CC BY
188
УДК Б1Б.329/.33-008-039.73
РЕФРАКТЕРНАЯ ФОРМА ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ. АКТУАЛЬНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ
(ОБЗОР)
А.М. Осадчук, И.Л. Давыдкин, М.Г. Палушкина,
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Осадчук Алексей Михайлович - e-mail: [email protected]
Распространенность изжоги - основного симптома гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) - составляет около 30-40% в популяции. При этом около половины пациентов с изжогой страдают ГЭРБ. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются основными препаратами в лечении ГЭРБ. В последние годы происходит нарастание частоты рефрактерных к лечению ингибиторами протонной помпы форм (ИПП) ГЭРБ. Рефрактерные формы ГЭРБ (РФГЭРБ) отличаются значительным снижением качества жизни больного, высокой частотой возникновения пищевода Барретта, служащего фоном для формирования рака пищевода. Доказывается, что в поддержании рефрактерности ГЭРБ большое значение принадлежит перестройке диффузной эндокринной системы (ДЭС), индуцирующей нарушение процессов клеточного гомеостаза и, соответственно, повышающих риск возникновения пищевода Барретта и рака пищевода. В настоящее время предлагается большое количество средств консервативного лечения, способных противостоять развитию РФГЭРБ. Помимо традиционных средств, применяющихся в лечении РФГЭРБ (прокинетики, антациды, холеретические препараты), в качестве дополнительной терапии предлагаются альтернативные методы ведения таких пациентов. Среди перспективных средств лечения РФГЭРБ рассматриваются лекарственные средства, способные воздействовать на ДЭС (мелаксен, октреодит) и процессы клеточного гомеостаза, обладающие цитопротективным эффектом (метионин, дибикор).
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дибикор.
The prevalence of heartburn, the main symptom of gastroesophageal reflux disease (GERD) is about 30-40% in the population. While about half of patients with GERD suffer heartburn. Proton pump inhibitors (RTIs) are the primary medications in the treatment of GERD. In recent years there had been increasing the frequency of refractory to treatment with Proton pump inhibitors (RTIs) GERD. Refractory forms of GERD (RFGERD) are a significant reduction in the quality of life of the patient, high frequency of Barrett's esophagus, which is the background for the formation of esophageal cancer. It is proved that in maintaining refractory GERD importance belongs to the restructuring of uterine diffuse endocrine system (DES), inducing violation processes of cellular homeostasis and thus increase the risk of Barrett's esophagus and esophageal cancer. It is now proposed to a large number of conservative treatment capable of resisting development RFGERD. In addition to the traditional means used in the treatment of RFGERD (prokinetic, choleretic, antacid drugs) as a complementary therapy, proposes alternative methods of such patients. Among the promising treatments RFGERD are medicines that can affect the DES (melaksen, oktreodit) and the processes of cell homeostasis with citoprotektive effect (methionine, dibikor).
Key words: gastroesophageal reflux disease, dibikor.
Рефрактерная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Общие положения
В последние годы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) привлекает к себе все больше внимания. Это связано с постепенным нарастанием заболеваемости ГЭРБ в экономически развитых странах. В соответствии с этим увеличивается регистрация тяжелых, часто резистентных к про-
водимому лечению форм рефлюкс-эзофагитов и пищевода Барретта (ПБ) [1-3]. По данным различных авторов 20-50% населения России и зарубежных европейских стран с различной частотой испытывают изжогу [4-7]. При этом диагноз ГЭРБ ставится не менее, чем у 45-80% пациентов с изжогой [5, 8, 9]. Более чем у 10% пациентов с ГЭРБ развивается ПБ, служащий фоном для развития рака пищевода [10-12].
Известно, что в патогенезе ГЭРБ значительное место принадлежит нарушениям функциональной морфологии различных компонентов диффузной эндокринной системы (ДЭС) (кальретинин-, эндотелин-1-продуцирующие, мелатонин-продуцирующие, серотонин-продуцирующие, нейротензин-продуцирующие клетки), процессам клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, находящихся под контролем регуляторных молекул (р53, Ki-67, Bcl-2), и молекуле оксида азота (NO), синтезирующейся различными клетками организма [13-20]. Прогностическое и диагностическое значение указанных факторов в формировании различных форм ГЭРБ все еще нуждается в дальнейшем исследовании. Это становится тем более важным в связи с имеющимися данными о том, что микроскопический эзофагит определяется не во всех случаях ГЭРБ, тогда как увеличение пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, повышенная экспрессия р53 и Bcl-2 - во всех случаях заболевания [21].
