CC BY
20
УДК 616.329 /33-008-039.73
РЕФРАКТЕРНАЯ К ИНГИБИТОРАМ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ
Осадчук А. М., Давыдкин И. Л., Гриценко Т. А., Куртов И. В., Кондурцев В. А.
Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
REFRACTORY TO PROTON PUMP INHIBITORS GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE
Osadchuk A. M., Davydkin I. L., Gricenko T. A., Kurtov I. V., Kondurtsev V. A.
Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «Samara State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation
Осадчук Алексей Михайлович — профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии
Осадчук
и трансфузиологии, .ЦЖК, ф^кгар Алексей Михайлович
Давыдкин Игорь Леонидович — заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии Osadchuk Aleksej M. и трансфузиологии, д.м.н., профессор. Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения Самарской [email protected]
области, директор НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, член координационного совета по донорству при Общественной Палате РФ
Гриценко Тарас Алексеевич — доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, к.м.н., врач — гематолог первого гематологического отделения
Куртов Игорь Валентинович — заведующий первым гематологическим отделением, доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, к.м.н.
Кондурцев Валерий Алексеевич — заведующий лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, д.м.н., профессор Osadchuk Aleksej Mihajlovich — professor department of hospital therapy with course of outpatient and transfusion, MD, professor Davydkin I. L. — Head of the Department of hospital therapy with course of outpatient and transfusion, MD, professor. Chief hematologist of the Ministry of health visiting Samara Oblast, Director of the Research Institute of Haematology and transfusiology and intensive care of the Samara State Medical University, Member of the Coordinating Council for the donation to the public Chamber of the Russian Federation
Gricenko T. A. — Associate Professor of department of the hospital therapy with course of outpatient and transfusion, PhD, the hematologist-doctor of Hematology Department clinics
Kurtov I. V. — Head of the first hematological department, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with courses of polyclinic therapy and transfusiology, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor Kondurtsev V. A. — Head of the Laboratory of Clinical Bacteriology, Mycology and Antibiotic Therapy, Research Institute of Hematology, Transfusiology and Intensive Care, MD, Professor
Резюме
Цель обзора. На современном научном уровне осветить проблему рефрактерной к ингибиторам протонной помпы (ИПП) формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (РФГЭРБ).
Показано, что ИПП остаются стандартной и наиболее эффективной терапией гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Пациенты, у которых симптомы ГЭРБ рефрактерны к ИПП, должны быть дополнительно обследованы для исключения других заболеваний. При этом возможно применение различных вариантов лечения: медикаментозного, эндоскопического или хирургического. Ответ на терапию ИПП может быть полным (без симптомов), частичным или отсутствовать. У больных с полным ответом на лечение ИПП, другое лечение не предусматривается. Пациенты с частичным ответом могут нуждаться в эндоскопическом или хирургическом вмешательстве. В настоящее время активно разрабатываются новые методы консервативной терапии РФГЭРБ. Особые надежды на улучшение симптомов РФГЭРБ в настоящее время связываются со средствами, способных обеспечить висцеральную аналгезию.
Ключевые слова: Рефрактерная к ингибиторам протонной помпы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диагностика, лечение
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 144 (8): 55-61
Summary
Aim of the review. At a modern scientific level, to illuminate the problem of refractory to proton pump inhibitors (PPI) forms of gastroesophageal reflux disease (RFGERD).
It is shown that PPI remain the standard and most effective therapy for gastroesophageal reflux disease (GERD). Patients in whom GERD symptoms are refractory to PPI should be further examined to exclude other diseases. It is possible to use different treatment options: medication, endoscopic or surgical. The response to IPP therapy can be complete (no symptoms), partial or absent. In patients with a full response to treatment with PPI, no other treatment is foreseen. Patients with partial response may require endoscopic or surgical intervention. Currently, new methods of conservative therapy of RFGERD are being actively developed. Special hopes for improvement of the symptoms of RFGERD are currently associated with the means that can provide visceral analgesia.
