CC BY
42
— ФАРМАЦИЯ —
УДК 615.065
М.Д. Дрици, Т.М. Климова
РЕГИСТРАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ ВО ФРАНЦИИ
Аннотация. Фармаконадзор - это деятельность, связанная с выявлением, оценкой, изучением и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственными препаратами. Риск развития побочных эффектов существует при приеме любых лекарств. В статье рассматриваются особенности организации системы фармаконадзора во Франции как части единой европейской системы, использующей стандартные методы и технологии регистрации нежелательных реакций на лекарственные средства. Описываются разные уровни организации фармаконадзора, детально рассматривается движение информации в системе. Показано, что региональные центры фармаконадзора являются основными единицами, в задачи которых входит сбор информации от пациентов и специалистов здравоохранения, оценка и документирование этих сведений, передача в Национальное агентство здравоохранения, а также другие направления деятельности, как обучение студентов, фармацевтических работников, практикующих специалистов здравоохранения, представителей общественности и пациентов. Показано, что особенностью французской системы мониторинга побочных эффектов лекарственных средств является изучение причинно-следственной связи между приемом лекарственного препарата и проявлением нежелательной реакции. Для регистрации этих событий широко используются технологии искусственного интеллекта, в виде интернет порталов для медицинских работников и пациентов.
Ключевые слова: побочные эффекты лекарств, фармаконадзор, Франция, Европейское агентство по лекарственным средствам, Региональный центр фармаконадзора, сеть, спонтанные сообщения, причинно-следственная связь.
M.D. Drici, T.M. Klimova
DETECTION OF DRUG-ASSOCIATED ADVERSE EVENTS
IN FRANCE
Abstract. Pharmacovigilance is an activity relating to the collection, detection, assessment, monitoring, and prevention of adverse effects with pharmaceutical products. The risk of side effects exists with any medication. The article describes of the organization of a pharmacovigilance system in France as a part of a common European system where using standard methods and technologies for recording drug-associated adverse events. The authors describe different levels of organization of pharmacovigilance, the movement of information in the system. The
ДРИЦИМилу-Даниэль - доктор медицинских наук, Отдел клинической фармакологии, Региональный Центр фармаконадзора, Медицинский центр Университета Côte d'Azur, Ницца, Франция. 30 Av. de la Voie Romaine - CS 51069, 06001 Nice cedex 1- France +33492038502, drici.md@chu-nice.fr
DRICI Milou-Daniel - Doctor of Medical Sciences, Department of Clinical Pharmacology and Centre Régional de Pharmacovigilance University of Nice-Côte d'Azur Medical Center, Nice, France, 30 Av. de la Voie Romaine - CS 51069, 06001 Nice cedex 1- France +33492038502, e-mail: drici.md@chu-nice.fr
КЛИМОВА Татьяна Михайловна - канд. мед. наук, кафедра фармакологии и фармации, Медицинский институт, ФГАОУ ВО « Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова». Адрес: Якутск, Республика Саха (Якутия), Россия, ул. Ойунского 27, каб. 205
KLIMOVA Tatiana - Candidate of Medical Sciences, Department of Pharmacology and Pharmacy, Institute of Medicine, M.K.Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Sakha Republic, Russia, 677019, Yakutsk, ul. Oyunskogo, 27, phone: +79142336724, e-mail: biomedykt@mail.ru
regional pharmacovigilance centers are the main unit whose tasks include collecting information from patients and healthcare professionals, evaluating and documenting this information, and transferring it to the National Health Agency. In addition, the Centers also train students, pharmaceutical workers, healthcare practitioners, members of the public and patients. It is shown that a feature of the French system for monitoring side effects of drugs is the assessment of causality, relation between taking the drug and the manifestation of side effects. To record these events, artificial intelligence technologies are widely used, in the form of Internet portals for medical workers and patients.
Keywords: drug adverse events, pharmacovigilance, France, European Medicines Agency, Regional centre of pharmacovigilance, network, spontaneous notifications, causality.