Значительное падение качества жизни у пациентов, страдающих ГЭРБ, широкое распространение и хроническое течение заболевания обусловливает высокий уровень затрат на его лечение [14, 22]. Доказано, что пациенты с РФГЭРБ чаще страдают ПБ, служащим фоном для развития рака пищевода [23, 24].
Поиск перспективных средств лечения ГЭРБ связан с решением важной проблемы - тактики ведения больных с рефрактерной формой ГЭРБ (РФГЭРБ), заболеваемость которой неуклонно увеличивается [25, 26]. Так, по данным R. Fass et al., у 10-42% больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность симптомов при назначении стандартной дозы ИПП [27]. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что у 5-17% пациентов с ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной, что предполагает констатирование в данной группе больных «рефрактерности» [28, 29]. Как правило, под РФГЭРБ понимают заболевание, при лечении которого ИПП в двойной дозе или их комбинации с блокаторами Н2-гистамино-рецепторов не удается достичь купирования клинических симптомов [29, 30]. Ряд авторов к рефрактерным проявлениям ГЭРБ относят случаи, когда желудочный pH<4 составляет более 50% регистрации времени на фоне приема ИПП [28]. S.K. Ahlawat et. al. к обычным формам ГЭРБ относят пациентов, у которых внутрижелудочная рН на фоне приема ИПП составляет <4,0 в течение 1,7% времени, а к рефрактерным ее проявлениям случаи, когда прием антикислотных препаратов не обеспечивает достижение заданного рН в указанных временных рамках [31]. Таким образом, необходимо отметить, что РФГЭРБ в разных странах трактуется по разному и имеет разное значение в связи с многообразием факторов, способствующих формированию рефрактерности [29]. В настоящее время основное значение в развитии РФГЭРБ отводится билиарному рефлюксу или сочетанию желчного и кислотного рефлюксов [32]. В ряде случаев предполагается генетическая предрасположенность к билиарному рефлюксу, являющемуся составной частью Smith-Magenis syndrome (SMS) [33].
Появление больных, резистентных к проводимой анти-кислотной терапии, связывают с неадекватным подбором ингибиторов секреции кислоты и увеличением числа тучных больных. Так, если время с рН в желудке менее 4,0 составля-
ет 7% и более, то возникают условия для формирования РФГЭРБ [34]. Нужно полагать, что причины невосприимчивой ГЭРБ многофакторные: гастропарез, ахалазия кардии, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, недостаточный контроль за рН в пищеводе по ночам («ночные рефлюксы), наличие у больного генотипа CYP2C19, если больной получает омепразол или лансопразол, доминирование желчного рефлюкса, особенно у лиц с CYP2C19 [32, 35, 36]. Некоторые авторы к рефрактерным случаям рефлюкс-эзофагита относят наличие у больного короткого пищевода, отсутствие геликобактерного гастрита, стриктуры пищевода, прием некоторых лекарственных препаратов (НПВП, препараты железа, доксициклин, аскорбиновая кислота и т. д.), кожные заболевания (красный кожный лишай, вульгарная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, пемфигоид), синдром Золлингера-Эллисона [35, 37, 38]. В литературе приводятся данные о возможности формирования РФГЭРБ у лиц с гиперчувствительностью слизистой оболочки пищевода к физиологическому рефлюксу при постоянном заглатывании воздуха во время еды и при сочетании кислотного и дуоденального рефлюкса [31].
Терапевтические возможности преодоления резистентности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к лечению ингибиторами протонной помпы
Рефрактерность к антикислотной терапии связывают с типом препарата, используемого для купирования симптомов ГЭРБ. Так, в ряде случаев замена «старых» ИПП на «новые» (эзомепразол или рабепразол) приводит к нивелированию клинических проявлений заболевания [39]. В ряде случаев, при отсутствии эффекта от антикислотной терапии и препаратов урсодеоксихолевой кислоты, обладающих холеретическим и цитопротективным эффектом, в рефрактерных случаях ГЭРБ, предлагается проводить инъекционную местную терапию кортикостероидами [40], что объясняется возможностью развития эозинофильного эзофагита у данной категории больных. Показано, что эозинофильный эзофагит или эозинофильную форму ГЭРБ отличает рефрактерность к проводимой антикислотной терапии и купирование симптомов эзофагита при назначении кортикостероидов [41].
