CC BY
207doi: 10.1711 6/terarkh2015871 38-48 © Коллектив авторов, 201 5
Рефралон (ниферидил) — новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий
Е.Б. МАЙКОВ, Ю.А. ЮРИЧЕВА, Н.Ю. МИРОНОВ, С.Ф. СОКОЛОВ, С.П. ГОЛИЦЫН, Л.В. РОЗЕНШТРАУХ, Е.И. ЧАЗОВ
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic agent for pharmacological cardioversion for persistent atrial fibrillation and atrial flutter
E.B. MAYKOV, Yu.A. YURICHEVA, N.Yu. MIRONOV, S.F. SOKOLOV, S.P. GOLITSYN, L.V. ROZENSHTRAUKH, E.I. CHAZOV
Russian Cardiology Research and Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности рефралона (ниферидила) — нового антиаритмического препарата III класса, действие которого связано с блокадой калиевых токов задержанного выпрямления, удлинением потенциала действия и рефрактерных периодов в предсердиях и желудочках, при его применении в качестве средства для медикаментозной кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП) и трепетании предсердий (ТП).
Материалы и методы. Эффективность препарата в виде 3 болюсов по 10 мкг/кг внутривенно оценена у 134 больных (57,8±11 лет, 90 мужчин) при средней длительности ФП 3 (1,5; 6) мес. Действие препарата контролировалось при 24-часовом холтеровском мониторировании электрокардиограммы. Критерием антиаритмического эффекта было восстановление синусового ритма (СР) в течение 24 ч.
Результаты. Ниферидил восстановил СР у 47,7% больных с ФП после введения 1 -го болюса, у 62% — после введения 2-го и у 84,6% — после введения 3-го болюса. СР восстановлен у всех 100% больных с ТП. При длительности ФП менее 3 мес эффективность ниферидила составила 91,8%. Неустойчивая полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ) типа torsades de pointes отмечена в 1 (0,7%) случае. Неустойчивая мономорфная желудочковая тахикардия (ЖТ) констатирована у 5 (3,7%) больных.
Заключение. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП с использованием ниферидила может рассматриваться как возможная альтернатива электрической кардиоверсии.
Ключевые слова: рефралон, ниферидил, медикаментозная кардиоверсия антиаритмические препараты III класса, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий.
Aim. To evaluate the efficacy and safety of refralon (niferidil), a new class III antiarrhythmic agent whose activity is related to the block of delayed rectifying potassium current and to the prolongation of atrial and ventricular action potential and refractory periods, when it is used as an agent for pharmacological cardioversion for atrial fibrillation (AF) and atrial flutter (AFL). Subjects and methods. The efficacy of the drug as 3 intravenous boluses of 10 |Jg/kg was evaluated in 1 34 patients (90 men; 57.8±11 years) with a mean AF duration of 3 (1.5; 6) months. Its effect was controlled by 24-hour Holter ECG monitoring. The criterion for its antiarrhythmic effect was 24-hour sinus rhythm (SR) recovery.
Results. Niferidil restored SR in 47.7% of the patients with AF after administration of bolus 1, in 62% after bolus 2, and in 84.6% after bolus 3. SR was restored in all 100% patients with AFL. With the AF duration of less than 3 months, the efficacy of niferidil was 91.8%. There was nonsustained polymorphic ventricular tachycardia (VT) (torsade de pointes) in 1 (0.7%) patient and nonsustained monomorphic VT was stated in 5 (3.7%) patients.
Conclusion. Pharmacological cardioversion with niferidil for persistent AF and VT may be regarded as a possible alternative to electrical cardioversion.
Key words: refralon, niferidil, pharmacological cardioversion, III class antiarrhythmic agents, atrial fibrillation, atrial flutter.
ААП — антиаритмические препараты АД — артериальное давление АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ — аспартатаминотрансфераза ЖТ — желудочковая тахикардия КВ — кардиоверсия ЛЖ — левый желудочек МКВ — медикаментозная КВ ПД — потенциал действия РП — рефрактерный период СР — синусовый ритм
ТП — трепетание предсердий
ФВ — фракция выброса
ФП — фибрилляция предсердий
ХМ — холтеровское мониторирование
ЧЖС — частота желудочковых сокращений
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКВ — электрическая КВ
ЭКГ — электрокардиограмма
ЭФИ — электрофизиологические исследования
TdP — torsades de pointes
Фибрилляция предсердий (ФП) — самое частое нарушение ритма сердца, диагностируемое у 2% людей в популяции [1, 2]. ФП в сочетании с другими факторами риска определяет повышенный риск развития и прогресси-рования сердечной недостаточности, тромбоэмболиче-ских осложнений, прежде всего ишемического инсульта и смерти [3, 4].
Одним из элементов поддержания синусового ритма (СР) у больных с ФП с помощью лекарственных средств является медикаментозная кардиоверсия (МКВ) — восстановление СР с помощью антиаритмических препаратов (ААП). В последней редакции Европейских рекомендаций по лечению ФП для МКВ пароксизмальной, или так называемой недавно возникшей, ФП рекомендованы антиаритмические препараты (ААП) IC класса — флекаи-нид и пропафенон и препараты III класса — ибутилид и вернакалант [5].