Keywords: Refractory to inhibitors of proton pump gastroesophageal reflux disease, diagnosis, treatment Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 144 (8): 55-61
Распространенность еженедельных симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в России варьирует от 6,4 % до 23,6 %, составляя в среднем 14,5 %, что сравнимо с данными по распространенности еженедельных симптомов ГЭРБ в западных странах [1]. До 40 % пациентов с симптомами ГЭРБ рефрактерны к стандартной (1 раз в сутки) терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП). При этом увеличение дозы ИПП в 2 раза часто не приводит к улучшению симптомов ГЭРБ у больных, рефрактерных к лечению стандартной дозой препарата. В настоящее время под рефрактерной формой ГЭРБ (РФГЭРБ) понимают такую форму заболевания, при которой определяется уменьшение симптомов, менее чем на 50 %
в течение, по крайней мере, 12 недель приема двойных доз ИПП. При этом резидуальные симптомы должны снижать качество жизни и соотноситься с гастроэзофагеальным рефлюксом [2]. Важной проблемой современной гастроэнтерологии является своевременная диагностика и качественное лечение РФГЭРБ. Это становится особенно очевидным в свете того факта, что под маской ГЭРБ могут скрываться различные заболевания, требующие проведения не всегда доступных методов в условиях отечественного здравоохранения методов диагностики.
Цель обзора: на современном научном уровне осветить проблему рефрактерной к ИПП формы ГЭРБ.
Этиологические аспекты рефрактерности ГЭРБ к ИПП
Причины, связанные с рефлюксом. Персистенция кислотного рефлюкса, обусловленная неправильной подборкой дозы препарата, низким комплаен-сом, неверно выбранными сроками приема препарата, патологической секрецией соляной кислоты, быстрым метаболизмом ИПП, гиперсекреторным статусом, значительными анатомическими дефектами (например, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы); персистенция некислотного желудочного или дуоденального рефлюкса; стойкие нарушения целостности слизистой пищевода; гиперчувствительность к физиологическому рефлюксу, слабокислому рефлюксу или газовому рефлюксу.
Рефрактерная изжога и режим применения ИПП. ИПП следует принимать за 30 минут до еды, чтобы обеспечить максимальное подавление соляной кислоты. Нередко больные неправильно применяют ИПП, что может быть связано с отсутствием надлежащего врачебного инструктажа. Показано, что только 46 % пациентов с ГЭРБ должным образом принимают ИПП. 39 % больных из числа неправильно принимающих ИПП осуществляют их прием перед сном, а 4 % в режиме «по требованию». Тем не менее, не существует прямых доказательств того, что применение ИПП за 30 минут перед едой может улучшить симптомы ГЭРБ, у которых определяется рефрактерность симптомов заболевания при отсутствии правильного приема.
Низкий комплаенс. В течение 1 месяца правильный режим приема ИПП соблюдается 55 %, а через 6 месяцев терапии ИПП, лишь 30 % больных с ГЭРБ, соответственно [3]. На соблюдение режима приема ИПП оказывает влияние наличие или отсутствие симптомов, тяжесть симптомов, а также личные предпочтения больного. Так, пациенты с ГЭРБ придерживаются данных врачом инструкций по приему препаратов ИПП при наличии симптомов заболевания. Определенную роль в формировании комплаенса играют личные предпочтения больного, знания о заболевании, свойства предписанного препарата (вкус, консистенция), наличие побочных эффектов, количество принимаемых в день таблеток, сопутствующей терапии, возраст, особенности характера, социально-экономический статус, особенности системы здравоохранения. Комплаенс необходимо оценивать у всех лиц с ГЭРБ не отвечающих на терапию ИПП. К сожалению, не все пациенты с низким комплаенсом признают факт нарушения режима приема назначенных препаратов. При этом врач обязан показать необходимость ежедневного приема ИПП для купирования симптомов ГЭРБ.