В связи с возможным снижением порога висцеральной гиперчувствительности у пациентов с ГЭРБ (преимущественно, с неэрозивной формой заболевания) в качестве альтернативных средств лечения заболевания могут рекомендоваться препараты, повышающие порог болевой импульса-ции. В настоящее время изучаются препараты висцеральной анальгезии: нейрокинин-антагонисты (NK1 и NK2), антагонисты N-метил-Э-аспартатных рецепторов [42]. Известно, что антагонисты 5НТ (5-гидрокситриптаминовых рецепторов) 3-го типа и агонисты 5НТ 4-го типа (NMDA) путем влияния на рецепцию и трансмиссию болевых импульсов серо-тонинергическими нервными волокнами демонстрируют способность к повышению болевого порога [43].
Безусловно, с учетом повышения числа эпизодов спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) в развитии ГЭРБ патогенетически обоснованным является применение в лечении РФГЭРБ, помимо ИПП, прокинетиков в режиме «add-on medication» («добавочной терапии») [44]. К сожалению, в современном арсенале лекарственных средств пока нет эффективных и безопасных прокинетических препаратов, удовлетворяющих необходимым требованиям.
Новой группой антисекреторных препаратов являются конкурентные по отношению к К+ ингибиторы секреции соляной кислоты (potassium-competitiv acid blockers - P-CAB). Р-САВ действуют на (К+)-связывающий регион (Н+, К+)-АТФазы. Известно, что для своего функционирования фермент (Н+, К+)-АТФаза предполагает обмен внутриклеточных ионов Н+ на внеклеточные ионы К+, который регулируется (К+) каналами [45, 46].
Агенты, конкурирующие с К+ за соответствующий регион (Н+, К+)-АТФазы, блокируют таким образом активность этого фермента. В отличие от ИПП P-CAB не требуют перехода в активную форму, реагируют не ковалентно с ферментом (Н+, К+)-АТФазы, а конкурентно с К+-связывающим участком (Н+, К+)-АТФазы. Полный эффект от Р-САВ отмечается уже после первого приема препарата. Отдельные представители этого класса препаратов - сорапразан и ревапра-зан - находятся на стадии клинических исследований [45, 46].
К антисекреторным препаратам относятся и антагонисты гастриновых рецепторов. Учитывая структурное сходство с рецепторами холецистокинина, их часто обозначают еще как антагонисты ССК2-рецепторов. Наиболее известный препарат этой группы - итриглумид - также проходит клинические испытания [45, 46]. В качестве средств дополнительного лечения РФГЭРБ рекомендуются препараты с анта-цидным эффектом, обладающие цитопротективным действием (альгинаты) [47].
Важным механизмом развития и поддержания ГЭРБ являются эпизоды преходящего расслабления НПС продолжительностью более 10 сек. Считается, что эпизоды преходящего расслабления НПС служат причиной развития ГЭРБ в 60-80% случаев. Причиной преходящего расслабления НПС у пациентов с ГЭРБ может выступать избыток продукции NO и недостаточная экспрессия гамма-аминомасляной кислоты [48]. В связи с этим внедрение инновационных средств лечения ГЭРБ связывается с поиском препаратов, способных воздействовать на экспрессию NO и гамма-аминомасляной кислоты.
В качестве лекарственных средств, обладающих потенциальной возможностью блокировать преходящие расслабления НПС, рассматриваются атропин, гиосцин-n-бутилбромид, локсиглумид, ^дельта)-монометил-1_-аргинин (L-NMMA), ^омега)-нитро-_-аргинин-метил-эфир (L-NAME), баклофен, морфин [45, 49-51].
Агонист гамма-аминомасляной кислоты баклофен, стимулируя ГАМКЬ-рецепторы, снижает частоту возникновения преходящих расслаблений НПС более чем на 50% [52]. Koek G.H. et al. в лечении РФГЭРБ, связанного с наличием желчного рефлюкса, также предлагают использовать баклофен в дозе 20 мг три раза в сутки [32]. Использование баклофена в терапии РФГЭРБ сопровождается исчезновением клиникоэндоскопических проявлений заболевания [6,50]. В настоящее время проводится разработка аналогов баклофена, так как назначение данного препарата нередко сопровождалось развитием побочных эффектов [45].