Вернакалант — новейший ААП III класса, удлиняющий потенциал действия (ПД) и увеличивающий рефрактерные периоды (РП) преимущественно в предсердиях. Вернакалант не удлиняет интервал Q—T и не вызывает полиморфную желудочковую тахикардию (ЖТ) типа torsades de pointes (TdP). Наибольшая эффективность вер-накаланта (47—52%) отмечена при восстановлении СР у лиц с продолжительностью ФП менее 7 сут. При длительности ФП от 8 до 45 сут СР восстановился лишь у 9% больных, а при трепетании предсердий (ТП) эффективность вернакаланта не отличалась от эффективности плацебо [6—9]. Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных ААП при персистирующей (более 7 сут) форме ФП невысока, что не позволяет их рассматривать в качестве альтернативы электрической кардиоверсии (ЭКВ) для больных данной категории.
Первым отечественным ААП III класса был нибен-тан, который блокирует калиевые токи задержанного выпрямления Ik+, удлиняет реполяризацию, продолжительность ПД и РП в предсердиях и желудочках [10].
Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным ААП III класса, рекомендованным для МКВ при персистирующих формах ФП и ТП.
В клиническом исследовании при ФП и ТП продолжительностью от 8 сут до 36 мес (6,7±6,8 мес) нибентан в дозе до 0,125 мг/кг восстанавливал СР у 68% больных с ФП и у 100% — при ТП. При этом аритмогенный побоч-
Сведения об авторах:
Юричева Юлия Александровна — к.м.н., м.н.с. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургии нарушений ритма сердца; e-mail: yu-minkova@yandex.ru
Миронов Николай Юрьевич — к.м.н., м.н.с. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургии нарушений ритма сердца; e-mail: nikmir@mail.ru
Соколов Сергей Федорович — к.м.н.; в.н.с. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургии нарушений ритма сердца; email: sokolov@astrocard-meditek.ru
Голицын Сергей Павлович — д.м.н., проф., рук. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургии нарушений ритма сердца; e-mail: golitsyn@cardio.ru
Розенштраух Леонид Валентинович — д.б.н., акад. РАН, рук. лаб. электрофизиологии сердца; e-mail: lvros37@gmail.com Чазов Евгений Иванович — д.м.н., акад. РАН, ген. дир. РКНПК Минздрава России; e-mail: rcardio-chazov@list.ru
ный эффект препарата в виде полиморфной ЖТ отмечен в 3% случаев [11, 12].
Новым ААП III класса стал ниферидил — структурное производное нибентана. Основным ионным механизмом действия ниферидила является подавление калиевого тока задержанного выпрямления — IK+. Препарат также подавляет кальциевый входящий ток большой проводимости L-типа — ICaL, что незначительно снижает частоту синусового ритма. Ниферидил, как и его предшественник нибентан, проявляет антихолинергиче-скую активность, что имеет особое значение при ФП, связанной с активацией парасимпатических влияний на сердце [13, 14].
В экспериментальном исследовании ниферидил увеличивал РП как в предсердиях, так и желудочках, при этом влияние на рефрактерность предсердий оказалось существенно больше. На модели ваготонической ФП ниферидил купировал ФП в 100% случаев, а предотвращал — в 80% [15].
При внутрисердечных электрофизиологических исследованиях (ЭФИ) у человека ниферидил в дозе 20 мкг/ кг вызывал умеренную синусовую брадикардию, удлинял интервалы Q—T и Q—Tc в среднем на 20%. Препарат не влиял на эндокардиальные показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, интервал P—Q и длительность комплекса QRS. Ниферидил увеличивал РП в предсердиях и правом желудочке, системе Гиса— Пуркинье. Следует подчеркнуть, что степень увеличения рефрактерности в обоих предсердиях была в 2 раза больше, чем в правом желудочке. В целом препарат хорошо переносился. Проаритмический эффект в виде неустойчивой полиморфной ЖТ зарегистрирован в 1 (3,3%) случае [16].
Настоящее исследование спланировано с целью оценки эффективности и безопасности ниферидила в качестве средства для медикаментозного восстановления СР при персистирующей ФП и ТП.
Материалы и методы
В исследование включали больных без ограничения по возрасту и полу (за исключением женщин детородного возраста) с продолжительностью ФП и ТП более 7 сут. Критериями исключения служили сердечная недостаточность, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <40%, пороки сердца, требующие хирургической коррекции, проаритмическое действие АПП в анамнезе, ЖТ или фибрилляция желудочков, обморочные состояния, синдром удлиненного интервала Q—T (Q—Tc >450 мс для мужчин и >470 для женщин, синусовая брадикардия (<50 уд/мин) в анамнезе, нарушения проводимости любой степени и уровня, брадисистолическая форма ФП (<60 уд/мин в дневное время), дисфункция щитовидной железы с измененным гормональным статусом, гипокалиемия <3,5 ммоль/л, гипомагниемия <0,45 ммоль/л, клинически значимое (более чем в 2 раза) повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатамино-трансферазы (АсАТ) и уровень креатинина в плазме крови, бронхиальная астма. Всем больным перед проведением МКВ отменяли любые ААП, в том числе ß-блокаторы, а также дигоксин.