Функциональная изжога (ФИ). ФИ может являться причиной рефрактерности изжоги к терапии ИПП. Показано, что 58 % больных, у которых неэффективна терапия ИПП в дозе 2 раза в день
страдают ФИ [4]. Римский консенсус IV (2016) свидетельствует о том, что у 70 % лиц с изжогой определяется нормальная эндоскопическая картина слизистой оболочки пищевода. При этом у 50 % пациентов с изжогой и нормальной эндоскопической картиной слизистой оболочки, не отвечающих на лечение ИПП, и у 25 % больных чувствительных к терапии ИПП диагностируется ФИ [5].
В соответствии с Римским консенсусом IV (2016) диагностическими критериями ФИ являются все ниже перечисленные признаки [5]: 1. жжение за грудиной или боль; 2. нет облегчения симптомов, несмотря на оптимальную дозу ИПП; 3. отсутствие данных за ГЭРБ или эозинофильный эзофагит; 4. нет данных за ахалазию кардии, атонию пищевода, диффузный эзофагеальный спазм, гиперсократимость пищевода, спазм нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Для диагностики ФИ необходимо появление симптомов 2 или более дней в неделю, негативно влияющих на качество жизни не менее 3 последних месяцев при назначении двойной дозы ИПП перед едой. При этом начало клинических проявлений должно констатироваться не менее, чем за 6 месяцев перед постановкой диагноза.
Отсутствие эффекта от применения ИПП и отсутствие связи симптомов с рефлюксом будет подтверждать наличие ФИ.
Показано, что у лиц с ФИ наблюдается повышенная чувствительность пищевода к химическим, механическим и электрическим стимулам. В других случаях, патогенез ФИ может быть обусловлен центральными механизмами [6].
Рефлюксная гиперчувствительность (РГ). РГ сопровождается возникновением изжоги или боли в груди, не имеющих взаимосвязи с патологическим рефлюксом или эндоскопическими признаками ГЭРБ, но появляющиеся в ответ на физиологический рефлюкс.
В Римском консенсусе IV показано, что у 36 % пациентов с предположительным диагнозом неэрозивной формы ГЭРБ определяется рефлюксная чувствительность, у 24 % ФИ и только у 40 % верифицируется истинная неэрозивная форма ГЭРБ [5].
Диагностические критерии РГ должны включать все перечисленные признаки [5]: 1. Наличие ретростернальных симптомов изжоги и боли; 2. Нормальную эндоскопическую картину пищевода и отсутствие морфологических данных, подтверждающих наличие эозинофильного пищевода; 3. Отсутствие двигательных расстройств пищевода (ахалазия, атония пищевода, диффузный эзофагеальный спазм, гиперсократимость пищевода, спазм НПС); 4. появление симптомов в ответ на физиологический рефлюкс, подтверждаемый рН-метрией или импедансометрии (положительный эффект ИПП не исключает диагноз). Соответствие критериям РГ должно быть в течение последних 3 месяцев с началом клинических проявлений, по крайней мере, 6 месяцев перед постановкой диагноза. Для диагноза РГ требуется появление беспокоящих симптомов не менее 2 раз в неделю.
Поскольку механизмы появления симптомов при РГ обусловлены повышенной чувствительностью пищевода к воздействию кислоты и больные клинически похожи на пациентов с ФИ тем, что
неоптимально реагируют на терапию ИПП, данное патологическое состояние приобрело нозологическую самостоятельность. Существует изменчивость симптомов в пределах этой группы больных, что затрудняет дифференциальный диагноз между РГ и ГЭРБ, при которой патологический рефлюкс подвергается широкой вариабельности. Возникновение симптомов у больных с РГ связано с висцеральной гиперчувствительностью. При этом триггерный фактор (химический или механический), вызывающий клинические симптомы у пациентов с РГ определяется при мониторировании рефлюксов. Существуют данные о роли повышенной чувствительности рецепторов, реагирующих на воздействие кислоты (TRPV1), нейрогенном воспалении, связанного с повышенной экспрессией субстанцией Р и нейрокинина 1-рецептора в патогенезе РГ [7].