Введение
Применение лекарственных препаратов может быть сопряжено с риском развития побочных эффектов. Мониторинг безопасности лекарственных средств осуществляется специальной системой, называемой фармаконадзор. Становлению этой системы способствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций на лекарственные препараты, примером которых может служить «талидомидовая трагедия». Талидомид широко назначался беременным женщинам в 1959 и 1960 годах из-за его седативных и противорвотных свойств. Несмотря на то, что он не вызывал каких-либо особых проблем во время предшествующих испытаний и использования, вскоре обнаружился сильный тератогенный эффект в виде пороков развития конечностей (фо-комелии) у детей женщин, подвергшихся воздействию этого препарата. Частота указанных пороков развития была близка к 20%, тогда как распространенность этого фона составляла в то время около 1,5%.
В связи с ростом обеспокоенности мирового сообщества проблемами безопасности лекарственных средств Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) учредила в 1963 г. первое «Управление мониторингом безопасности», после чего во всем мире было создано несколько национальных центров фармаконадзора: в Австралии, Канаде, Дании, Соединенных Штатах Америки, Ирландии, Норвегии, Новой Зеландии, Нидерландах, Великобритании, Швейцарии и Чехословакии. В настоящее время в мире под эгидой ВОЗ формируется единая система фар-маконадзора, использующая стандартные методы и технологии регистрации нежелательных реакций на лекарственные средства.
Особенности организации фармаконадзора во Франции
Во Франции национальный центр фармаконадзора был организован Министерством здравоохранения с участием Национального ордена врачей (national orders of physicians) и фармацевтов (national orders of pharmacists), Центра по борьбе с отравлениями ("anti-poison" center) и Французской национальной фармацевтической промышленности (French national trade of pharmaceutical industry). Впоследствии Управление здравоохранения Франции (Direction Générale de la Santé, одна из структур Министерства здравоохранения) постепенно развернуло региональные центры фармаконадзора на базе медицинских центров французских университетов (regional centers of pharmacovigilance of University Medical Centers), где работа проводится в медицинских отделах кафедры клинической фармакологии.
В настоящее время существует 31 региональный центр фармаконадзора (в том числе восемь для района Парижа), полностью охватывающие территорию Франции (рис. 1). Национальное министерство здравоохранения (National Ministry of Health) создает каждый региональный центр и определяет его территорию обслуживания (обычно от 3 до 4 «географических департаментов») по предложению Национального агентства по лекарственным средствам (National Drug Agency) в соответствии с их потребностями [1].
Ллоци
Anglers
Besançon
BmpHtt
Brest
Caen
СI trm oat-Farand Dijon
OltlH)b|c
Lille
Ljotmcs
Lyon
Marseille
Montpellier Nancy Santés Nice
Pans ({> «ntr«)
Poitiers
Reims
Rames
Rouen
SiilU-Etitrmt Suasbomg Toulûiisi Tours
Рис. 1. Расположение 31 французского регионального центра фармаконадзора (CRPV, regional centers of pharmacovigilance)
Региональный центр фармаконадзора Nice-Alpes-Côte d'Azur.
РЦФ Nice-Alpes-Côte d'Azur был создан в 1983 г. на французской Ривьере на юге Франции, на базе отделения клинической фармакологии Медицинского центра Университета Ниццы. Центр расположен в больнице Cimiez, на холме, недалеко от римских руин Cemeneleum и мастерской художника Матисса (рис. 2).
Рис. 2. Больница Cimiez, CHU Ницца
Территория обслуживания Центра охватывает три департамента: Приморские Альпы (департамент № 06), Вар (департамент № 83) и Высокие Альпы (департамент № 83), в которых проживает около 2,3 миллиона жителей. Штат Центра включает в себя одного профессора клинической фармакологии (директор Центра), одного доцента (MD), четырех фармацевтов, одного врача, одного инженера по качеству здоровья, одного специалиста в области клинических испытаний, одного секретаря, одного стажера (срок стажировки каждого специалиста 6 месяцев) и студентов-медиков (каждые 2 месяца приходит новый курс).