Контактная информация:
Майков Евгений Борисович — к.м.н., с.н.с. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургии нарушений ритма сердца; е-тай: evmaykov@gmail.com
Кардиоверсию (КВ) проводили под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и последующим 12-канальным холтеровским мониторированием (ХМ) в течение 24 ч. Интервал Q—Tc на фоне ФП расценивали как средний Q—Tпосле самого короткого и максимально продолжительного интервала R—R (за 10 с), деленный на квадратный корень из предшествующего интервала R—R. Оценку интервала Q—T проводили по методу Lepeshkin и Surawicz, коррекцию интервала Q—T осуществляли по формуле Bazzett [17].
Протокол МКВ. Для исключения тромбоэмболических осложнений всем больным проводили чреспищеводную эхокарди-ографию и антитромботическую профилактику в соответствии с международными рекомендациями.
Ниферидил (0,1% раствор) вводили в течение 3 мин в 3 последовательных дозах 10 мкг на 1 кг массы тела с интервалом 15 мин. Вторую и третью дозы ниферидила применяли только при неэффективности предыдущих. Таким образом, суммарная доза препарата у разных больных составляла 10, 20 или 30 мкг на 1 кг массы тела. Введение прекращали в случае восстановления СР или возникновения побочных эффектов. Критерием антиаритмического эффекта служило восстановление СР в течение 24 ч от начала введения первого болюса.
Критериями побочного действия являлись следующие: 1) снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин; 2) удлинение интервала Q—T >500 мс; 3) проаритмическое действие препарата; 4) иные эффекты препарата, требующие неотложного вмешательства.
Критериями проаритмического действия были: 1) устойчивая или неустойчивая ЖТ (в том числе TdP); 2) 4-кратное увеличение одиночных и 10-кратное — парных желудочковых экстрасистол (в соответствии с определением V. Velebit и соавт. [18]).
С целью ретроспективного анализа ЭКГ, в том числе почасовой динамики электрической активности предсердий, ширины и морфологии комплексов QRS, интервалов Q—T/Q—Tc и R—R, проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали за 1 ч до введения препарата и продолжали в течение 24 ч от начала введения. Введение препарата и последующее наблюдение в течение 24 ч осуществляли в палате интенсивного наблюдения. Каждое введение препарата сопровождалось регистрацией артериального давления (АД) непосредственно до и после инфузии. Активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и уровень креатинина в плазме крови определяли до введения ниферидила и через 12 ч после него.
Статистический анализ. Показатели, характеризующиеся распределением Гаусса, описывали средними со стандартным отклонением (M+SD); переменные, характеризующиеся негауссов-ским распределением, — медианой с нижним и верхним квартилем (Qt; Q3). Динамику изучаемых параметров оценивали с помощью парного критерия t и критерия U Манна—Уитни. Непараметрические показатели сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при p<0,05. ANOVA использовали для оценки различий между средними в различных по численности группах.
Результаты
В исследование включили 134 пациента — 111 с ФП и 23 с ТП, средний возраст которых составил 57,8+11,1 года (90 мужчин). Медиана продолжительности текущего эпизода ФП/ТП составила 3 (1,5; 6) мес. Общая клиническая характеристика больных, их основная и сопутствующая патология представлены в табл. 1, 2.
Первым болюсом СР восстановлен у 67 из 134 больных, в том числе у 53 с ФП и у 14 с ТП. У 4 пациентов дальнейшее введение препарата прекращено в связи с удлинением интервала Q—T более 500 мс. У одного из этих пациентов синусовый ритм восстановился к 22-му часу наблюдения. Восстановление ритма у пациентов происходило в среднем на 9+4-й минуте от начала введения препарата.
Таблица 1. Обшеклиническая характеристика обследо-
ванных больных (п=134)
Показатель Значение
Пол, мужчины/женщины 90/44
Возраст, годы 57,8+11,1
ФП/ТП 111/23
Длительность заболевания ФП/ТП, мес 18 (5; 60)
Длительность ФП/ТП, мес 3 (1,5; 6)
Размер левого предсердия, см 4,26+0,4
ФВ ЛЖ, % 60 (57; 60)
КДР ЛЖ, см 5,3 (5; 5,5)
КСР ЛЖ, см 3,4 (3,1; 3,7)
Примечание. Здесь и в табл. 2: КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер.
Среди оставшихся 64 пациентов 2-й болюс препарата оказался эффективен у 24, в том числе у 16 с ФП и 8 с ТП, что составило еще 18% пациентов от общего числа включенных в исследование. Восстановление ритма происходило в среднем на 24+4-й минуте от начала введения первого болюса.
