CC BY
5
Раздел - онкология
Непосредственные и отдалённые результаты химиолучевого лечения индолентных нодальных неходжкинских лимфом брюшной полости и таза
Сидибе Н., Солодкий В.А., Сотников В.М.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Сидибе Нелли - аспирант, врач-радиотерапевт отделения лучевой терапии клиники радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5556-0166
Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Сотников Владимир Михайлович - д.м.н., профессор, заведующий отделом «Методический аккредитационно-симуляционный центр по специальности «радиотерапия»» ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0498-314X Контактное лицо
Сидибе Нелли, e-mail: nellysidibe@yahoo.com Резюме
В исследовании проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов химиолучевого лечения индолентных нодальных неходжкинских лимфом брюшной полости и таза. Проанализированы данные для 116 пациентов, лечившихся с 1980 по 2021 год в ФГБУ РНЦРР МЗ РФ. В основной группе (63 больных) проводилось химиолучевое лечение (ХЛЛ), в контрольной (53 больных), проводилась только химиотерапия по идентичным
схемам, в том числе с иммунотерапией Ритуксимабом. Полученные данные свидетельствуют о преимуществе химиолучевого лечения перед химиотерапией у большинства пациентов. После завершения лучевой терапии в основной группе количество полных ремиссий увеличилось с 22% до 56% и статистически значимо превысило количество таковых в контрольной группе (28%, P=0,002) Показатель общей выживаемости (ОВ) был значимо выше в группе ХЛЛ в целом, и в подгруппах мужчин, при индексе Карновского (ИК) 90-80, III-IV стадиях, вне зависимости от размера опухоли, у больных группы промежуточного риска, а также с частичной ремиссией после ХТ. Показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП) был значимо выше в группе ХЛЛ вне зависимости от пола, у пациентов младше 60 лет, при ИК 90-80, при распространенных стадиях, вне зависимости от размера первичного очага, в подгруппе фолликулярных лимфом, у больных группы низкого риска, а также с частичной ремиссией после ХТ. Наилучшие показатели ОВ и ВБП индолентных нодальных неходжкинских лимфом брюшной полости и таза наблюдались при химиоиммунотерапии с Ритуксимабом в комбинации с адъювантной лучевой терапией. Ключевые слова: абдоминальные и тазовые нодальные неходжкинские лимфомы, химиолучевое лечение, адьювантная лучевая терапия, ритуксимаб, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования
Short-term and long-term results of the chemoradiotherapy of the indolent nodal non-Hodgkin's lymphomas of the abdominal and pelvic localization
Sidibe N., Solodkiy V.A., Sotnikov V.M.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Authors
Sidibe N. - Postgraduate student, radiotherapist of the Radiotherapy Department of the Radiotherapy Clinic of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5556-0166 Solodkiy V.A. - Doctor of Medical Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Director of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Sotnikov V.M. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department "Methodological Accreditation and Simulation Center in the specialty "Radiotherapy"" of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0498-314X
Summary
The aim of this study was to evaluate the short-term and long-term results of chemoradiotherapy of indolent abdominal and pelvic nodal non-Hodgkin lymphomas. The study included 116 patients with primary non-Hodgkin lymphoma who underwent chemoradiotherapy or chemotherapy in the RSCRR from 1980 to 2021. The main group that underwent chemoradiotherapy (ChT+RT) included 63 patients. The control group consisted of 53 people who received only chemotherapy (ChT). In the main and control groups, chemotherapy was applied to identical regimens with or without of Rituximab immunotherapy. The data obtained indicated the advantage of chemoradiotherapy over the chemotherapy in the most patients. After completion of the radiation therapy in the main group, the number of complete remissions increased from 22% to 56% and statistically significantly exceeded the number of those in the control group (28%, P=0.002). The overall survival rate (OS) was significantly higher in the whole ChT+RT group, and in the following subgroups: men, with the Karnovsky index 90-80, III-IV stages, regardless of the size of
the tumor, in patients of the intermediate risk subgroup, as well as in those with partial remission after RT. The progression-free survival rate (PFS) was significantly higher in the whole ChT+RT group, regardless of gender, in the subgroups with age <60, Karnovsky index 90-80, in the stages III-IV, regardless the size of the primary focus, in the low-risk patients, in patients with follicular lymphoma, and in patients with partial remission after ChT. The best overall survival and progression-free survival (PFS) were observed after chemoimmunotherapy with Rituximab in combination with adjuvant radiation therapy.
Keywords: abdominal and pelvic nodal non-Hodgkin lymphomas, chemoradiotherapy, adjuvant radiation therapy, rituximab, overall survival, progression-free survival
Введение
В лечении индолентных неходжкинских лимфом, клинически характеризующихся относительно доброкачественным течением, а морфологически преимущественно зрелоклеточным лимфоцитарным субстратом, типичным представителем которых является фоллликулярная лимфома, доминирует химиотерапия и иммунотерапия [1]. Лучевая терапия рекомендуется как самостоятельный метод лечения лишь при локальных стадиях фолликулярной лимфомы, а при распространенных стадиях ей отводится сугубо паллиативная роль [2].