Резидуальный кислотный рефлюкс. Резидуаль-ный кислотный рефлюкс часто регистрируется у лиц с постоянной изжогой, несмотря на однократный или двукратный прием ИПП. В различных исследованиях показано, что назначение стандартной дозы ИПП не эффективно в купировании симптомов ГЭРБ у 31,4-40 % пациентов, а двойная доза ИПП - у 4-11 % лиц. При этом отсутствие эффективности терапии симптомов ГЭРБ подтверждалось верификацией патологического рефлюкса [4].
Слабокислый или щелочной рефлюкс. Исследования с участием пищеводной многоканальной импедансометрии определили, что слабокислый или щелочной рефлюкс может явиться причиной устойчивых симптомов ГЭРБ, несмотря на лечение ИПП. Тем не менее, патогенез данных симптомов недостаточно изучен. В настоящее время предлагаются два объяснения механизма возникновения клинических симптомов ГЭРБ, обусловленных слабокислым или щелочным рефлюксом: перерастяжение пищевода, повышенным объемом реф-люктата и гиперчувствительностью к слабокислому рефлюктату [8]. В настоящее время нет никаких доказательств того, что слабокислый рефлюкс чаще ассоциируется с увеличением объема рефлюктата, по сравнению с кислотным рефлюксом.
Желчный рефлюкс. Необходимо различать желчный рефлюкс и некислотный рефлюкс. Показано, что рефлюкс желчи составляет 10-15 % от некислотных рефлюксов. Одновременное использование билиметрии и импедансометрии не показали корреляции между щелочными и некислотными реф-люксами. В большинстве случаев, рефлюкс желчи происходит одновременно с кислотными рефлюк-сами. Таким образом, воздействие кислоты, а не желчи представляется доминирующим фактором, ответственным за симптомы ГЭРБ [9]. С другой стороны, экспериментальные данные подтверждают роль желчных кислот при билиарном рефлюксе как фактора, участвующего в формировании рефракторной к лечению ИПП изжоги. Показано, что нахождение пепсина и солей желчных кислот в некислотных рефлюктатах способны обусловливать повышенную проницаемость слизистой оболочки пищевода, приводить к расширению межклеточных пространств и обеспечивать формирование рефрактерной к лечению ИПП изжоги [10].
Ночной кислотный прорыв (НКП). Показано, что у 70 % пациентов, принимающих ИПП 2 раза в день, определяется снижение рН в просвете желудка менее 4 в течение более 60 минут, особенно в ночное время. НКП был первоначально предложен в качестве одной из основных причин РФГЭРБ. Тем не менее, дальнейшие исследования опровергли эту точку зрения. Установлено, что только у 36 % пациентов рефрактерная изжога связана с НКП [11].
Различия метаболизма ИПП. ИПП метаболизи-руются через систему цитохрома печени (в частности, CYP2C изофермента). Считается, что полиморфизм генов цитохрома печени, ответственных за метаболизм ИПП могут влиять на их эффективность. У пациентов с быстрым метаболизмом ИПП определяется снижение функции подавления выработки кислоты.
Различия в биодоступности. Показано, что, несмотря на различия в биодоступности, ИПП обладают эквивалентной эффективностью [12].
Лекарственная резистентность - чрезвычайно редкое состояние, связанное с мутацией в гене протонного насоса, описанная в 1995 году [13]. Считается, что данная аномалия является малозначимой, в связи с редкостью указанного состояния.
Замедленное заживление слизистой пищевода. Полное купирование изжоги при назначении ИПП происходит со скоростью 11,5 % в неделю [14]. Таким образом, в большинстве случаев, эндоскопическая ремиссия и купирование симптомов ГЭРБ достигается в течение восьми недель. Заживление тяжелого эрозивного эзофагита может занимать большее время. На скорость заживления слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта может оказывать и коморбидная патология [15].
H. pylori и РФГЭРБ. Считается, что у H. pylori-ин-фицированных лиц эффективность ИПП в плане лечения ГЭРБ несколько выше, чем у H. pylori-нега-тивных пациентов. Однако данный механизм вряд ли может быть существенным [16].