Третий болюс вводили 40 больным с сохраняющейся аритмией. В результате СР восстановлен у 26 (19,4% от общего числа пациентов), в том числе у 25 с ФП и 1 с ТП. Восстановление ритма наблюдалось в сроки от 37 мин до 24 ч от начала введения препарата. Медиана времени до купирования аритмии в этой группе составила 71 мин.
Таким образом, СР восстановился у всех 23 (100%) пациентов с ТП (рис. 1). При этом у 14 (61%) пациентов эффективной оказалась доза 10 мкг/кг, второй болюс (суммарная доза 20 мкг/кг) обеспечил восстановление ритма еще у 8 пациентов (суммарная эффективность 95,6%). Примечательно, что только в 1 случае для купирования ТП потребовалась максимальная доза 30 мкг/кг (см. рис. 1).
Восстановление СР, достигнутое у всех 23 пациентов с ТП, в большинстве случаев произошло в течение первого получаса, а медиана времени до купирования аритмии составила 18 мин. Ниферидил был эффективен у 94 (85%) из 111 пациентов с персистирующей ФП: у 53 (50%) эффективной оказалась доза 10 мкг/кг (1 болюс), у 16 (14,4%) СР восстановился после 2-го болюса и у 25 (22,5%) потребовалось использование 3 болюсов. Таким образом, эффективность ниферидила у пациентов с ФП составила: при применении в дозе 10 мкг/кг 50%, в дозе до 20 мкг/кг 62%, в дозе до 30 мкг/кг 84,6% (см. рис. 1).
После эффективной КВ СР сохранялся у всех пациентов в течение последующих 24 ч наблюдения. По истечении этого срока всем больным назначали поддерживающие дозы ААП I или III классов. Среди пациентов, включенных в исследование, у 4 ЭКВ ранее оказалась неэффективной. У 2 из них СР восстановлен ниферидилом в дозе 30 мкг/кг и еще у 1 — в дозе 10 мкг/кг.
Динамика ЭКГ и фармакодинамических показателей. Введение ниферидила во всех случаях сопровождалось трансформацией нерегулярных высокочастотных осцил-ляций ФП в регулярные низкочастотные волны ТП. В 90% случаев это была электрокардиографическая картина атипичного трепетания, у остальных 10% — типичное
Таблица 2. Основная и сопутствующая патология у обследованных больных (п=134)
Патология Число больных абс. %
Артериальная гипертония 105 78,4
Ишемическая болезнь сердца 6 4,5
Постинфарктный кардиосклероз 3 2,2
Ангиопластика + стентирование в анамнезе 4 2,9
Стеноз устья аорты 1 0,7
Открытое овальное окно 5 3,7
Сахарный диабет 16 11,9
Субклинический гипотиреоз 6 4,5
Пароксизмальная атриовентрикулярная узловая тахикардия 1 0,7
Радиочастотная абляция легочных вен (в анамнезе) 1 0,7
Радиочастотная абляция кавотрикуспидального перешейка (в анамнезе) 2 1,5
Постмиокардитический кардиосклероз 4 2,9
Предшествующая неэффективная электроимпульсная терапия 4 2,9
Идиопатическая ФП 14 10,4
Рис. 1. Эффективность ниферидила в дозах 10—30 мкг/кг при МКВ персистируюшей ФП (п=111) и ТП (п=23) у 134 пациентов.
ТП. На рис. 2, а зарегистрирована ФП с интервалом между волнами 1Г = 120—140 мс. Через 10 мин после введения препарата наблюдается трансформация ФП в типичное ТП с частотой 220 в минуту, интервалом РБ=280 мс и проведением на желудочки 3:1 (рис. 2, б).
Среди 66 пациентов, у которых СР восстановился после введения 1-го болюса, средняя продолжительность интервала Q—T после восстановления СР составила 459±48 мс, Q—Tc — 460+42 мс и не превышала значения 500 мс в течение всего периода наблюдения (рис. 3). Продолжительность интервала Q—T возвращалась к норме к 3-му часу, а продолжительность интервала Q—Tc — к 21-му часу наблюдения. При этом абсолютные значения Q—T на фоне СР превышали 500 мс у 6 (9%) человек.
Среди 23 пациентов с СР после введения 2 болюсов средний интервал Q—T после восстановления ритма был 474+44 мс, а интервала Q—Tc — 464+45 мс. Максимальная длительность интервала Q—T, как и после введения 1-го болюса, регистрировалась в течение первых 30 мин. Абсолютные значения интервала Q—T более 500 мс зафиксированы у 5 (22%) человек. Средняя длительность интервала Q—T в течение суток не превышала 500 мс, максимально достигая 482 мс в течение первых 30 мин после введения препарата (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tс после 2 болюсов кратковременно (между 4-м и 5-м часами) превысила 500 мс (см. рис. 3, б). Длительность интервала Q—T возвращалась к норме к исходу 23-го часа наблюдения, а интервала Q—Tc немного превышала норму до конца мониторирования.