Несмотря на существенное улучшение прогноза у данной группы больных, связанное с введением в схемы химиотерапии Ритуксимаба, заболевание по-прежнему характеризуется склонностью к рецидивирующему течению и считается неизлечимым [3]. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования, наряду с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную лимфому, остается важнейшим негативным прогностическим фактором, пятикратно увеличивающим риск смерти [4]. Сложность достижения первой полной ремиссии и ее сохранение на относительно долгое время составляют основную терапевтическую проблему при фолликулярной лимфоме [5].
Для агрессивных лимфом эффективность адьювантной лучевой терапии с целью консолидации первой ремиссии в эпоху химиотерапии в сочетании с иммунотерапией уже доказана [6]. Тем не менее, на фоне потока многочисленных публикаций, о разработке и клинической апробации все новых и новых иммунных и таргетных препаратов, исследования касающиеся роли адьювантной лучевой терапии в лечении индолентных лимфом практически исчезли [7, 8]. В частности, остается неизученной эффективность химиолучевого лечения индолентных нодальных неходжкинских лимфом брюшной полости и малого таза. Материалы и методы
Нами была ретроспективно сформирована база данных из 116 больных с морфологически подтвержденными первичными индолентными нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации, лечившихся или наблюдавшихся в РНЦРР в период с 1980 по 2021 гг. В исследование включались только больные, у которых в результате индукционной химиотерапии была достигнута полная ремиссия, частичная ремиссия или стабилизация. В основную группу вошли 63 больных, которым проводилось химиолучевое лечение (ХЛЛ) с адьювантной лучевой терапией. Контрольная группа состояла из 53 больных, которым проводилась только химиотерапия (ХТ). В основной и контрольной группах химиотерапия проводилась на первом этапе лечения по идентичным общепринятым схемам ± иммунотерапия Ритуксимабом: CHOP, R-CHOP, CVP, R-CVP, MCP, R-MCP, COP, FMC, LVPP и др. Непосредственные результаты химиотерапии и химиолучевого лечения оценивались по критериям Cheson с соавторами [9]. По завершении ХТ (4-6 циклов), с интервалом 4-5 недель, в основной группе проводилось облучение классическим фракционированием исходно пораженных л/у брюшной полости и/или малого таза: (абдоминальных, забрюшинных, подвздошных л/у) - до суммарной очаговой дозы СОД 8-50 Гр (до появления Ритуксимаба медиана СОД 36 Гр, в последующие годы - 30 Гр). Облучение в малых дозах (менее 20 Гр) проводилось преимущественно с
симптоматической целью, для купирования болей и иных симптомов, обусловленных сдавлением массивной опухолью органов системы пищеварения, блокадой мочевыводящих путей). Дозы в диапазоне 20-50 Гр использовались с целью получения полной ремиссии. Вертикальные размеры полей облучения определялись исходными размерами опухоли, а поперечные - размерами остаточной опухоли после химиотерапии. Методики предлучевой подготовки и проведения облучения хронологически изменялись по мере совершенствования технологического оснащения клиники радиотерапии. Использовались плоскостные (2D) и объемные (3D) системы планирования, а в качестве источников излучения - медицинские ускорители электронов мегавольтного диапазона и гамма-установки. Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 1.
Как следует из табл.1, по большинству проанализированных параметров различия между основной и контрольной группами были статистически незначимыми, что позволило провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения не только по группам в целом, но и раздельно по представленным в табл.1 параметрам, и детально оценить их влияние на эффективность лучевой терапии и химиолучевого лечения в целом.
Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 13. Достоверность различий по составу исследуемых групп пациентов определялась с помощью двустороннего Р-теста, статистически значимыми считались различия при Р<0,05. Актуариальная общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) рассчитывалась методом Каплан-Мейера, статистическая значимость различий в выживаемости между группами определялась с использованием лог-ранк теста.
Таблица 1. Характеристика основной и контрольной групп
Параметры Число Основная Контроль- Р
б-ных группа ная группа
п % п %
Всего больных 116 63 54% 53 46% 0,39
Мужчины 61 33 52% 28 53% 0,91
Женщины 55 30 48% 25 47% 0,91
Возраст (диапазон, медиана) 30-75 лет Ме 53 36-85 лет Ме 59
Возраст <60 лет 70 43 68% 27 51% 0,06
Возраст > 60 лет 46 20 32% 26 49% 0,06
Индекс Карновского 90-80 68 37 59% 31 58% 0,91
70-60 48 26 41% 22 42% 0,91
1-11 стадия 15 9 14% 6 11% 0,62
Ш-1У стадия 101 54 86% 47 89% 0,62
Размер наибольшего очага <10 см 48 22 35% 26 49% 0,12
Размер наибольшего очага >10 см 68 41 65% 27 51% 0,12
Фолликулярные лимфомы 72 40 63% 32 60% 0,74
Лимфоцитарные лимфомы 44 23 37% 21 40% 0,74
Первичный очаг Абдоминальные л/у 98 49 78% 49 92% 0,04
Подвздошные л/у 18 14 22% 4 8% 0,04
Группы риска(по Международному прогностическому индексу 1Р1) Низкий (1Р1= 0-1) 40 24 38% 16 30% 0,36
Промежуточный (1Р1=2-3) 59 31 49% 28 53% 0,66
Высокий (1Р1=4-5) 17 8 13% 9 17% 0,54
Химиотерапия +Ритуксимаб 51 29 46% 22 42% 0,67
Химиотерапия без Ритуксимаба 65 34 54% 31 58% 0,67
Результаты
Для дополнительной оценки прогностической эквивалентности основной и контрольной групп, было проведено сравнение непосредственного эффекта ХТ в этих группах (Табл.2).