Сопутствующая психопатология. Пациенты с низкой корреляцией симптомов ГЭРБ с явлениями кислотного рефлюкса проявляют более высокий уровень тревожности и депрессии по сравнению с пациентами, демонстрирующими тесную корреляцию между симптомами ГЭРБ и явлениями кислотного рефлюкса. Пациенты, не ответившие на терапию ИПП, с большей вероятностью имеют сопутствующую психопатологию, чем те, у которых эффективность симптомов ГЭРБ было эффективным [17].
Кислотный карман. Появление концентрированного, высококислотного желудочного сока после приема пищи в желудочно-пищеводном переходе получило название «кислотного кармана». Предполагалось, что «кислотный карман» может играть важную роль в развитии РФГЭРБ. Однако различий в уровне рН или положении кислотного кармана у больных, отвечающих на терапию ИПП, и рефрактерными к лечению ИПП не обнаруживается [18].
Прочие факторы. В формировании РФГЭРБ доказывается роль гиперплазии нейроэндокринных клеток пищевода, секретирующих нейротензин [19], лекарственных средств (полихимиотерапия) [20],
избыточной массы тела, снижения тонуса НПС, неэффективной перистальтики пищевода [21].
Алгоритмы дифференциального диагноза ГЭРБ. В первую очередь, при РФГЭРБ требуется определить степень приверженности пациента к назначенной терапии. Если наблюдается рефрактерность симптомов ГЭРБ к терапии ИПП, назначаемых за 30-60 минут до приема пищи два раза в день, то показано проведение верхней эндоскопии для исключения рефрактеной пептической язвы и эози-нофильного эзофагата. Эзофагит при эндоскопии является высокоспецифичным признаком ГЭРБ. У 90 % больных с РФГЭРБ определяется нормальная слизистая оболочка пищевода. Таким образом, ценность эндоскопического метода в диагностике РФГЭРБ является низкой. При этом пациенты неэрозивной формой ГЭРБ, резистентные к ИПП, должны пройти дополнительные тесты, включая длительный мониторинг рН, импедансометрию, манометрию, определение кислотной функции желудка (рисунок). У пациентов с изжогой, рефрактерной к терапии ИПП, следует исключать га-стропарез, функциональную изжогу, ахалазию кар-дии, наличие щелочных, малокислотных и ночных рефлюксов. Роль биопсии пищевода в диагностике РФГЭРБ противоречива, так как часто при РФГЭРБ отсутствуют какие-либо морфологические изменения слизистой пищевода. Определенная сложность существует и в отделении ФИ и РГ от неэрозивной формы ГЭРБ, так как экспозиция кислоты в пищеводе может изменяться [5].
Если пациент предъявляет жалобы на дисфагию и есть данные о сужении пищевода, целесообразно провести биопсию пищевода для диагностики эозинофильного эзофагита. Кроме того, морфологическое исследование позволяет верифицировать микроскопический воспалительный процесс и / или расширение межклеточных пространств, характерных для пептического эзофагита. Структура слизистой может быть изменена даже, если при эндоскопическом исследовании патологии не обнаруживается. При гистологическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода выявляются у 80 % пациентов с симптомами РФГЭРБ, имеющих НПС.
При сохранении типичных или атипичных симптомов ГЭРБ в течение 4 недель на фоне терапии ИПП требует проведение рН-мониторинга. Также мониторирование рН необходимо больным, у которых есть показания для хирургического антиреф-люксного лечения и у пациентов с сохраняющимися симптомами ГЭРБ несмотря на проведенное хирургическое лечение. В настоящее время существует возможность дополнения рН-мониторинга билиметрией и орофарингеальной рН-метрией, однако значение данных методов диагностики РФ-ГЭРБ продолжает изучаться (таблица).