В настоящее время проходят испытания и других препаратов, способных влиять на тонус НПС: антагонистов холецистокинина (асперлицин, локсиглумид), агонистов каппа-рецепторов (федотоцин), антагонистов 5-НТ3-рецепторов (тропизетрона, ондансетрона), препаратов соматостатина
(октреотид), ингибиторов синтазы N0 (1\1-нитро-1_-аргинин метиловый эфир - _-\АМЕ) [46, 53-55].
В последние годы в качестве средства борьбы с РФГЭРБ в комплексной терапии заболевания предлагается использовать средства, улучшающие метаболизм N0 и его метаболитов, что сокращает проявления патологического гастроэзофагеального рефлюкса. С этой целью предлагается использовать метионин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение четырех недель [19].
С целью лечения РФГЭРБ широко обсуждаются возможности влияния на защитные факторы слизистой оболочки пищевода (простагландин Е2, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста) [42, 45].
Пути преодоления канцерогенеза у пациентов с рефрактерной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта
Весьма перспективным является синтез и применение новых лекарственных средств, нормализующих процессы клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ, эффективных при рефрактерной к терапии ИПП форме заболевания, профилактирующих развитие ПБ и рака пищевода. Сегодня активно изучается фармакологическая эффективность таурина (дибикор), мелатонина (мелаксен), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), как средств канцеропревенции. Препаратом, способным положительно влиять на процессы клеточного обновления, является дибикор, действующим началом которого является таурин. Таурин является естественным метаболитом серосодержащих аминокислот. Установлено, что таурин способен восстанавливать нарушенный обмен веществ, является мощным антиоксидантом и цитопротектором [56-60]. Установлена способность таурина тормозить апоп-тоз, снижать избыточную пролиферацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, влияя на основные регуляторные молекулы (р53, К1-67, Вс1-2) [59, 61-64]. Доказывается способность таурина препятствовать входу кальция в клетку и, тем самым, блокировать апоптозный сигнал [65]. Б. 1^о et а1. показали, что таурин оказывает положительный эффект на восстановление СОЖ при хеликобактер-ассоциированных заболеваниях (гастрите и язве); данный эффект опосредуется через способность дибикора соединяться с монохлорамином, в избытке образующимся при Н. ру!оп-инфекции [62]. Комплексное применение дибикора в составе традиционных схем эрадикации повышает их эффективность [59]. Показано, что применение дибикора снижает уровень малонового альдегида и перок-синитрита. Последнее позволяет сделать вывод о том, что дибикор, подобно метионину, выступает корректором обмена N0, ограничивая его патологическое действие у пациентов с ГЭРБ [66]. Таурин играет роль иммуномодулятора. Так, он обладает способностью ингибировать в макрофагах и других клетках продукцию N0, фактора некроза опухоли - альфа, провоспалительных простагландинов, интерлейкинов и прочих медиаторов воспаления. Предполагается, что свои эффекты таурин может реализовывать через взаимодействие с транскрипционными факторами семейства NР-карра-В, контролирующих функцию генов провоспалительных молекул. Таурин блокирует указанные факторы транскрипции, и синтез медиаторов воспаления не происходит [67]. Все это свидетельствует о
необходимости использования дибикора в схемах лечения различных форм ГЭРБ с целью борьбы с резистентностью заболевания к ИПП, оптимизации процессов клеточного гомеостаза и, соответственно, профилактики возникновения пищевода Барретта (ПБ) и рака пищевода.
В последние годы в лечении ГЭРБ и, особенно, ее рефрактерных форм рекомендуется использование препарата мелатонина (мелаксен) [68]. Мелатонин - нейрогормон, продуцируемый эпифизом, является основным регулятором биологических ритмов. Мелатонин представляет собой 5-метокси-N-ацетилированный дериват серотонина. Мелатонин обладает широким спектром жизненно важных эффектов: гипотермическим, антиоксидантным, противоопухолевым, адаптогенным, иммуномодулирующим; принимает участие в регуляции сна, поведения, пролиферации и дифференцировки клеток, регуляции уровня холестерина, зрительных функций. Показано, что мелатонин продуцируется ЕС-клетками ЖКТ; концентрация мелатонина в пищеварительном канале в 10-100 раз выше, чем в крови и в 400 раз выше, чем в эпифизе. Доказано, что мелатонин ингибирует цГМФ, в связи с чем стимулирует тонус НПС, что имеет большое значение для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса. Мелатонин обладает прямым регулирующим действием на гладкие мышцы пищеварительного тракта, стимулируя (в высоких концентрациях) или угнетая (в низких) перистальтику кишечника [69-71]. В экспериментах показано, что мелатонин угнетает продукцию соляной кислоты и обладает антихеликобактерным действием [72]. Он обладает мощным антиоксидантым эффектом, что позволяет предупреждать повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта под воздействием различных агрессивных факторов [71, 73]. Кроме собственных антиоксидантных свойств, мелатонин способен стимулировать активность антиоксидантых ферментов - глутатионпероксидазы и глу-татионредуктазы, а также ингибировать N0-синтазу [74, 75]. Показан мощный цитопротективный эффект препарата мелатонина (мелаксен) при язвенной болезни [72, 76, 77], тяжелых формах рефлюкс-эзофагита [69].