Таблица 2. Непосредственный эффект химиотерапии в основной и контрольной группах
Эффект химиотерапии Группы
Основная Контрольная Р
п % п %
Полная ремиссия 14 22% 15 28% 0,455
Частичная ремиссия 42 67% 35 66% 0,905
Стабилизация 7 11% 3 6% 0,341
Как следует из табл. 2, по непосредственному эффекту химиотерапии группы эквивалентны. Все имеющиеся различия находятся в пределах статистической ошибки. Таким образом, результаты химиотерапии подтверждают прогностическую эквивалентность групп и валидность результатов из дальнейшего сравнительного анализа.
После завершения лучевой терапии в основной группе количество полных ремиссий увеличилось с 22% до 56%, и статистически значимо превысило количество таковых в контрольной группе (Р=0,002), а количество частичных ремиссий снизилось с 67% до 44%, и стало статистически значимо ниже, чем количество частичных ремиссий в контрольной группе (Табл. 3.).
Таблица 3. Непосредственный эффект химиолучевого лечения в основной группе, в сравнении с непосредственным эффектом химиотерапии в контрольной группе
Эффект Группы
Основная Контрольная Р
п % п %
Полная ремиссия 35 56% 15 28% 0,002
Частичная ремиссия 28 44% 35 66% 0,017
Стабилизация 0 0% 3 6% -
Анализ отдаленных результатов лечения был начат с общей выживаемости (Табл. 4).
Таблица 4. Общая выживаемость в основной и контрольной группах (жирным шрифтом выделены значения Р <0,05)
Общая выживаемость в% Р Ьо§-гапк test
Основная группа Контрольная группа
п 5 лет 10 лет п 5 лет 10 лет
Все пациенты 63 66,0% 55,4% 53 58,1% 21,0% 0,010 2,577
Мужчины 33 59,2% 51,5% 28 41,3% 12,2% 0,017 2,388
Женщины 30 73,3% 60,0% 25 75,5% 29,3% 0,168 1,378
Возраст < 60 лет 43 66,5% 57,5% 27 68,5% 15,0% 0,076 1,772
Возраст > 60 лет 20 65,0% 50,5% 26 47,6% 26,0% 0,128 1,524
Индекс Карновского 90-80 37 78,2% 65,0% 31 62,4% 21,0% 0,021 2,294
70-60 26 47,4% 40,7% 22 52,4% 20,8% 0,256 1,134
Г-ГГстадия 9 78,0% 78,0% 6 67,0% 50,0% 0,192 1,304
Ш-ГУ стадия 54 64,0% 51,5% 47 56,8% 16,0% 0,029 2,179
Максимальны й размер очага <10 см 22 72,7% 67,0% 26 66,6% 25,5% 0,046 1,995
>10 см 41 62,2% 48,2% 27 49,7% 16,5% 0,018 2,369
Фолликулярные лимфомы 40 72,0% 61,7% 32 57,5% 28,7% 0,053 1,931
Лимфоцитарные лимфомы 23 55,2% 44,2% 21 60,0% 11,0% 0,260 1,126
Группы риска (по Международному прогностическому индексу ГРГ) Низкий (0-1) 24 70,8% 61,0% 16 81,2% 27,3% 0,191 1,309
Промежуточный (2-3) 31 66,5% 51,7% 28 50,8% 23,3% 0,046 1,998
Высокий (4-5) 8 50,0% 50,0% 9 34,5% 0,0% 0,311 1,013
Эффект химиотерапии Полная ремиссия 14 78,5% 70,0% 15 92,8% 46,4% 0,478 0,631
Частичная ремиссия 42 63,4% 50,6% 35 44,1% 12,7% 0,004 2,882
Стабилизация 7 57,1% 0% 3 66,5 % 0% 0,538 0,615
ХТ+ Ритуксимаб 29 88,9% 78,6% 22 54,7% 15,6% 0,001 3,221
ХТ без Ритуксимаба 34 50,0% 40,0% 31 60,0% 23,3% 0,468 0,725
Из данных, приведенных в табл. 4, следует, что адъювантная лучевая терапия в основной группе позволила статистически значимо увеличить 5-летнюю ОВ на 8%, а 10-летнюю ОВ - более чем вдвое по сравнению с контрольной группой (Рис. 1).
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Группы сравнения в целом о Заверш. + Цензурир.
1,0 0,9 х 0,8
I
I °,7 " 0,6
1 0,5
| 0,4 1 0,3
■х:
0,2 0,1 0,0
р= ,010
' 1<!н—¡и-
1 11
о---, о.
° V. о-*
2 3 4 5 6 Время, годы
7 8 9 10
Рис. 1. Общая выживаемость 116 больных основной и контрольной группы в целом.
Аналогичная тенденция на уровне, близком к статистически значимому, отмечена в
большинстве анализируемых подгрупп, а уровня статистической значимости она достигла в
следующих подгруппах: мужчин (Рис. 2 А), у пациентов с высоким индексом Карновского
(Рис. 3А), при распространенных стадиях (Рис. 4Б), вне зависимости от объема первичного
очага (Рис. 5А, 5Б), при фолликулярной лимфоме (на грани значимости, Рис. 6А), в
подгруппе лимфом промежуточного риска (Рис. 7Б), у больных с частичной ремиссией после
химиотерапии (Рис. 8Б) и у пациентов после химиоиммунотерапии с Ритуксимабом (Рис.
