной ремиссии (5-ОВ 92%, 10-ОВ 85%).
Как следует из сравнения представленных графиков, проведение адьювантной лучевой терапии больному с полной ремиссией после химиотерапии не приведет к сколь-либо существенному увеличению общей выживаемости.
Рассмотрим иную клиническую ситуацию: тот же пациент Х., но с частичной ремиссией после химиотерапии (размер остаточного конгломерата 5 см). Расчетные кривые ОВ данного больного без адьювантной лучевой терапии, с адьювантной лучевой терапией и частичной ремиссией после неё, с адьювантной лучевой терапией и полной ремиссией после неё, представлены на рисунках 2а, 2б и 2в соответственно.
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Stan: 2,00 K1an: 2,00 Z5: 1,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 F
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Stan: 2,00 K1an: 2,00 Z5: 1,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 F
1,0
0,9
ra 0,8
0,7
£ з tn
.1 0,6
2 0,5
> 0,4
1,0
0,9
ra 0,8 с
I 0,7
tn
.1 0,6
■E
2 0,5
CL
0,4
Рис. 2а. Химиотерапия, частичная ремиссия (5-ОВ 66%, 10-ОВ 43%).
Рис. 2б. Химиолучевое лечение (частичная ремиссия после химиотерапии, итоговая ЧР (5-ОВ 77%, 10-ОВ 58%).
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Stan: 2,00 K1an: 2,00 Z5: 1,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 F
Рис. 2в. Химиолучевое лечение, ЧР после химиотерапии, итоговая ПР после адьювантной лучевой терапии (5-ОВ 87%, 10-ОВ 75%).
Сравнение трех представленных на рисунке 2 графиков выживаемости показывает, что что даже если у больного Х. с частичной ремиссией после химиотерапии не удастся получить полную ремиссию в результате адьювантной лучевой терапии, прогнозируемый абсолютный прирост 5-летней и 10-летней ОВ составит 11% и 15% соответственно. Если же будет достигнута полная ремиссия, то эти цифры увеличатся на 21% и 32% соответственно, что обосновывает применение адьювантной лучевой терапии у данного пациента. Регрессионный анализ выживаемости без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации
Учитывая, что эффективность лечения определяется не только общей выживаемостью, но и выживаемостью без прогрессирования, с использованием того же алгоритма и математических процедур был выполнен регрессионный анализ выживаемости без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации. Пяти- и 10-летняя выживаемость без прогрессирования в основной и контрольной группах больных представлена в таблице 4.
Таблица 4. Выживаемость без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации в группах химиолучевого лечения и химиотерапии
^^^^^^ Выживаемость без ^^^^^прогрессирования Группы Группа ХЛЛ Группа ХТ Р (лог-ранк тест)
п 5 лет 10 лет п 5 лет 10 лет
Все пациенты 111 53,2% 53,2% 97 32,0% 26,0% 0,001
Мужчины 54 52,4% 52,4% 54 33,0% 33,0% 0,007
Женщины 57 55,1% 55,1% 43 31,6% 19,7% 0,004
Возраст <60 лет 78 56,8% 56,8% 57 35,4% 29,5% 0,002
Возраст >60 лет 33 45,7% 45,7% 40 26,7% 21,2% 0,055
Индекс Карновского 90-80 54 56,1% 56,1% 46 34,4% 28,1% 0,006
70-60 57 51,3% 51,3% 51 26,9% 23,2% 0,009
1-11 стадия 27 70,5% 70,5% 17 41,3% 41,3% 0,039
Ш-1У стадия 84 47,2% 47,2% 80 29,4% 21,3% 0,002
Размер очага <10 см 44 62,1% 62,1% 43 36,3% 28,3% 0,006
Размер очага >10 см 67 48,1% 48,1% 54 28,6% 25,6% 0,007
Агрессивные лимфомы 48 64,8% 64,8,% 44 40,6% 40,6% 0,011
Индолентные лимфомы 63 46,6% 46,6% 53 24,5% 12,4% 0,002
Первичный очаг Абдоминальные л/у 81 52,6% 52,6% 85 29,2% 23,8% 0,000
Подвздошные л/у 30 54,9% 54,9% 12 52,0% 52,0% 0,420