Алгоритмы лечения рефрактерной формы ГЭРБ
Стартовая терапия ГЭРБ подразумевает назначение ИПП. Далее следует определиться с дозой и режимом приема препаратов. Дальнейшее ведение ГЭРБ зависит от ее чувствительности к проводимой терапии. Так, при полном купировании клинической симптоматики никакого другого лечения не показано.
Рисунок.
Диагностический алгоритм при изжоге у пациентов с отсутствием морфологических изменений слизистой оболочки пищевода.
Метод Преимущества Недостатки
Эндоскопия Детальная визуализация слизистой оболочки пищевода. Точное определение патологических изменений и эрозий. Низкая чувствительность и специфичность в плане верификации реф-рактерности ГЭРБ к лечению ИПП. Метод является дорогостоящим и требующим седации.
рН-мониторирование Простотой в эксплуатации Малоинвазивный метод, позволяющий длительно мониторировать рН (24-96 часов) в амбулаторных условиях. Может иметь до 30 % ложноотрица-тельных результатов.
Импеданс-мониторинг Простой в эксплуатации. Малоинвазивный, позволяющий осуществлять длительное мониторирование в амбулаторных условиях. Определяет кислотный, слабокислый, газовый и жидкий рефлюксы. Не известно клиническое значение импеданс-мониторинга при рефрактерной ГЭРБ
Билиметрия Быстрое и простое обнаружение билирубина в качестве суррогатного маркера желчного рефлюкса. Приемлемая чувствительность и специфичность. Малодоступен. Не достаточно хорошо определяет рефлюкс желчи в кислой среде.
Орофарингеальная рН-метрия Позволяет достичь более быстрых результатов по сравнению с традиционной суточной рН-метрией. Достаточно часто применяется у лиц экстраэзо-фагеальным рефлюксом. Не известно степень клинического значения у больных с экстраэзофа-геальным рефлюксом.
Таблица
Сравнительная характеристика методов,используемых для диагностики ГЭРБ
При отсутствии должного ответа на лечение ИПП следует учитывать, что симптомы могут быть не связаны с ГЭРБ. Если есть частичный ответ на терапию ИПП, то дальнейшие подходы к ведению пациентов могут различаться. Так, если у больного имеется крупная скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (> 3 см), то ушивание
грыжевого отверстия с антирефлюксной операцией является наиболее приемлемым вариантом лечения [22]. Если пациент с РФГЭРБ страдает ожирением, то предпочтительным подходом является шунтирование желудка. Эндоскопическое лечение наиболее показано пациентам с размером грыжи пищеводного отверстия диафрагмы диаметром менее 2 см.
Медикаментозное лечение
Медикаментозная терапия ГЭРБ подразумевает определенный ступенчатый подход. Так, при недостаточной эффективности ИПП, принимаемых один раз в сутки, требуется удвоение дозы препаратов до двух раз. ИПП принимаются за 30-60 минут перед едой. Еще большее увеличение дозы ИПП не приводит к статистически значимому эффекту. Показано, что мужской пол и ожирение являются положительными предикторами в плане
успешного лечения ГЭРБ ИПП. При отсутствии эффекта требуется выполнение импеданс-рН-ме-трии, позволяющей определиться с дальнейшим лечением.
В настоящее время разработаны ИПП (декслан-сопразол) с модифицированным высвобождением действующего вещества, что позволяет рекомендовать их прием вне связи с приемом пищи. Предположительно данный тип лекарственных
средств способен оказать положительный эффект при РФГЭРБ, но их эффективность недостаточно изучена. В последних исследованиях показывается достоверно более высокая эффективность комбинированного препарата (янтарная кислота+оме-празол) в лечении ГЭРБ по сравнению с изолированным назначением омепразола. Доказывается, что комбинация янтарной кислоты и омепразола позволяет поддерживать внутрижелудочный рН на более высоком уровне по сравнению с изолированным приемом омепразола [23]. Еще одним способом терапии РФГЭРБ является переход на другой ИПП. Данный вид терапии является достаточно распространенным и экономически эффективным подходом для терапии пациентов, не отвечающих на лечение ИПП в дозе один раз в день. Эзомепразол является альтернативным методом лечения РФГЭРБ у тех пациентов, у которых не удалось достичь контроля симптомов при применении других ИПП.