У 26 пациентов после 3 болюсов ниферидила средняя длительность интервалов Q—Tи Q—Tc составила 466+53 и 484+42 мс соответственно. Затем динамика обоих интервалов была в целом аналогична таковой у пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата. Продолжительность интервала Q—T уменьшалась до нормы к 22-му часу наблюдения (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tc не достигала нормы до конца наблюдения (см. рис. 3, б). Увеличение интервала Q—T более 500 мс отмечено у 3 (11,5%) пациентов этой группы.
Следует заметить, что различия в абсолютных значениях интервалов Q— T, зарегистрированных сразу после восстановления СР, с использованием 1, 2 или 3 болюсов, не достигали статистической значимости.
Средние значения частоты СР после успешной КВ не зависели от дозы ниферидила (р=1,0) (рис. 4). Незначительное снижение ЧСС (между 13-м и 19-м часом) наблюдалось в ночное время. Непосредственно после восстановления СР у 9 пациентов наблюдалась остановка синусного узла длительностью менее 3 с, у 6 отмечена синусовая брадикардия до 50 в минуту.
У пациентов с неэффективной КВ средняя частота желудочковых сокращений (ЧЖС) на фоне ФП до введения ниферидила составила 86,4+16,5 уд/мин. В течение 60
Рис. 2. Трансформация ФП в ТП после введения 10 мкг/кг ниферидила.
а — ФП (fï=120—140 мс) до введения ниферидила; б — ТП (FF=280 мс) после введения 20 мкг/кг ниферидила.
мин после введения препарата достоверной динамики этого показателя не отмечено (рис. 5).
Более чем в 90% наблюдений действие ниферидила сопровождалось феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения комплекса QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической ФП, или в предсердных экстрасистолах после восстановления СР (рис. 6). Природа данных аберраций показана при регистрации потенциалов пучка Гиса при внутрисердечных ЭФИ. Она связана с попаданием преждевременного импульса в фазу относительного РП системы Гиса—Пуркинье, значительно возросшего под действием ниферидила. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата и не является предвестником их развития.
Введение ниферидила ни в одной из использованных доз достоверно не влияло на уровень АД.
Эффективность КВ в зависимости от длительности ФП. Продолжительность текущих эпизодов ФП варьировала от 7 дней до 24 мес при средней длительности аритмии в 4,3±3,9 мес (см. табл. 1). Эффективность КВ в группах больных с различной длительностью текущего эпизода ФП представлена на рис. 7. При длительности ФП от 7 до 45 сут эффективность ниферидила оказалась максимальной — 94%, а средняя эффективная доза препарата составила 17±7,8 мкг/кг. В группе больных с продолжительностью ФП от 7 сут до 3 мес эффект достигнут у 91,8%, а средняя доза препарата соответствовала 17±8,4 мкг/кг. Ниферидил был эффективен у 77% больных с ФП от 3 до
6 мес при средней дозе 20+9,7 мкг/кг и у 88% при ФП от 6 до 12 мес при средней дозе 19+9,9 мкг/кг. Наконец, в группе с максимальной длительностью ФП (более 1 года) эффективность составила 72% при средней эффективной дозе 19+10,4 мкг/кг.
Побочные эффекты ниферидила. Устойчивых эпизодов ЖТ типа TdP не зарегистрировано. У 1 (0,7%) пациента при введении дозы 10 мкг/кг отмечались удлинение интервала Q—T до 750 мс (на фоне ФП) и появление пробежек полиморфной ЖТ максимальной продолжительностью до 9 комплексов, и наблюдавшихся в течение 15 мин. Восстановление СР у этого пациента произошло через 22 ч, а интервал Q—T/Q—Tc к этому времени составил 424/468 мс.
Еще у 3 пациентов после введения 1-го болюса произошло удлинение интервала Q—T более 500 мс без арит-могенных проявлений, в связи с чем дальнейшее введение препарата не проводилось. Антиаритмический эффект у этих больных не достигнут.
У 5 (3,7%) пациентов после введения препарата регистрировались редкие неустойчивые пробежки мономорф-ной ЖТ. У 3 (2,2%) пациентов отмечено возрастание общего числа одиночных желудочковых экстрасистол при ХМ ЭКГ по сравнению с контрольным ХМ ЭКГ, зарегистрированным до введения ниферидила.
Паузы в работе синусного узла более 3 с при купировании аритмии зарегистрированы у 9 пациентов, а синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин после восста-
О Уа Уг 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Время, ч
б
Рис. 3. Динамика средней длительности интервалов Q—Т (а) и Q—Тс (б), по данным ХМ ЭКГ, после введения нифе-ридила в дозе 10, 20 и 30 мкг/кг. Исходные значения соответствуют точке 0 по горизонтальной оси.
новления ритма регистрировались у 6 больных. Паузы и ваемым постконверсионным угнетением автоматической синусовая брадикардия могут быть объяснены так назы- функции синусного узла. Данный феномен нередко на-
а
Рис. 4. Динамика средней частоты СР (ХМ ЭКГ) после эффективной КВ.
Статистически значимых различий после введения 10, 20 и 30 мкг ниферидила нет.