Центр финансируется из разных источников, 60% средств поступают из больницы Cimiez за медицинские услуги, 20% — из Национального агентства здравоохранения (Health National Agency) за экспертизу лекарств и 20% из Университета Ниццы за преподавание и научные исследования.
Региональные центры фармаконадзора входят в национальную интегрированную сеть фармаконадзора. Эта сеть несет прямую ответственность за передачу данных о безопасности и
сигналов от пациентов и лиц, назначающих лекарства, в Национальное агентство здравоохранения. Это децентрализованная система, которая собирает информацию от пациентов и передает полученные данные наверх, а принятые решения в области общественного здравоохранения - вниз, лицам, назначающим лекарства.
Целью работы регионального центра фармаконадзора является выявление побочных эффектов лекарств, их оценка и информирование лиц, назначающих препараты, для уменьшения случаев ятрогений и контроля правильного использования медицинских препаратов. Сведения о каждом неблагоприятном событии, о котором сообщил пациент или медицинский работник, вводятся в специальную форму. Каждая форма должна содержать четыре пункта: по крайней мере, один препарат, один побочный эффект, один пациент и один уведомитель. Французскую систему фармаконадзора отличает наличие оценки причинности, которая требует специальных медицинских знаний. Причинность оценивается с использованием вероятностного подхода, позволяющего отличить внутреннюю причинность от внешней. Первая основывается на критериях времени события (хронология, градуированная форма от C0 до C3) и ее особенностях (семиология, градуированная от S1 до S3). Хронология включает в себя время от приема лекарства до возникновения события, прекращение приема, возможно, вызовет разрешение события. Например, категория C0 исключает причинно-следственную связь в случае неблагоприятного события, существовавшего до первого применения препарата. Оценка семиологии варьирует от категории «сомнительная» до «вероятная». Оценка внутренней причинности во французской базе данных выполняется автоматически в соответствии с критериями C и S. Внутренняя причинность может иметь пять значений: I0 (исключено); I4 (очень вероятно); I1 (сомнительно); I2 (правдоподобно) и I3 (вероятно между ними). Внешняя причинность включает диапазон от B0 (нет подобных случаев в базах данных) до B3 (упомянуто в характеристике продукта) [2].
Французская организация фармаконадзора в Европе
Европейские директивы фармаконадзора прописаны в национальных законах. Так в Европейском правовом акте (последнее обновление - в 2012 г.) и Правилах надлежащей практики фармаконадзора (последнее обновление в 2018 г.) изложены различные задачи региональных центров фармаконадзора (РЦФ), которые включают:
• управление уведомлениями о безопасности от пациентов и поставщиков медицинских услуг на своей территории: сбор, оценка, документирование, передача в Национальное агентство здравоохранения (НАЗ), консультирование и предотвращение любого дальнейшего неблагоприятного воздействия лекарств. Сообщения фармаконадзора передаются в электронном виде в НАЗ из каждого РЦФ через Национальную электронную базу данных фармаконадзора (National pharmacovigilance electronic DataBase). Эта база связана с европейской базой данных безопасности Европейского медицинского агентства (Eudravigilance®), которая использует протокол международной базы данных о безопасности ВОЗ (Vigibase®). РЦФ обнаруживает сигналы и незамедлительно передает их в НАЗ;
• формирование и информация о медицинских препаратах в целях содействия их правильному использованию; клинические рекомендации по любому вопросу или проблеме, касающихся употребления лекарств, будь то их правильное назначение, управление лекарственными взаимодействиями или снижение риска неблагоприятного воздействия во время беременности и кормления грудью. Обучение студентов и врачей также входит в задачи РЦФ Университета. Центр предлагает несколько курсов фармакологии для студентов лечебников, фармацевтических работников, сестринских школ, стоматологов и студентов других медицинских специальностей. Обучение также является важной частью непрерывного образования для практикующих специалистов здравоохранения, а иногда и для общественности или пациентов;
• оценка безопасности по конкретным данным по безопасности или соотношению пользы и риска для национальных и европейских документов в контексте заявок на получение разрешения на продажу лекарств в НАЗ и / или в Европейское агентство по лекарственным средствам^ Участие в финансируемых государством исследованиях путем выполнения оригинальных работ, испытаний в области фармакологии и подготовки научных публикаций.