Кумулятивная доля вышивших (Каплан-Меёер) о Заверш. + Цензурир. Мужчины
Кумулятивная доля вымчвших (Кагтан-Мейеер о Заверш. + Цензурир. Женщины
Л 1 6......__ о 4 * ¿н р=,017
6 О 4
о......• 0+; О-;
6 —-, а---- 9—- 1—1-—, 6-1 6-, 6..... а-.........
.......+-; ©1 6 О——. ¿1 1 р=,168
6 * ' 46-, О-.....■ ■ ¿--, -Й
9 А).
0 1 2
3 4 5 6 Время,годы
7 8 9 10
0 12 3
4 5 6 Время,годы
7 8 9 10
А Б
Рис. 2. Общая выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от пола (А) мужской, (Б) женский.
01
Кумулятивная доля выживших (Kaplan-Meier) о Заверш. + Цензурир. Индекс Карновского 90-80
1,0 0,9 а 0,8
I 0,7
со
0 0,6 '■с
1 0,5
Q.
0,4
I 0,3
о
0,2 0,1 0,0
Кумулятивная доля выживших (Kaplan-Meier) о Заверш. + Цензурир. Индекс Карновского 70-60
4567 Время, годы
p=,256
4 5 6 Время, годы
А Б
Рис. 3. Общая выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от индекса Карновского (ИК): (А) высокий ИК (90-80), (Б) низкий ИК (70-60).
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Локальные стадии
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Распространенные стадии
1,0 0,9 0,8
и 0,7
|
f 0,6 Ct
S 0,5
I 0,4
t 0,3 0,2 0,1 0,0
456 Время,годы
1,0 0,9 0,8
I 0,7
I
! 0,6 §
ч
к 0,5 l 0,4 | 0,3 0,2 0,1 0,0
456 Время,годы
А
Б
Рис. 4. Общая выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от стадии заболевания: (А) локальные стадии, (Б) распространенные.
10
7
8
9
10
ХТ
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Размер очага менее 10 см
1,0 0,9 0,8
| 0,7
|
! 0,6 §
с!
к 0,5 Ц 0,4 | 0,3 0,2 0,1 0,0
456 Время,годы
1,0 0,9 0,8
| 0,7
|
! 0,6 §
с!
к 0,5 I 0,4 | 0,3 0,2 0,1 0,0
о 4—з, е>......-. 6 <§ о+1 ОТ^) 1 о---. 4—| р=,018
о *~1 , , —©4]— о. "
4 (¡>--|--- б--; _4......-. с
456 Время, годы
А
Б
Рис. 5. Общая выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от размера первичного очага: (А) менее 10 см, (Б) 10 см и более.
Кумулятивная доля выживших ( Каплан- Майер) о Заверш. + Цензурир. Фолликулярные лимфомы
о-- <>А р=,053
0 о
о С 1 'А-
6 + ----1.-.
<и
0---+-- +....... О
о-
о---.
с
4 5 6 7 Время, годы
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 . 0,3 0,2 0,1 0,0 -
Кумулятивная доля выживших ( Каплан- Майер) о Заверш. + Цензурир. Лимфоцитарные лимфомы
р= 260
6-—;
" ,1
И
О, 0--
С? О.......
й—
456 Время, годы
А
Б
Рис. 6. Общая выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от морфологического варианта: (А) фолликулярные лимфомы, (Б) лимфоцитарные лимфомы.
0
2
3
7
8
9
10
2
9
10
0
3
8
9
0
2
3
8
9
10
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Низкий риск
р=, 191
5 6 мя,годы
4 5 6 Время,годы
О
2
3
7
8
10
10
ХТ+ЛТ ХТ
А
Б
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Высокий риск
-Л. р=,311
................. >4..............
01 23456789 10
В
Рис. 7. Общая выживаемость больных в группе низкого риска (А), промежуточного риска (Б) и высокого риска (В) по Международному прогностическому индексу (1Р1) в основной и контрольной группах.
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Майер) о Заверш. + Цензурир. Полная ремиссия
Р=,478
4 5 6 Время, годы
4 5 6 Время, годы
ХТ+ЛТ ХТ
А
Б
Кумулятивная доля выживших ( Каплан-Майер) о Заверш. + Цензурир. Стабилизация
Р=, 538
123456789 10 Время, годы
В
Рис. 8. Общая выживаемость больных в зависимости от эффекта химиотерапии в основной и контрольной группах: (А) полная ремиссия, (Б) частичная ремиссия, (В) стабилизация.
о
1 2
3
7
8
9
10
7
8
10
0
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. С применением Ритуксимаба
' К
0,9
о-
08 о.
о
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
6+Ь ¿н~.
р=,001
123456789 1С Время,годы
1,0
0,9
х 0,8
0,7
ГС 0,6
ГС 0,5
X
? 0,4
с;
э 0,3
0,2
0,1
0,0
— ХТ+ЛТ ХТ
р=,468
4 5 6 Время,годы
0
3
7
9
0
0
А Б
Рис. 9. Общая выживаемость в основной и контрольной группах, получавших химиотерапию с применением Ритуксимаба (А) и без него (Б).