Рис. 5. Средняя частота сокращения желудочков (по оси ординат) на фоне ФП до и после введения ниферидила.
0 — до введения; 5, 10 и т.д. — минуты после начала введения. Статистически достоверных различий среди проанализированных временных интервалов нет (р=1,0).
блюдается и без использования ААП — при ЭКВ и спон- У 17 (12,6%) пациентов после введения ниферидила танном восстановлении СР. отмечалось более чем 2-кратное повышение уровня транс-
Рис. 6. Аберрантное расширение комплексов QRS (обозначено стрелками) на фоне ФП после введения ниферидила в дозе 10 мкг/кг.
а — до введения препарата; б — 3 мин после введения; в — 7 мин — восстановление СР.
Рис. 7. Эффективность МКВ при различной продолжительности ФП.
аминаз. Все эти пациенты в качестве антитромботическо-го лечения получали инъекции эноксопарина (клексан). После его отмены у всех больных уровни трансаминаз пришли в норму. Среди остальных пациентов, получавших дабигатран или варфарин, отклонений в уровне печеночных ферментов не отмечено.
Обсуждение
В 50% случаев впервые развившаяся ФП заканчивается спонтанным восстановлением СР в течение 24—48 ч [19]. Однако данных о частоте спонтанного восстановле-
ния ритма при персистирующей ФП нет. Можно предположить, что вероятность такого события при средней длительности ФП 3 (0,4—24) мес (в данном исследовании) крайне маловероятна. Это допущение легло в основу планирования настоящего исследования как не рандомизированного, без группы плацебо-контроля.
Ниферидил проявил крайне высокую эффективность в восстановлении СР: до 84,6% при персистирующей ФП и до 100% при ТП, что оказалось выше эффективности нибентана (68% при ФП) при его использовании у больных той же категории [11].
Столь высокая эффективность ниферидила по сравнению с нибентаном (68%) может быть связана с более значительным влиянием ниферидила на РП в предсердиях по сравнению нибентаном [11, 16].
Остается неизвестным, за счет каких ионных механизмов достигается это различие электрофизиологических эффектов двух препаратов. Необходимо подчеркнуть, что большая выраженность влияния ниферидила на рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками может определять его высокую эффективность в отношении предсердных тахиаритмий и, возможно, более низкий риск развития желудочковых проаритмических эффектов [16].
Механизмом антиаритмического действия нифери-дила и нибентана при ФП и ТП является удлинение ПД предсердных волокон за счет замедления реполяризации и, как следствие, увеличение предсердного эффективного РП. При картировании в экспериментальных исследованиях показано, что увеличение рефрактерности предсердий под действием обоих препаратов приводит к увеличению длины волны re-entry, снижению частоты волн фибрилляции и последующему купированию аритмии [20, 21]. Весьма вероятно, что механизм купирования ФП ни-феридилом у человека реализуется подобным образом. Описанный выше феномен трансформации ФП в ТП от-
ражает последствия увеличения рефрактерности в предсердиях, что приводит не только к удлинению волны более чем в 2 раза, но и к ee структурной и электрокардиографической трансформации в ТП (см. рис. 2).
Абсолютная (100%) антиаритмическая эффективность ниферидила при ТП не типична для других препаратов III класса. Механизмом ТП является анатомически определенное или анизотропное re-entry c большим частично или полностью возбудимым «окном» [22] . Препараты III класса, увеличивая рефрактерность, резко уменьшают или полностью устраняют возбудимое окно и прерывают re-entry. Считается, что именно размер возбудимого участка и определяет антиаритмическую эффективность препаратов этого класса [23]. На основании этого предположения препараты III класса должны быть наиболее эффективны при тахиаритмиях с коротким возбудимым окном — ФП и ТП II типа. Напротив, трепетание I типа должны эффективнее купировать замедляющие проведение блокаторы натриевых каналов. Вероятно, столь высокая эффективность ниферидила (как и нибентана) при ТП может быть обусловлена столь выраженным увеличением рефрактерности, что оно становится вполне достаточным для устранения аритмий как с коротким, так и длинным возбудимым «окном».
Эффективность ниферидила в качестве средства для МКВ оказалась существенно выше применяемых с этой же целью других препаратов III класса: ибутилида, дофе-тилида и вернакаланта (рис. 8).
В плацебо-контролируемом исследовании с участием 200 больных с ФП и ТП продолжительностью от 3 ч до 90 дней ибутилид был эффективен в среднем в 29% при ФП и 38% при ТП (см. рис. 8). Препарат вызывал удлинение интервалов Q—T/Q—Tc, что сопровождалась развитием полиморфной ЖТ в 3,6% случаев [24].
Эффективность МКВ дофетилидом при длительности ФП менее 3 мес не превышала 28% при ФП и 50% при ТП (см. рис. 8). У больных с ФП продолжительностью от 2 ч до 6 мес препарат восстанавливал СР у 22,2% больных с ФП и у 67% с ТП. Дофетилид дозозависимо удлинял интервал Q—T/Q—Tc и приводил к развитию полиморфной ЖТ в 6—8,3% случаев [25].