В системе фармаконадзора есть разные уровни с различными задачами. Так, местные и региональные организации управляют уведомлениями и консультируют пациентов и специалистов
здравоохранения. РЦФ также работают с другими медицинскими отделениями, расположенными в университетских центрах, и небольшими местными больницами. Это позволяет РЦФ активно участвовать в местной и региональной политике здравоохранения. С другой стороны, есть Национальное и Европейское агентства с информацией о безопасности, сигналами и оценками, которые предоставляют РЦФ. Таким образом, существует постоянный поток восходящей и нисходящей информации о безопасности лекарственных средств между пациентами, лицами, назначающими лекарства, поставщиками медицинских услуг и НАЗ (рис. 3).
Рис. 3. Организация фармаконадзора во ФранцииНациональное агентство здравоохранения (НАЗ)
НАЗ является компетентным национальным органом здравоохранения французской системы фармаконадзора. Его главной задачей является обеспечение безопасности, реализуемое посредством координации фармаконадзора для предотвращения риска побочных эффектов лекарств. Это структура здравоохранения, отвечающая за принятие решений в области безопасности, связанных с употреблением лекарств, таких как отказ или приостановление использования лекарств по соображениям безопасности. НАЗ имеет связи с Европой через Европейское медицинское агентство, поскольку Франция является активным членом Европейской организации по лекарственным средствам.
Для выполнения этих задач НАЦ активно использует данные из сети РЦФ, а также от держателей разрешений на производство лекарств (фармацевтические компании).
Технический комитет по фармаконадзору (Technical Pharmacovigilance Committee) является рабочей группой НАЗ. Он включает директоров 31 РЦФ (или одного делегата) и административно-медицинскую группу НАЗ. Комитет ежемесячно собирается за пределами Парижа, чтобы представить и обсудить случаи нежелательных побочных явлений (их частоту, серьезность или специфичность), вопросы безопасности и предложения по безопасности лекарств. Все результаты обсуждения и решения передаются затем в НАЗ. Комиссия НАЗ по соотношению польза/риск для лекарственных препаратов также может участвовать в обсуждении конкретных
вопросов фармаконадзора. Директор НАЗ имеет решающее слово и принимает решение по РЦФ и / или по предложениям Комитета.
Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, ЕМА) В контексте Европейского союза (ЕС) Европейская организация по лекарственным средствам включает 28 государств-членов, включая Францию (рис. 4). Сегодня для гармонизации и передачи информации большинство лекарств регистрируются на уровне Европейского Союза.
Рис. 4. Европейская территория фармаконадзора
ЕМА является европейским централизованным компетентным органом, и его решения по политике в области здравоохранения реализуются на национальном уровне каждым национальным агентством [3]. Центральный офис ЕМА в Лондоне (Великобритания) был недавно перенесен в Амстердам (Нидерланды) в контексте возможного будущего «BREXIT».
На уровне EMA вопросы безопасности лекарств, которые уже продаются на рынке, решаются Европейской рабочей группой Комитета фармаконадзора по оценке рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC). Для лекарств, находящихся в разработке, соотношение польза/риск оценивается Комитетом по лекарственным средствам для использования у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use). Что касается Технического комитета по фармаконадзору (Technical Pharmacovigilance Committee) в НАЗ Франции, в Комитет фармаконадзора по оценке рисков (PRAC) входят члены от каждого государства-члена ЕС. Он собирается ежемесячно в EMA, затрагиваемые темы касаются сообщений о безопасности и рисках, которые в настоящее время оцениваются (рис. 5). Комитет предлагает ряд действий для EMA, который принимает окончательное решение, утверждаемое Европейской комиссией [4].