В последние годы показан профилактический эффект НПВП в плане прогрессирования ПБ и возникновения рака пищевода. Торможение канцерогенеза НПВП связывается с их способностью снижать продукцию ЦОГ-2, провоспали-тельных цитокинов и экспрессии индуцибельной N0-синтазы, повышающихся при кишечной метаплазии слизистой оболочки пищевода [78]. Прием НПВП способствует частичной нормализации экспрессии регуляторных молекул (р53, К1-67) и, соответственно, процессов клеточного гомеостаза эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода [79-82].
У. Рычага et а1. полагают, что большинство случаев реф-рактерности ГЭРБ на данном этапе развития гастроэнтерологии требует хирургического или эндоскопического методов лечения [29]. Данной точки зрения придерживается и ряд других авторов [83]. Тем не менее, существуют данные, свидетельствующие о том, что в большинстве случаев антиреф-люксные хирургические вмешательства не приводят к полной отмене антисекреторных средств и не обеспечивают достаточный уровень профилактики аденокарциномы у больных с ГЭРБ и ПБ [84].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Алгоритм диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. PМЖ. 2003. Том 11. № 14. С. 839-841.
2.Ткаченко E.K, Успенский Ю.П., Каратеев AE. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: новое решение старой проблемы. Consiiium medicum. 2009. № 8. С. 5-13.
3.Lim S.L., Goh W.T., Lee J.M. et ai. Contributing Members of the Community Medicine GI Study Group. Changing prevaience of gastresophageai refiux with changing time: Longitudinai study in an Asian popuiation. J. Gastroenteroi. Hepatoi. 2005. V. 20. P. 995-1001.
4. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Мананников И.В. Изжога как один из основных критериев ^Б (результаты одного эпидемиологического исследования). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 1. С. 164-165.
5. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Pезультаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Pоссии» («МЭ^»). Тер. архив. 2011. № 1. С. 45-50.
6. Старостин Б.Д. Оптимизация лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Pосс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. № 4. С. 4-10.
7. Dent J., Armstrong D., Deianey D.C. et ai. Symptom evaiuation in refiux disease: Proceedings of a workshop heid in Marrakech, Morocco. Gut. 2004. V. 53. P. 1-65.
8. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз и лечение. Автореф. доктор. мед. наук. М. 2008. 42 с.
9. Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология: избранные разделы. М.: ГЭОТAP-Медиа, 2009. 416 с.
10. Осипенко М.Ф., Бикбулатова EA, Жук EA и соавт. Пищевод Баррета - современное состояние проблемы. Pосс. журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. 2007. № 4. С. 11-19.
11. Cook M.B., Wiid C.P., Forman D. A systematic review and meta-anaiysis of the sex ratio for Barrett's esophagus, erosive refiux disease, and nonerosive refiux disease. Am. J. Epidemioi. 2005. V. 11. P. 1050-1061.
12. Irani S., Parkman H.P., Thomas R. Increased Barrett's esophagus for the decade between 1991 and 2000 at a singie university medicai center. Dig. Dis. Sci. 2005. № 11. P. 2141-2146.
13. Ахмедов TP. Морфогенез метаплазий, дисплазий и аденокарцином в пищеводе Барретта (иммуногистохимическое исследование). Автореф. канд. мед. наук. Москва. 2007. 19 с.
14. Опарин А.Г., Опарин А.А., Лобунец О.А. и др. Патогенетические механизмы формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у студентов с учетом психосоматического статуса. Сучасна гастроентерологія. 2010. № 1 (51). С. 21-23.