Новый антиаритмический препарат III класса верна-калант стал первым препаратом с так называемой пред-сердно-селективной активностью, допущенным к клиническому применению. Концепция создания подобных препаратов предполагает воздействие преимущественно на предсердные калиевые токи — Ikur и или IkAch. Термин «селективность» в отношении этих препаратов следует понимать с известной долей условности, поскольку возможность блокады одного калиевого тока, без влияния на другие не доказана [26]. Такие «селективные» препараты могут иметь преимущество перед «традиционными» ААП III класса, так как не оказывают влияния на реполя-ризацию желудочков, не удлиняют интервал Q—Tc и не вызывают ЖТ типа TdP [27, 28].
Вернакалант оказался эффективен при недавно начавшейся ФП. Так, при продолжительности ФП не более 72 ч вернакалант оказался эффективен в 70—80% случаев [7, 8]. В исследовании AVRO вернакалант купировал ФП продолжительностью до 48 ч в 51% случаев, продемонстрировав 10-кратное преимущество в эффективности перед амиодароном [29]. Однако при персистирующей
ФП продолжительностью от 8 до 45 сут вернакалант восстанавливал ритм лишь в 8—9% случаев (см. рис. 8), а при ТП той же продолжительности у 2,5—7% больных, что сопоставимо с эффективностью плацебо [7].
Ниферидил при длительности ФП <3 мес продемонстрировал экстраординарную эффективность в 91,8% (см. рис. 7), а при длительности ФП до 12 мес была ненамного ниже — 90%. При этом относительная эффективная доза ниферидила не зависела от продолжительности текущего эпизода ФП и составляла в среднем 19 мкг/кг.
В экспериментальном исследовании показан еще один потенциально полезный механизм антиаритмического действия ниферидила. Препарат удлинял продолжительность ПД и увеличивал эффективный РП в области устьев легочных вен, электрическая активность которых играет роль триггеров ФП, что может обеспечивать дополнительный вклад в антиаритмический эффект [30].
Риск развития ЖТ типа TdP при использовании препаратов III класса чрезвычайно варьирует: при использовании вернакаланта — 0%, амиодарона — 0,7%, азимили-да —1%, дофетилида — до 10%, ибутилида — до 8%, ни-бентана — 3% [6—8, 12, 24, 25, 31, 32].
Механизм развития полиморфной ЖТ при использовании препаратов III класса связан с удлинением реполя-ризации ПД в желудочках (преимущественно за счет блокады тока Ikr), усилением трансмуральной дисперсии ре-поляризации и активации преждевременных деполяризующих входящих токов, известных как ранние постдеполяризации (EADs), индуцирующих TdP. Удлинение интервала Q—T как электрокардиографического маркера замедления процессов реполяризации в желудочках может служить предиктором развития TdP при использовании блокаторов Ikr, таких как соталол, дофетилид, ибутилид, а также нибентан и ниферидил [33, 34].
Механизмы, определяющие повышенный риск развития желудочковых аритмогенных эффектов под действием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, не ясны. Теория недостаточного «резерва реполяри-зации» предполагает, что сложные и множественные механизмы реполяризации могут изменяться под влиянием субклинических мутаций, полиморфизма ионных каналов, ряда иных патологических воздействий. Эти изменения приводят к снижению «резерва реполяризации», и клинически проявляются в виде удлинения интервала Q—T и развития TdP только при применении препаратов, удлиняющих реполяризацию, прежде всего ААП III класса [34].
С учетом потенциального риска развития проаритми-ческих эффектов и особенностей фармакокинетики ни-феридила препарат должен использоваться в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования ЭКГ в течение не менее 20 ч.
После завершения клинических испытаний нифери-дил зарегистрирован под названием «Рефралон» и рекомендован в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФП и ТП.
Заключение
Ниферидил — новый антиаритмический препарат III класса, блокатор калиевых токов с преобладающим влия-
%
92
76
28 29
9
1 TdP ЗД TdP 0,7 TdP 6 "dP 3,6
Нибентан< 3 мес Ниферидил < 3 мес Дофетилид<3 мес Ибутилид<3 мес Вернакалант< 1,5 мес
Рис. 8. Эффективность МКВ ФП при использовании ААП III класса и частота развития полиморфной ЖТ типа TdP (указан минимальный риск).
нием на предсердную рефрактерность. Ниферидил высокоэффективен в качестве средства для МКВ персистиру-ющей формы ФТ и ТП. Ниферидил восстанавливал СР при длительности ФП от 8 сут до 24 мес, медиана 3 (1,5; 6) мес в 84,6% случаев. Наиболее высокая эффективность (92%) достигнута при длительности ФП до 3 мес. При ТП
длительностью от 8 сут до 12 мес СР восстановлен в 100% случаев. Препарат хорошо переносится и имеет низкий риск развития проаритмического побочного действия: неустойчивая полиморфная ЖТ зарегистрирована в 1 (0,7%) случае. МКВ персистирующей формы ФП и ТП ниферидилом может рассматриваться как возможная альтернатива ЭКВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., McMurray J.J. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001; 86: 516—521.
2. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370—2375.
3. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J doi:0.1093/eurheartj/ ehq278.
4. Benjamin E.J., Wolf P.A., D'Agostino R.B. et al. Impact of atrial fibrillation in the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998; 98: 946—52.
5. 2012 Focused updated the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719—2747. doi:10.1093/ eurheartj/ehs253
6. Roy D., Pratt C., Juul-MÖller S. et al., on behalf of the ACT III Investigators. Efficacy and tolerance of RSD1235 in the treatment
of atrial fibrillation or atrial flutter: results of a phase III, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. (Abstract). J Am Coll Cardiol 2006; 47: 10A.
7. Roy D, Pratt C.M., Torp-Pedersen C. et al., for the Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 2008; 117: 1518—1525.
8. Kowey P.R., Dorian P., Mitchell L.B. et al. Vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2: 652—659.
9. Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S. et al. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (3): 313—321.
10. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. и др. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование). Кардиология 1995; 5: 25—36.
11. Брегвадзе И.Н., Майков Е.Б., Соколов С.Ф. и др. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной кар-диоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетании предсердий: роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата. Кардиология 2007; 3: 48—55.
12. Bregvadze I.N., Maykov E.B., Sokolov S.F. et al. The efficacy and safety of new III class antiarrhythmic drug nibentan for Cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation. Congress of European Society of cardiology. Barcelona 2006 Sep. Eur Heart J 2006; Suppl 27: 887.
13. Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология 2003; 10: 76—82.
14. Федоров В.В., Иванова А.И., Глухов А.В. и др. Холинолитиче-ская активность антиаритмического препарата III класса РГ-2. Кардиология 2004; 7: 62—66.
15. Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник А.В. и др. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготони-ческой модели фибрилляции предсердий. Кардиология 2004; 11: 66—74.
16. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса нифери-дила. Сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестн аритмол 2012; 70: 5—13.
17. Lepeshkin E., Suravicz B. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram. Circulation 1952; 6: 378—388.
18. Velebit V., Podrid P.J., Lown B. et al. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmia by antiarrhythmic drugs. Circulation 1982; 65: 886—894.
19. Falk R.H., Knowlton A.A., Bernard S.A. et al. Digoxin for converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: a randomized, double-blinded trial. Ann Intern Med 1987; 106: 503—506.
20. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В. и др. Механизм антиаритмического действия нибентана на экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий. Кардиология 1999; 3: 45—57.
21. Fedorov V.V., Sharifov O.F., Beloshapko G.G. et al. Effects of new class III antiarrhythmic drug nibentan ina canine model of vagally mediated atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (1): 77—89.
22. Olshansky B., Wilber D.J., Hariman R.A. Atrial flutter: update on the mechanism and treatment. PACE 1992; 15: 2308—2336.
23 Cardiology. The Sicilian Gambit: a new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation 1991; 84: 1831 — 1851.
24. Murray K.T. Ibutilide. Circulation 1998; 97: 493—497.
25. Falk R.H., Pollak A., Singh S.N., Freidrich T. Intravenous dofeti-lide, a class III antiarrhythmic agent for termination of sustained atrial fibrillation or flutter. Intravenous Dofetilide Investigators. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 385—390.
26. Fedida D. Vernakalant (RSD1235): a novel, atrial-selective antifi-brillatory agent. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 1034—1049.
27. Savelieva I., Camm J. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches. Europace 2008; 10: 647—655.
28. Echrlich J.R., Biliczki P., Hohnloser S.H., Nattel S. Atrial-selective approaches for the treatment of atrial fibrillation. J Am Coll Car-diol 2008; 51: 787—792.
29. Camm A.J., Cappucci A., Hohnloser S.H., Torp-Pedersen C. and AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (3): 313—321.
30. Егоров Ю.В., Столбова В.И., Кузьмин В.С., Розенштраух Л.В. Влияние антиаритмического препарата III класса ниферидила (РГ-2) на биоэлектрическую активность миокарда легочных вен. Кардиология 2012; 2: 47—51.
31. Crystal E., Kahn S., Roberts R. et al. Long-term amiodarone therapy and the risk of complications after cardiac surgery: results from the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial (CAMIAT). J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 633—637.
32. Pratt C.M., Al Khalidi H.R., Brum J.M. et al. Cumulative experience of azimilide-associated torsade de pointes ventricular tachycardia in the 19 clinical studies comprising the azimilide database. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 471—477.
33. Shantsila E, Watson T, Lip G. Drug-induced QT-interval prolongation and proarrhythmic risk in the treatment of atrial arrhythmias. Europace 2007; 9 (suppl 4): iv37—iv44.
34. Roden D.M., KannankerilP., Darbar D. On the relationship among QT interval, atrial fibrillation, and torsade de pointes. Europace 2007; 9 (suppl 4): iv1—iv3.
Поступила 05.11.2014