Прочие медикаментозные средства. Существуют данные, свидетельствующие способности Н2-ги-стаминовых блокаторов контролировать ночные симптомы ГЭРБ, что позволяет их рекомендовать, в ряде случаев (при «ночном прорыве»), как дополнение к утреннему приему ИПП. Недостатком приема Н2-гистаминовых блокаторов является вызывать толерантность через месяц после начала лечения. Если при рН-импедансометрии определяются слабокислые рефлюксы, то в лечении РФГЭРБ могут рекомендоваться модуляторы боли и средства, влияющие на транзиторное расслабление НПС. В предотвращении транзиторного расслабления НПС могут использоваться антагонисты рецептора холецистокинина (локсиглумид и декслоксиглу-мид), но их эффективность достоверно не изучена. Определенные надежды на эффективную терапию ГЭРБ связывались с калий-конкурентными кислотными блокаторами (сорапразан, линапразан,
ревапразан). Данные препараты имеют тот же конечный механизм, что и ИПП. Тем не менее, они не имеют разрешения к применению на территории России, Европы и США.
Сочетание ИПП и прокинетиков может частично улучшить качество жизни пациентов. Тем не менее, применение прокинетиков не оказывает существенного влияния на клиническую и эндоскопическую картину пациентов с ГЭРБ. Кроме того, существуют опасения, связанные с побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы при применении прокинетиков.
Баклофен (агониста ГАМК-В-рецепторов) оказывает существенный эффект на подавление кислотного и некислотного рефлюкса и связанной с ними изжоги. Однако, поскольку препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, возможные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы ставят под сомнение его рутинное использование [24].
Ребамипид (производное хинолинов) индуцирует продукцию простагландинов, оказывающих противовоспалительное действие. В части случаев, применение ребамипида в терапии РФГЭРБ оказывает положительный лечебный эффект [25].
У пациентов с рефрактерными к терапии ИПП симптомами ГЭРБ рекомендуется использовать трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Данные препараты должны использоваться в дозах, не влияющих на настроение больного. Эпидер-мальный фактор роста, колоний стимулирующий макрофагальный фактор роста показали эффективность в лечении ГЭРБ, но не стали распространенным вариантом терапии данного заболевания [26]. В качестве цитопротективного средства для лечения РФГЭРБ в дополнение к основной терапии ИПП рекомендуется назначение урсодеоксихоле-вой кислоты [20].
Заключение
В статье показано, что ИПП остаются стандартной и наиболее эффективной терапией ГЭРБ. Пациенты, у которых симптомы ГЭРБ рефрактерны к ИПП, должны быть дополнительно обследованы для исключения других заболеваний. При этом возможно применение различных вариантов лечения: медикаментозного, эндоскопического или хирургического. Ответ на терапию ИПП может быть полным (без симптомов), частичным или отсутствовать. У больных с полным ответом на лечение ИПП,
другое лечение не предусматривается. Пациенты с частичным ответом могут нуждаться в эндоскопическом или хирургическом вмешательстве. При этом показания для такого вмешательства должны быть серьезно взвешены. В настоящее время активно разрабатываются новые методы консервативной терапии РФГЭРБ. Особые надежды на улучшение симптомов РФГЭРБ в настоящее время связываются со средствами, способных обеспечить висцеральную аналгезию.
Литература
1. Старостин Б. Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть I). Эпидемиология, факторы риска. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2014; 1(2):2-14.
2. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oe-sophageal reflux. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16:823-830.
3. Fass R., Gasiorowska A. Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep. 2008; 10:252-257.
4. Sharma N., Agrawal A., Freeman J. et al. An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients undergoing impedance-pH monitoring. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6:521-524.