Франция играет важную роль, как в европейской, так и в мировой системе фармаконадзора. В то время как в большинстве европейских стран фармаконадзор зависит только от спонтанных уведомлений, таких как MedWatch для США, французская система фармаконадзора также выигрывает от «упреждающих» действий и сбора уведомлений, так как клинические фармакологи регулярно посещают медицинские отделения для получения уведомлений от коллег-врачей. Помимо упреждающего исследования неблагоприятных явлений, как для медицинских работников, так и для пациентов, французская система также опирается на недавно открытый централизованный интернет-портал (с использованием искусственного интеллекта) [4]. Даже приложения для смартфонов в настоящее время относятся к ряду инструментов, используемых для уведомления о побочных эффектах лекарств. Во Франции большие клинические базы данных о госпитализации, возмещении расходов на лекарства и медицинском страховании являются источниками информации, которые могут сочетаться со спонтанными и направленными уведомлениями.
Системы фармаконадзора разных стран в значительной степени полагаются на автоматическое обнаружение сигналов в больших базах данных (AERS в США, Eudravigilance в Европе и др.). Эти методы выявляют сигналы или отклонения, но не могут установить причинно-следственную связь, которая требует тщательной медицинской оценки случая. Усиление и гармонизация правил процесса фармаконадзора в Европе значительно увеличили рабочую нагрузку на специалистов; некоторые процессы все еще не до конца отработаны, что обусловливает необходимость улучшать качество навыков в области фармакоэпидемиологии и клинического мышления.
Заключение
С точки зрения маркетинга, на первом месте должна быть безопасность использования препарата в реальных условиях. Фармаконадзор позволяет подтвердить или опровергнуть эффективность препарата и определить соотношение риска и пользы. Расширение показаний, ограничения использования - все зависит от частоты и значимости побочных эффектов, связанных с приемом лекарств. Они могут включать фармакодинамические, фармакокинетические или сложные лекарственные взаимодействия. Большинство из этих эффектов, особенно когда они редки, не были выявлены на этапе клинических испытаний. Региональные центры фармаконад-зора в каждом университетском медицинском центре Франции следят за такой безопасностью использования и составляют локальные звенья национальной сети. Они несут прямую ответственность за предоставление местным поставщикам медицинских услуг и пациентам немедленной, прямой и безопасной информации о лекарствах, которые они используют.
Литература
1. Montastruc JL, Sommeta A, Lacroix I, Oliviera P, Durrieu G, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Bagheri H. Pharmacovigilance for evaluating adverse drug reactions: value, organization, and methods. Joint Bone Spine 2006; 73: 629-632.
2. Begaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs: actualization of the method used in France. Therapie 1985; 40:111-8.
3. https://www.ema.europa.eu>committees as accessed on June 3rd 2019
4. Viard D, Parassol-Girard N, Romani S, Van Obberghen E, Rocher F, Berriri S, Drici MD. Spontaneous adverse event notifications by patients subsequent to the marketing of a new formulation of Levothyrox® amidst a drug media crisis: atypical profile as compared with other drugs. Fundam Clin Pharmacol. 2018 [doi: 10.1111/fcp.1244].
References
1. Montastruc JL, Sommeta A, Lacroix I, Oliviera P, Durrieu G, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Bagheri H. Pharmacovigilance for evaluating adverse drug reactions: value, organization, and methods. Joint Bone Spine 2006; 73: 629-632.
2. Begaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs: actualization of the method used in France. Therapie 1985; 40:111-8.
3. https://www.ema.europa.eu>committees as accessed on June 3rd 2019
4. Viard D, Parassol-Girard N, Romani S, Van Obberghen E, Rocher F, Berriri S, Drici MD. Spontaneous adverse event notifications by patients subsequent to the marketing of a new formulation of Levothyrox® amidst a drug media crisis: atypical profile as compared with other drugs. Fundam Clin Pharmacol. 2018 [doi: 10.1111/fcp.1244].