Выживаемость без прогрессирования в сравниваемых группах представлена в таблице 5.
Таблица 5. Выживаемость без прогрессирования в основной и контрольной группах (жирным шрифтом выделены значения Р <0,05)
Выживаемость без прогрессирования Р Ьо§-гаик
Основная группа Контрольная группа
п 5 лет 10 лет п 5 лет 10 лет
Все пациенты 63 47,5% 47,5% 53 24,3% 12,2% 0,002 3,066
Мужчины 33 42,4% 42,4% 28 18,6% 18,6% 0,033 2,134
Женщины 30 54,3% 54,3% 25 29,4% 11,7% 0,023 2,279
Возраст < 60 лет 43 52,0% 52,0% 27 22,8% 7,5% 0,003 3,011
Возраст > 60 лет 20 37,9% 37,9% 26 26,0% 17,3% 0,343 0,947
Индекс Карновского 90-80 37 49,1% 49,1% 31 18,3% 9,2% 0,004 2,882
70-60 26 46,2% 46,2% 22 30,5% 15,3% 0,157 1,414
Г-ГГстадия 9 51,8% 51,8% 6 16,6% 0,0% 0,133 1,503
ГГГ-ГУ стадия 54 46,7% 46,7% 47 25,3% 10,0% 0,008 2,660
Максимальный размер очага <10 см 22 50,3% 50,3% 26 24,2% 8,0% 0,028 2,191
>10 см 41 45,7% 45,7% 27 24,2% 16,1% 0,039 2,064
Фолликулярные лимфомы 40 56,5% 56,5% 32 25,0% 15,0% 0,001 3,217
Лимфоцитарные лимфомы 23 32,0% 32,0% 21 24,6% 0,0% 0,567 0,572
Низкий (01) 24 51,0% 51,0% 16 18,7% 0,0% 0,006 2,732
Группы риска(по Международному прогностическому индексу 1Р1)
Промежут очный (2-3) 31 47,5% 47,5% 28 25,8% 25,8% 0,101 1,643
Высокий (4-5) 8 37,5% 0,0% 9 3,0% 0,0% 0,585 0,547
Полная ремиссия 14 45,0% 15,0% 15 41,0% 20,0% 0,240 1,174
Эффект химиотерапии Частичная ремиссия 42 52,0% 52,0% 35 19,0% 9,3% 0,005 2,804
Стабилиза ция 7 28,6% 0% 3 0% 0% 0,160 1,402
ХТ+ Ритуксимаб 29 72,4% 72,4% 22 41,0% 12,9% 0,001 2,967
ХТ без Ритуксимаба 34 24,5% 24,5% 31 15,9% 10,5% 0,214 1,244
Из представленных в таблице 5 данных следует, что адъювантная лучевая терапия статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования в группе ХЛЛ в целом (Рис. 10), а также в подгруппах: у пациентов и мужского, и женского пола (Рис. 11 А, 11Б), у лиц моложе 60 лет (Рис. 12А), ), при высоком индексе Карновского (Рис. 13А), при распространенных стадиях заболевания (Рис. 14Б), при любом размере максимального очага (Рис. 15А, 15Б), при фолликулярной лимфоме (Рис. 16А), в подгруппе низкого риска согласно Международному прогностическому индексу (Рис. 17 А), а также при частичной ремиссии после индукционной химиотерапии (Рис. 18Б). Наилучший уровень ВБП в группе химиолучевого лечения отмечен у пациентов, получавших химиоиммунотерапию с Ритуксимабом (Р=0,003) (Рис. 19А). Полученные кривые актуариальной выживаемости без прогрессирования, представлены далее на рисунках 10-19.
Кумулятивная доля выживших ( Каплан-Майер) о Заверш. о Цензурир. Группа в целом
р=,002
»...........................^
123456789 10 Хт+лт Время, годы ХТ
Рис. 10. Выживаемость без прогрессирования 116 больных основной и контрольной группы в целом.
1,0
0,9 0,8 ! 0,7
I
п
0 0,6
1
сГ
к 0,5
I
I 0,4
0,3 0,2 0,1 0,0
Кумулятивная доля выживших ( Каплан- Майер) о Заверш. о Цунзурир. Мужчины
р=,033
Ф бн
о <Ц_
о 1
О-; <
о <
6+......-. Ь;
$...... ,
■ а-.
¿...
о-
<а-......
■ 1
456 Время, годы
ХТ+ЛТ ХТ
А
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Женщины
456 Время,годы
Б
Рис. 11. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной группы в зависимости от пола (А) мужской, (Б) женский.
0
0
23
7
89
10
0
23
7
89
10
ХТ
4 5 6 Время, годы
А
р=,003
О.............................
Б
Рис. 12. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной группы в зависимости от возраста (А) меньше 60 лет, (Б) 60 лет и старше.
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Индекс Карновского 90-80
-н-1-1—ь-
р=,004
2 3 4 5 6 7 Время, годы
8 9 10
ХТ+ЛТ ХТ
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Индекс Карновского 70-60
(Н........[.......\......
<Ы--+.....—-
4 5 6 Время, годы
р=,157
....................+ - -
А Б
Рис. 13. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной групп в зависимости от индекса Карновского (ИК): (А) высокий ИК (90-80), (Б) низкий ИК (70-60).