15. Осадчук М.А., Калинин А.В., Липатова TE. и др. Pоль диффузной нейроэндокринной системы в патогенезе и исходе гастроэзофагиальной реф-люксной болезни. Pоссийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2007. № 3. С. 35-40.
16. Осадчук М.А., Калинин А.В., Липатова TE. и др. Pоль диффузной нейроэндокринной системы в патогенезе и исходе гастроэзофагиальной реф-люксной болезни. Pосс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 2007. № 3. С. 35-40.
17. Осадчук М.А., Осадчук А.М., Балашов Д.В. и др. Pефpактеpная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинико-эндоскопические, функциональные и морфофункциональные критерии. Pосс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. № 2. С. 30-36.
18. Пирогов С.С., Карселадзе А.И. Молекулярно-генетические исследования в диагностике и оценке неопластической прогрессии пищевода Барретта. Сибирский онкологический журнал. 2008. № 1 (25). С. 85-94.
19. Черемушкина Н.В. Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва. 2008. 25 с.
20. Binato M., Gurski R.R., Fagundes R.B. et ai. P53 and Ki-67 overexpression in gastroesophageai refiux disease-Barrett's esophagus and adenocarcinoma sequence. Diseases of the esophagus officiai journai of the Internationai Society for Diseases of the Esophagus ISDE. 2009. V. 22, Issue. 7. P. 588-595.
21. Ayhan S., Naibant O.A., Isisag A. et ai. Immunohistochemicai anaiysis of Ki-67, p53 and Bci-2 expression reiated to histoiogicai features in gastroesophageai refiux disease. Turk J Gastroenteroi. 2010. Sep. V. 21 (3). P. 199-205.
22. Масловский Л.В. Эпидемиологические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Автореф. доктор. мед. наук. Москва. 2008. 46 с.
23. Онучина Е.В. Клинические проявления, факторы риска и эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого возраста. Автореф. доктор. мед. наук. Красноярск. 2011. 45 с.
24. Corley D.A., Kubo A., Levin T.R. et al. Race, ethnicity, sex and temporal differences in Barrett's oesophagus diagnosis: a large community-based study, 1994-2006. Gut. 2009. V. 58 (2). Р. 182-8.
25. Park W., Vaezi M.F. Esophageal impedance recording: clinical utility and limitations. Curr Gastroenterol Rep. 2005. Jun. V. 7 (3). Р. 182-189.
26. Pritchett J.M, Aslam M., Slaughter J.C. et al. Efficacy of esophageal impedance/pH monitoring in patients with refractory gastroesophageal reflux disease, on and off therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. Jul. V. 7 (7). Р. 743-8. Epub. 2009. Mar. 9.
27. Fass R., Dickman R. Nonerosive reflux disease. GI Motility online (2006) doi:10.1038/gimo 42.
28. Richter J. The refractory GERD patient. World Gastroenterol. News. 2007. V. 12. Р. 11-13.
29. Vaezi M.F. Refractory GERD: acid, nonacid, or not GERD? Am J Gastroenterol. 2004. Jun. V. 99 (6). P. 981-988.
30. Fujiwara Y., Higuchi K., Yamamori K. et al. Pathogenesis and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease in Japanese patients. Nippon Rinsho. 2004. Aug. V. 62.(8). P..1510-1515.
31. Ahlawat S.K., Mohi-Ud-Din R., Williams D.C. et al. A prospective study of gastric acid analysis and esophageal acid exposure in patients with gastroesophageal reflux refractory to medical therapy. Dig Dis Sci. 2005. Nov. V. 50 (11). P. 20192024.
32. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors. Gut. 2003. Oct. V. 52 (10). P. 1397-1402.
33. Chou I.C., Tsai F.J., Yu M.T. et al. Smith-Magenis syndrome with bilateral vesicoureteral reflux: a case report. J. Formos Med Assoc. 2002. Oct. V. 101 (10). P. 726-728.
34. Mattar S.G., Qureshi F., Taylor D. et al. Treatment of refractory gastroesophageal reflux disease with radiofrequency energy (Stretta) in patients after Roux-en-Y gastric bypass. Surg Endosc. 2006. V. 20 (6). Р. 50-54.
35. Ткач С.М., Кузенко Ю.Г. Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению. Здоровье Украины. 2007. № 20 (1). С. 37-39.
36. Shimoyama Y., Kuribayashi S., Maeda M. et al. Test of refractory gastroesophageal reflux disease. Nippon Rinsho. 2004. Aug. V. 62 (8). P. 1475-1482.