Международный прогностический индекс (1Р1) Низкий риск (1Р1 0-1) 37 55,1% 55,1% 26 29,9% 21,3% 0,012
Промежуточный риск (1Р1 2-3) 57 55,3% 53,3% 48 33,6% 33,6% 0,038
Высокий риск (1Р1 45) 17 49,1% 49,1% 23 29,7% 29,7% 0,074
ХТ+ Ритуксимаб * 47 73,4% 73,4% 42 44,4% 33,9% 0,001
ХТ без Ритуксимаба * 53 31,1% 31,1% 50 20,1% 16,6% 0,091
Непосредств енный эффект ХТ Полная ремиссия 23 58,7% 58,7% 36 56,1% 47,4% 0,358
Частичная ремис-сия, стабилизация 88 51,8% 51,8% 61 16,9% 13,8% 0,000
Непосредств енный эффект лечения Полная ремиссия 66 62,2% 62,2% 36 56,1% 47,4% 0,172
Частичная ремис-сия, стабилизация 45 41,7% 41,7% 61 16,9% 13,8% 0,036
*только В-клеточные лимфомы
Из данных таблицы 4 следует, что как в целом по группам исследования, так и по
большинству проанализированных подгрупп, химиолучевое лечение имеет статистически
значимое или близкое к нему преимущество перед химиотерапией. В этом плане выделяется подгруппа больных с полной ремиссией после химиотерапии, в которой ВБП была практически идентичной в основной и контрольной группах. В подгруппе больных с первичной локализацией лимфомы в подвздошных лимфатических узлах ВБП также была практически идентичной в основной и контрольной группах, однако эту оценку, видимо, следует считать лишь предварительной, учитывая явный диспаритет по количеству наблюдений в сравниваемых когортах больных.
Однофакторный регрессионный анализ (Табл. 5) показал, что из 13 факторов, статистически значимо влияющих на ВБП, только пять относятся к исходной характеристике больного и заболевания. Остальные восемь характеризуют проведенное лечение и его непосредственный эффект.
Таблица 5. Результаты однофакторного регрессионного анализа для выживаемости без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации
Фактор Однофакторный анализ
ОШ 95% ДИ Р- значимость
Пол 1,101 0,760 - 1,595 0,610
Возраст, лет 1,010 0,996 - 1,024 0,174
Возрастная категория (более или менее 60 лет) 1,343 0,920 - 1,961 0,127
Стадия по Анн-Арбор 1,225 0,982 - 1,528 0,071
Категория стадии по Анн-Арбор (1-2 или 3-4) 1,887 1,125 - 3,167 0,016
Международный прогностический индекс 1,147 0,987 - 1,333 0,074
Морфологическая классификация лимфом 0,960 0,933 - 0,988 0,006
Агрессивность лимфом 1,335 0,910 - 1,962 0,140
Индекс Карнофского на дату диагноза 0,912 0,629 - 1,321 0,625
Общее число зон поражения 1,053 1,008 - 1,101 0,021
Число пораженных лимфатических зон 1,068 1,018 - 1,120 0,007
Число экстралимфатических очагов 1,011 1,003 - 1,019 0,004
Число массивно пораженных лимфатических зон 1,072 0,922 - 1,245 0,386
Число массивных экстралимфатических очагов 1,105 0,842 - 1,449 0,473
Локализация первичного очага 0,643 0,388 - 1,064 0,086
Максимальный размер опухоли в см 1,006 0,972 - 1,040 0,748
Максимальный размер опухоли в см после химиотерапии 1,110 1,051 - 1,173 0,0002
Максимальный размер опухоли в см после лучевой терапии 1,207 1,093 - 1,331 0,0002
Химиотерапия количество циклов 0,893 0,816 - 0,977 0,014
Количество введений Ритуксимаба (иммунотерапия) 0,909 0,858 - 0,963 0,0011
Непосредственный эффект химиотерапии 1,867 1,364 - 2,592 0,0002
Лучевая терапия, СОД в Гр 0,982 0,971 - 0,993 0,0012
Непосредственный эффект химиолучевого лечения 3,061 2,171 - 4,315 0,0000
Программа лечения (химиотерапия уб химиолучевое лечение) 0,492 0,338-0,718 0,0002
Далее был выполнен многофакторный регрессионный анализ для прогноза выживаемости без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации после окончания химиотерапии (Табл. 6).