0
2
3
7
8
9
10
0
2
7
8
9 10
Кумулятивная доля выживших ( Каплан- Майер) о Заверш. о Цензурир. Локальные стадии
4 5 6 Время, годы
1 ХТ+ЛТ ХТ
4 5 6 Время,годы
ХТ+ЛТ ХТ
А
Б
Рис. 14. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной групп в зависимости от стадии заболевания: (А)локальные стадии, (Б) распространенные стадии.
0,0
0
2
3
7
8
9
0
3
7
9
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)
о Заверш. + Цензурир. о Заверш. + Цензурир.
Размер очага менее 10 см Размер очага 10 см и более
А Б
Рис. 15. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной групп в зависимости от размера первичного очага: (А) менее 10 см, (Б) 10 см и более.
сэ+-........+
б........+-...................-,
р=,001
О.......................+
4 5 6 Время, годы
□
2
3
7
8
9
10
А Б
Рис. 16. Выживаемость без прогрессирования больных основной и контрольной групп в зависимости от морфологического варианта: (А) фолликулярные лимфомы, (Б) лимфоцитарные лимфомы
А
Б
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. !Р!=4-5
1,0 0,9 р=,585
1 1 о сг 0,8 0,7 0,6 0 , 5 0,4
0,3 0,2 0,1
0,0
0 1 23456789 10 ХТ+ЛТ Время, годы ХТ
В
Рис. 17. Выживаемость без прогрессирования больных в группе низкого риска (А), промежуточного риска (Б) и высокого риска (В) по Международному прогностическому индексу (1Р1) в основной и контрольной группах.
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Полная ремиссия
0,9 0,8
Ц 0,7
¡1
" 0,6 §
я 0,5
I 0,4 с;
I? 0,3 0,2 0,1 0,0
1 р=,005
о 6
О С^-1—| 6 Д— 0- 6+......-, 6". о-, йн —; О--; а— -+- II II
3 4 5 6 Время, годы
ХТ+ЛТ ХТ
456 Время, годы
А
Б
0
2
3
7
8
9
0
1,0
0,9 0,8 I 0,7
I
.о
® 0,6 §
£ 0,5 !
н 0,4 г;
|? 0,3 0,2 0,1 0,0
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир. Стабилизация
456 Время, годы
ХТ+ЛТ ХТ
0
2
3
7
8
9
0
В
Рис. 18. Выживаемость без прогрессирования больных в зависимости от эффекта химиотерапии в основной и контрольной группах: (А) полная ремиссия, (Б) частичная ремиссия, (В) стабилизация.
Кумулятивная доля выживших ( Каплан- Майер) о Заверш. + Цензурир. с применением Ритуксимаба
1,0
0,9
0,8
I 0,7 1
" 0,6
2 3 4 5 6 Время, годы
0,8
I 0,7 1
" 0,6 §
ст
га 0,5
I 0,4
2 3 4 5 6 Время, годы
,0
0,9
0,5
0,4
* 0,3
* 0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
0,0
0
7
89
10
0
7
89
0
А Б
Рис. 19. Выживаемость без прогрессирования в основной и контрольной группах, получавших химиотерапию с применением Ритуксимаба (А) или без него (Б).
Из представленных данных очевидно, что для суждения о преимуществах того или иного вида лечения индолентных неходжкинских лимфом, пятилетних сроков наблюдения недостаточно. Наиболее четко различия в выживаемости без прогрессирования отмечаются при десятилетнем сроке наблюдения. Обсуждение
Лучевая терапия остается важным компонентом в современном лечении
неходжкинских лимфом как агрессивных, так и индолентных. Технологические инновации в
радиационной онкологии позволили сделать современные методы лучевой терапии более
безопасными, что имеет большое значение для применения ее при неходжкинских
лимфомах, поскольку, лучевая терапия при неходжкинских лимфомах применяется
преимущественно в сочетании с полихимиотерапией и химиоиммунотерапией для
консолидации ремиссии, либо с паллиативной целью [10]. Однако, в связи со значительным
прогрессом химиотерапевтических подходов в лечении неходжкинских лимфом, применение
радиотерапии, неуклонно снижается [11], к сожалению, необоснованно. Несмотря на
увеличение выживаемости и длительности ремиссии благодаря современным схемам
медикаментозной терапии с применением Ритуксимаба, у 20% больных фолликулярной
лимфомой развивается прогрессирование заболевания в течение первых 2-х лет от начала лечения [12]. Учитывая склонность индолентных лимфом к рецидивированию, отсутствие сколь-либо обстоятельных исследований по изучению роли адьвантной лучевой терапии у пациентов с индолентными нодальными НХЛ брюшной области и таза, целью нашего исследования являлся подробный анализ данной группы пациентов, а также оценка эффективности адьювантной лучевой терапии.