5. Aziz Q., Fass R., Gyawali C. P. et al. Esophageal disoders. Gastroenterology. 2016; 150:1368-1379.
6. Shapiro M., Green C., Bautista J. M. et al. Functional heartburn patients demonstrate traits of functional bowel disorder but lack a uniform increase of chemo-receptor sensitivity to acid. Am J Gastroenterol. 2006; 101:1084-1091.
7. Yoshida N., Kuroda M., Suzuki T. et al. Role of nociceptors/neuropeptides in the pathogenesis of visceral hypersensitivity of nonerosive reflux disease. Dig. Dis. Sci. 2012; 58:2237-2243.
8. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut. 2009; 58:295-309.
9. Todd J. A., Basu K. K., de Caestecker J. S. Normalization of oesophageal pH does not guarantee control of duo-denogastro-oesophageal reflux in Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21:969-975.
10. Farre R., Van Malenstein M. H., de Vos R. et al. Weakly acidic solutions containing pepsin and bile acids can increase significantly esophageal mucosa permeability (abstract). Gastroenterology. 2007; 132(4 Suppl 2): S 1897.
11. Peghini P. L., Katz P. O., Bracy N. A. et al. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol. 1998; 93:763-767.
12. Dammann H. G., Fuchs W., Richter G. et al. Lansoprazole versus omeprazole: influence on meal-stimulated gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11:359-364.
13. Leite L., Lambrecht N., Sachs G. et al. Is omeprazole resistance due to mutations of cysteine 813 or 822 in the acid pump? (abstract). Gastroenterology. 1995;108: A147.
14. Chiba N., De Gara C. J., Wilkinson J. M. et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology. 1997; 112:1798-1810.
15. Давыдкин И. Л. Осадчук А. М. Бородулина Е. А. Гриценко Т. А. Инфильтративный туберкулез легких, язвенная болезнь и ВИЧ-инфекция (коморбидность
и мультиморбидность заболеваний). Наука и инновации в медицине. 2016; 1:19-24.
16. Holtmann G., Cain C., Malfertheiner P. Gastric Helicobacter pylori infection accelerates healing of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole. Gastroenterology. 1999; 117:11-16.
17. Mizyed I., Fass S. S., Fass R. Review article: gastro-oe-sophageal reflux disease and psychological comorbidity. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29:351-358.
18. Rohof W. O., Bennink R. J., de Jonge H. et al. Increased proximal reflux in a hypersensitive esophagus might explain symptoms resistant to proton pump inhibitors in patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1647-1655.
19. Осадчук М. А., Осадчук А. М., Балашов Д. В., Квет-ной И. М. Рефрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико-эндоскопические, функциональные и морфофункциональные критерии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2011; 2: 30-37.
20. Гриценко Т. А., Давыдкин И. Л., Осадчук А. М., Коста-ланова Ю. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов, получающих полихимиотерапию: клинические, эндоскопические, морфологические и иммуногистохимические особенности. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;2(114):17-23.
21. Becker V. Positive predictors for gastroesophageal reflux disease and the therapeutic response to proton-pump inhibitors. World J Gastroenterol. 2014; 20:4017-4024.
22. Хуболов А. М., Толстокоров А. С., Коваленко Ю. В. Результаты антирефлюксной хирургической коррекции грыж пищеводного отверстия диафрагмы у лиц пожилого и старческого возраста. Аспирантский вестник Поволжья. 2016; 1(2): 167-171.
23. Chowers Y., Atarot T., Pratha V. S. et al. The effect of once daily omeprazole and succinic acid (VECAM) vs. once daily omeprazole on 24-h intragastric pH. Neurogastro-enterol Motil. 2012; 24:426-431.
24. Vela M. F., Tutuian R., Katz P. O. et al. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:243-251.
25. Adachi K., Furuta K., Miwa H. et al. A study on the efficacy of rebamipide for patients with proton pump inhibitor-refractory non-erosive reflux disease. Dig Dis Sci. 2012; 57:1609-1617.
26. Maradey-Romero C., Fass R. New and future drug development for gastroesophageal reflux disease. J Neurogas-troenterol Motil. 2014; 20:6-16.