Таблица 6. Результаты многофакторного регрессионного анализа для прогноза выживаемости без прогрессирования больных нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации после окончания химиотерапии
Фактор Многофакторный анализ выживаемости без прогрессирования Хи квадрат = 71,5326, ^ = 5, Р = 0,00000
ОШ 95% ДИ Р-значимость
Число пораженных лимфатических зон 1,053 1,001 - 1,109 0,0438
Количество введений Ритуксимаба (иммунотерапия) 0,884 0,831 - 0,940 0,00009
Максимальный размер опухоли в см после химиотерапии 1,115 1,1038 - 1,199 0,00000
Непосредственный эффект лечения (полная ремиссия уб частичная ремиссия/стабилизация 2,088 1,137 - 3,168 0,00053
Программа лечения (химиотерапия уб химиолучевое лечениие) 0,553 0,357-0,858 0,00818
Модель многофакторной регрессии Кокса выживаемости без прогрессирования с очень высокой степенью статистической значимости показала, что только 5 переменных значимо влияют на ВБП, но лишь одна из них относятся к исходной характеристике заболевания: «число пораженных лимфатических зон». Остальные четыре характеризуют лечение и его эффективность и идентичны предикторам ОВ: «максимальный размер опухоли после химиотерапии», «количество введений Ритуксимаба», «непосредственный эффект лечения» и «программа лечения». Логически понятно отсутствие в модели ВБП индекса
Карновского, который в большей степени связан со смертностью от сопутствующих заболеваний.
С увеличением числа пораженных лимфатических зон и максимального размера опухоли после химиотерапии (в см) на единицу риск прогрессирования/рецидива возрастает в 1,053 и 1,115 раза соответственно. При увеличении количества введений ритуксимаба на единицу риск этот риск снижается до 0,884. Частичная ремиссия в 2,088 раза увеличивает риск рецидива, а химиолучевое лечение снижает его до 0,553.
С первого взгляда может удивить отсутствие в моделях ОВ и ВБП переменных, описывающих экстранодальные поражения. Однако в литературе имеются данные о том, что именно III стадия ДВКЛ (распространенная нодальная) прогностически более неблагоприятна, чем IV стадия (распространенные экстранодальные поражения) [7]. Описана также статистически значимо худшая общая 5-летняя выживаемость (57% vs 13%, Р=0,02) и бессобытийная выживаемость (43% vs 12%, Р=0,03) прогностически неблагоприятной группы больных первичными нодальными ДВКЛ по сравнению с аналогичной группой больных первичными экстранодальными ДВКЛ [8]. В совокупности с представленными публикациями, наши данные также свидетельствуют о большей прогностической значимости параметров нодального компонента неходжкинских лимфом абдоминальной и тазовой локализаций, по сравнению с экстранодальным.
Пример расчета выживаемости без прогрессирования гипотетического пациента Х. с исходным удовлетворительным состоянием (ИК 80), стадией заболевания III, 5 зонами поражения лимфатических узлов (в брюшной полости и наддиафрагмальные), получившим химиотерапию и иммунотерапию с 6 введениями Ритуксимаба и максимальным размером конгломерата после химиотерапии 0 см (полная ремиссия) представлен на Рис. 3а. Гипотетическая расчетная кривая ВБП того же пациента при химиолучевом лечении представлена на Рис. 3б.