В нашем исследовании сравнение групп химиолучевого лечения и химиотерапии не выявило статистически значимых различий по большинству сравниваемых параметров. При анализе полученных данных наибольший эффект лучевой терапии был реализован у мужчин, вне зависимости от размера первичного очага, а также при распространенных стадиях заболевания. На сегодняшний день изучена роль лучевой терапии при локализованных стадиях индолентных лимфом [13-15]. Пациенты с ранней стадией фолликулярной лимфомы являются потенциально излечимой группой больных с отличным показателем локальной долгосрочной ремиссии на фоне проведения радиотерапевтического лечения, что явилось основанием для применения лучевой терапии в качестве стандартной стратегии лечения, согласно национальным и международным клиническим рекомендациям [16]. В нашем исследовании данная когорта больных не получила значимых преимуществ в показателях ОВ и ВБП, что объясняется малым количеством больных в обеих группах.
Преимущественно выигрывают от химиолучевого лечения также пациенты с высоким индексом Карновского (80-90), с промежуточным/низким риском согласно МПИ, и, что особенно важно, пациенты с частичной ремиссией после завершения индукционной химиотерапии. Наилучшие показатели ОВ, ВБП полученные в группе ХЛЛ при сочетании химиотерапии с иммунотерапией Ритуксимабом, свидетельствует о том, что более эффективная химиоиммунотерапия не уменьшает, как принято считать, а увеличивает значение локальной лучевой терапии, как компонента химиолучевой программы лечения. Адьювантная лучевая терапия в основной группе позволила в 2,5 раза увеличить количество
полных ремиссий (до 56%) - эффект, реализовавшийся в дальнейшем появлением в группе больных, получавших химиотерапию+иммунотерапию Ритуксимабом, после 5 лет наблюдения плато ВБП на уровне около 70%, что позволяет предполагать возможность фактического излечения этой доли больных.
Наиболее логичным объяснением полученных нами результатов, представляется следующее объяснение. До появления Ритуксимаба в начале 2000-х годов химиотерапия стерилизовала очаги индолентной лимфомы размером до 1-3 см, в то время как лучевая терапия применялась для локального воздействия на единичные массивные опухолевые очаги размером 7-10 см и более. Опухоли промежуточных исходных размеров 3-5 см сохраняли часть жизнеспособных клоногенных клеток, являвшихся источником рецидива, вследствие чего ОВ и ВБП больных индолентными лимфомами после химиотерапии и химиолучевого лечения существенно не различалась. После 2000 года включение в схему лекарственного лечения Ритуксимаба существенно увеличило верхний предел числа стерилизуемых клеток в каждом опухолевом очаге, и таким образом, сочетание химиоиммунотерапии и локальной лучевой терапии позволило примерно у 70% больных создать зону сплошной эрадикации всех опухолевых очагов, независимо от их размера и количества опухолевых клеток в них. Более того, более эффективная химиоиммунотерапия позволила снизить медиану СОД почти на 20%. Данный эффект может быть обусловлен, в том числе, и способностью Ритуксимаба усиливать радиационно-индуцированный апоптоз при последующей лучевой терапии [17]. Наиболее вероятно также, что рецидивы у оставшихся 30% больных связаны с исходным наличием у них химио- и радиорезистентных клонов лимфомных клеток в первично пораженных лимфатических узлах, с максимальной вероятностью их появления в очагах больших размеров [18], являющихся источником как местных [19], так и генерализованных рецидивов с вовлечением как первично пораженных, так и новых групп лимфатических узлов, вследствие миграции стволовых клеток различных клонов в другие лимфатические узлы [20].
Вряд ли требует обсуждения отсутствие существенного эффекта адьювантной лучевой терапии у больных с полной ремиссией (полной регрессией пораженных лимфатических узлов даже при исходном массивном их поражении).
Таким образом, в результате существенного повышения эффективности лекарственного лечения, меняется парадигма применения адьювантной лучевой терапии при индолентных, неходжкинских лимфомах: от исходно пораженных к резидуальным лимфатическиим узлам, и от преимущественно локальных стадий ко всем стадиям заболевания. К сожалению, в нашем исследовании не использовалось определение эффекта лечения с применением ПЭТ-КТ, в связи с недостаточным количеством проведенных исследований в выборке, однако авторы убеждены в неоценимой роли данного диагностического метода для дальнейшей персонификации лучевого лечения злокачественных лимфом и планирования прецизионной адьювантной лучевой терапии для этих пациентов. Заключение
1. В рамках программы химиолучевого лечения адьювантная лучевая терапия статистически значимо увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у больных индолентными нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации.
2. По критерию общей выживаемости адьювантная лучевая терапия наиболее эффективна у мужчин, пациентов с высоким функциональным статусом, при распространенных стадиях заболевания, в группе промежуточного риска по IPI, а также у больных с неполным эффектом индукционной химиотерапии (частичная ремиссия).
3. По критерию выживаемости без прорессирования адъювантная лучевая терапия наиболее эффективна у пациентов в возрасте менее 60 лет, с высоким функциональным статусом, при распространенных стадиях заболевания, при массивном поражении
лимфатических узлов, при фолликулярных лимфомах, при низком риске по IPI, а также у больных с неполным эффектом индукционной химиотерапии (частичная ремиссия).
4. Наилучшие показатели ОВ и ВБП больных индолентными нодальными неходжкинскими лимфомами абдоминальной и тазовой локализации наблюдаются при сочетании химиотерапии с иммунотерапией Ритуксимабом и лучевой терапией.
5. Когортами больных, у которых адьювантная лучевая терапия не влияет существенно на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования являются когорты пациентов, (а) у которых констатирована полная ремиссия после завершения химиотерапии и (б) с индолентными лимфомами, которым проводилась индукционная химиотерапия без Ритуксимаба.
Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Информация о финансовой поддержке. Данная работа не финансировалась.
Список литературы
1. Бабичева Л.Г., Тумян Г.С., Кравченко С.К. Фолликулярная лимфома. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопро-лиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018. С. 43-52.
2. Поп В.П. Фолликулярная лимфома. В кн. О.А. Рукавицина (ред). Гематология. Национальное руководство. М.Б ГЕОТАР-Медиа. 2017. 1722 с.
3. Matasar M.J., Luminari S., Barr P.M., et al. Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist. 2019. V. 24. No. 11. P. e1236-e1250. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0138.
4. Cheah C.Y., Chihara D., Ahmed M., et al. Factors influencing outcome in advanced stage, low-grade follicular lymphoma treated at MD Anderson Cancer Center in the rituximab era. Ann Oncol. 2016. V. 27. No. 5. P. 895-901. DOI:10.1093/annonc/mdw026.
5. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. В монографии Клиническая онкогематология под ред. М.А. Волковой М.: Медицина. 2001. 571 с.
6. Syed Y.A., Jiang C., Switchenko J., et al. Improved Progression-Free Survival for Bulky and Non-Bulky Advanced Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma With Consolidative Radiation Therapy: A Bi-Institutional Analysis. Cureus. 2021. V. 13. No. 8. Article ID e17107. DOI: 10.7759/cureus.17107.
7. Casulo C. Day B., Dawson K.L., Zhou X., et al. Disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of follicular lymphoma in patients 40 years of age and younger: an analysis from the National Lymphocare Study. Ann Oncol. 2015. V. 26. No. 11. P. 2311-2317. DOI: 10.1093/annonc/mdv375.
8. Hanel W., Epperla N. Evolving therapeutic landscape in follicular lymphoma: a look at emerging and investigational therapies. J Hematol Oncol. 2021. V. 14. No. 1. Article ID 104 DOI: 10.1186/s13045-021-01113-2.
9. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the lugano classification. J Clin Oncol. 2014. V. 32. No. 27. P. 3059-3068. DOI: 10.1200/jco.2013.54.8800.
10. Illidge T., Specht L., Yahalom J., et al. Modern Radiation Therapy for Nodal Non-Hodgkin Lymphoma—Target Definition and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. V. 89. No. 1. P. 49-58. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.01.006.
11. Imber B.S., Yahalom J. Radiotherapy for Non-Hodgkin Lymphomas. Cancer J. 2020. V. 26. No. 3. P. 217-230. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000453.
12. Casulo C., Nastoupil L., Fowler N.H., et al. Unmet needs in the first-line treatment of follicular lymphoma. Ann Oncol. 2017. V. 28. No. 9. P. 2094-2106. DOI:10.1093/annonc/mdx189.
13. Jeong S.H. Treatment of indolent lymphoma. Blood Res. 2022. V. 57. No. S1. P. 120-129. DOI:10.5045/br.2022.2022054.
14. Sorigue M., Tuset V., Sancho J.M. Treatment of localized-stage follicular lymphoma. Eur J Haematol. 2018. DOI: 10.1111/ejh.13093.
15. Cencini E., Puccini B., Rigacci L., et al. Radiotherapy plus rituximab as first-line regimen for localized follicular lymphoma. Leuk Lymphoma. 2018. V. 59. No. 6. P. 1420-1426. DOI: 10.1080/10428194.2017.1387909.
16. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. Академика И.В. Поддубной, академика В.Г. Савченко. 2018. C. 44-46.
17. Skvortsova I., Popper B.A., Skvortsov S., et al. Pretreatment with rituximab enhances radiosensitivity of non-Hodgkin's lymphoma cells. J Radiat Res. 2005. V. 46. No. 2. P. 241248. DOI: 10.1269/jrr.46.241.
18. Сычевская К. А., Рисинская Н.В., Кравченко С.К. и др. Сложности Определения Нестабильности Мононуклеотидных Микросателлитных Повторов (Msi) У Больных В-Клеточными Лимфомами. Клиническая Лабораторная Диагностика. 2021. Т. 66. № 3. С. 181-186. DOI: 10.51620 /0869-2084-2021-66-3-181-186.
19. BurrellR.A., Swanton C. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance. Mol Oncol. 2014. V. 8. No. 6. P. 1095-1111. DOI: 10.1016/j.molonc.2014.06.005.
20. Haebe S., Shree T., Sathe A., et al. Single-cell analysis can define distinct evolution of tumor sites in follicular lymphoma. Blood. 2021. V. 137. No. 21. P. 2869-2880. DOI: 10.1182/blood.2020009855.
Участие авторов
Сидибе Н. - сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, ведение
базы данных, участие в обсуждении и интерпретации результатов, подготовка первого
варианта и редактирование окончательного текста статьи, в соответствии с «Едиными
требованиями к рукописям, представляемым в биомедицинские журналам»
Солодкий В.А. - концепция и научный дизайн статьи, интерпретация полученных данных, ответственность за целостность всех частей статьи, формулировка выводов, утверждение окончательного варианта статьи.
Сотников В.М. - формирование радиотерапевтического раздела базы данных, катамнез основной и контрольной групп, проведение статистического анализа, участие в обсуждении и интерпретация результатов.