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Z2: 5,00 MRch: 0,00 IM2: 6,00 Z: 1,00 FTc2
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Z2: 5,00 MRch: 0,00 IM2: 6,00 Z: 1,00 FTc2
1,0
0,9
со 0,8 с
t 0,7 <s>
.! 0,6
2 0,5
CL
0,4
1,0
0,9
та 0,8 с
t 0,7 <s>
1 0,6
-e о
2 0,5 Q.
ш
= 0,4
Рис;.3а. Расчетная кривая ВБП пациента Х. после химиотерапии и полной ремиссии (5-ВБП 70%, 10-ВБП 68%).
Рис.Зб. Расчетная кривая ВБП пациента Х., химиотерапия - ПР, химиолучевое лечение - ПР (5-ВБП 82%, 10-ВБП 81%).
Из сравнения этих графиков следует, что даже при полной ремиссии, констатированной у больного нодальной НХЛ брюшной полости после окончания химиотерапии, адьювантная лучевая терапия несколько увеличивает ВБП (на 12- 3%). Это не удивительно, учитывая, что остаточная опухоль объемом 1 куб. мм, содержащая до миллиона опухолевых клеток, не может быть выявлена никаким из современных методов медицинской визуализации, ибо их разрешающая способность кратно превышает ее размеры.
Рассмотрим прогнозные варианты ВБП в клинической ситуации, когда у пациента Х в результате химиоиммунотерапии достигнута лишь частичная ремиссия (размер остаточного конгломерата лимфатических узлов в брюшной полости 5 см):
• I вариант - больному не проведена адьювантная лучевая терапия (Рис. 4а);
• II вариант - больному проведена адьювантная лучевая терапия, получена частичная ремиссия (Рис. 4б);
• III вариант - больному проведена адювантная лучевая терапия, получена полная ремиссия (Рис. 4в).
Из представленных графиков очевидно, что I вариант неприемлем. Вероятность
больного абдоминальной неходжкинской лимфомой с частичной ремиссией после
94
химиотерапии прожить 10 лет без рецидива - всего 25%. Второй вариант (адьювантная лучевая терапия проводится, но достигается частичная ремиссия), почти вдвое увеличивает шансы больного на 10-летнюю ВБП, однако такой исход не является оптимальным, если мы рассмотрим третий вариант исхода лечения - полная ремиссия, достигнутая в результате адьювантной лучевой терапии. Около 70% таких больных могут рассчитывать на отсутствие рецидива в течение 10 лет после лечения, т.е. практически на выздоровление. Этот результат идентичен ВБП пациентов с полной ремиссией в результате химиоиммунотерапии (Рис. 3 а), а, следовательно, адьювантная лучевая терапия полноценно компенсирует недостаточную эффективность индукционной химиотерапии в отношении исходно массивных опухолей.
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Z2: 5,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 Z: 2,00 FTC
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables >: 5,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 Z: 2,00 FTc2
Рис;. 4а. Расчетная кривая ВБП пациента Х. после химиотерапии, частичная ремиссия (5-ВБП 28%, 10-ВБП 25%).
Рис. 4б. Расчетная кривая ВБП пациента Х., химиотерапия ЧР, химиолучевое лечение ЧР (5-ВБП 50%, 10-ВБП 46%).
Survival Function for User-Defined Values of the Independent Variables Z2: 5,00 MRch: 5,00 IM2: 6,00 Z: 1,00 FTc2
Рис. 4в. Расчетная кривая ВБП 71%, 10-ВБП 69%).
ВБП пациента Х., химиотерапия ЧР, химиолучевое лечение ПР (595
Обсуждение результатов
С помощью построенных многофакторных регрессионных моделей для каждого пациента нодальной неходжкинской лимфомой абдоминальной и тазовой локализаций могут быть оценены риски смерти и прогрессирования/рецидива, что поможет врачу-онкогематологу принять решение о необходимости направления пациента с нодальной неходжкинской лимфомой брюшной полости или таза после завершения лекарственного лечения к радиотерапевту, а последнему - принять обоснованное решение о необходимости проведения адьювантной терапии того или иного пациента и наглядно разъяснить его пациенту, что совершенно необходимо в свете современных требований по полному информированию пациента о предстоящем лечении, его эффективности и возможных осложнениях.
Приведенные выше данные предназначены для помощи практическому врачу-радиотерапевту в принятии решения о необходимости проведения адьювантной лучевой терапии у этой достаточно редкой категории больных неходжкинскими лимфомами, но они не заменяют клинического мышления врача. Например, проведение нестандартных циклов полихимиотерапии с увеличенными до месяца и более интервалами или редуцированными дозами химиопрапаратов, вследствие либо организационных причин, либо вследствие выраженной токсичности, или инфекционного заболевания пациента, скорее свидетельствуют в пользу проведения адьювантной лучевой терапии. С другой стороны, наличие исходного ПЭТ-КТ и раннего ПЭТ-КТ исследования после 2-ого цикла полихимиотерапии, документирующего прогностически благоприятный хороший ранний ответ опухоли, является аргументом в пользу отказа от проведения адьювантной лучевой терапии у пациентов с полной ремиссией [9].
Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Список литературы
1. Dhakal S., Bates J.E., Casulo C., et al. Patterns and Timing of Failure for Diffuse Large B-Cell Lymphoma After Initial Therapy in a Cohort Who Underwent Autologous Bone Marrow Transplantation for Relapse. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016. V. 96. No. 2. P. 372-378. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.05.021.
2. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволо.вых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016. № 7. C. 62-71.
3. Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Лучевая терапия в комбинированном лечении неходжкинских лимфом. Злокачественные опухоли. 2015. № 4s2. С. 44-48.
4. Трофимова О.П., Заводнова И.З., Тумян Г.С. и др. Современная лучевая терапия в мультимодальном лечении больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (результаты лечения 131 больного в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Современная онкология. 2018. Т. 20. № 4. С. 5-15.
5. Peduzzi P., Concato J., Kemper E., et al. A ssimulation study of the number of events per variable in logistic regression analisys. J Clinl Epydemiol. 1996. V. 49. No. 12. P. 1373-1379. DOI: 10.1016/s0895-435 6(96)00236-3.
6. Pooi A.H. Performance of the Likelihood Ratio Test When Fitting Logistic Regression Models with Small Samples. Communications in Statistics - Simulation and Computation. 2003. V. 32. No. 2. P. 411-418. D0I:10.1081/SAC-120017498.
7. Jegadeesh N., Rajpara R., Esiashvili N., et al. Predictors of local recurrence after rituximab-based chemotherapy alone in stage III and IV diffuse large B-cell lymphoma: guiding decisions for consolidative radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015. V. 92. No. 1. P. 107-112. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.01.025.
8. Суборцева И.Н. Клинико-биологические особенности первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Дис. ... канд. мед. наук: 14.02.12. М. 2013. 158 с.
9. El-Galaly T.C., Villa D., Gormsen L.C., et al. FDG-PET/CT in the management of lymphomas: current status and future directions (Review). J Intern Med. 2018. V. 284. No. 4. P. 358-376. DOI: 10.1111/joim.12813.
Участие авторов
Сидибе Н. - сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, ведение базы данных, участие в обсуждении и интерпретации результатов, проведение статистического анализа, подготовка первого и окончательного варианта статьи, и редактирование статьи, в соответствии с «Едиными требованиями к рукописям, представляемым в биомедицинские журналам»
Солодкий В.А. - концепция и научный дизайн статьи, интерпретация полученных данных, ответственность за целостность всех частей статьи, утверждение окончательного варианта статьи
Сотников В.М. - катамнез основной и контрольной групп, методическое руководство анализом, участие в обсуждении, интерпретации и описании результатов