37. Abid S., Mumtaz K., Jafri W. et al. Pill-induced esophageal injury: endoscopic features and clinical outcomes. Endoscopy. 2005. V. 37. Р. 470-474.
38. Wise J., Murray J. Esophageal manifestations of dermatologic diseases. Current. Gastroenterol. Report. 2002. № 4. Р. 205-212.
39. Richter J. The refractory GERD patient. World Gastroenterol. News. 2007. V. 12. Р. 11-13.
40. Pregun I., Hritz I., Tulassay Z. et al. Peptic esophageal stricture: medical treatment. Dig Dis. 2009. V. 27 (1). Р. 31-7. Epub. 2009.
41. Straumann A., Hruz P. What's new in the diagnosis and therapy of eosinophilic esophagitis? Curr Opin Gastroenterol. 2009. Jul. V. 25 (4). Р. 366-373.
42. Wolfe M.M., Lowe R.C. Investing in the Future of GERD. J. Clin. Gastroenterol.
2007. V. 41. P. 209.
43. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut. 2009. V. 58. P. 295-309.
44. Tack J. Medical treatment: optimizing the old and introducing the new. 17 United European Gastroenterology Week. Syllabus of the Postgraduate Teaching Programme. London. 2009. P. 175-178.
45. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы. Росс. журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2011. № 4. С. 4-13.
46. Шептулин А.А. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. № 6. С. 81-85.
47. Strugala V., Avis J., Jolliffe I.G. еt al. The role of an alginate suspension on pepsin and bile acids - key aggressors in the gastric refluxate. Does this have
implications for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease? J Pharm Pharmacol. 2009. V. 61 (8). Р. 1021-8.
48. Holloway R.H. Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal sphincter relaxations. Am J Меd. 2001. № 3. Р. 111-113.
49. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных состояний. М.: Медпрактика. М. 2004. С. 6-19.
50. Степанов Ю.М., Арби Мохамед. Эффективность баклофена в лечении ГЭРБ рефрактерной к антисекреторной терапии. Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Т. 20. № 5. Прил. № 36. С. 159.
51. Титгат Г. Патогенез ГЭРБ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Специальный выпуск. 2004. № 5. С. 6-11.
52. Ciccaglione A.F., Marzio _. Effect of acute and chronic administration of the GABA (B) agonist baclofen on 24 hour pH metry and symptoms in control subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut. 2003. V. 52 (4). Р. 464-70.
53. Тропская Н.С., Соловьева Г.И., Попова Т.С. Влияние L-NAME на электрическую активность желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде. Материалы 10-й Рос. гастроэнтерол. недели, 25-28 окт. 2004 г., Москва. Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.
2004. № 5. Прил. № 23. С. 123.
54. Тропская Н.С. Механизмы послеоперационных нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция. Авторефер. доктор. биол. наук. Москва. 2009. 42 с.
55. Debinski H.S., Kamm M.A. New treatments for neuromuscular disorders of the gastrointestinal tract. Gastrointestinal J Club. 1994. V. 2. Р. 2-11.
56. Кахновский И.М., Королева Е.В., Захарченко В.Н. и др. Таурин в лечении сахарного диабета. Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 6. С. 3-6.
57. Крючкова И.В., Адамчик А.С. Возможности коррекции нарушений углеводного обмена и суточного профиля артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом. Фарматека. 2009. № 15. С. 106-110.
58. Моисеенко Е.Е., Лосева Н.В., Моисеенко Е.Е. Опыт применения препарата Дибикор в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени. Фарматека. 2010. № 15. С. 93-97.
59. Осадчук А.М., Милова-Филиппова Л.А., Кветной И.М. Эрадикационная терапия и процессы пролиферации и апоптоза в желудке больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Клин. мед. 2009. № 5. С.43-47.
60. Шестопалова Е.Л. Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Волгоград. 2008. 20 с.
61. Спасов А.А., Зайченко С.И., Черников М.В. и соавт. Изучение влияния мизопростола и таурина на монохлораминовый ульцерогенез у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. № 3. С. 309-311.
62. Kato S., Umeda M., Takeeda M. et al. Effect of taurine on ulcerogenic response and impaired ulcer healing induced by monochloramine in rat stomachs. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Apr. V. 16 (2). Р. 35-43.
63. Rockel N., Esser C., Grether-Beck S. et al. The osmolyte taurine protects against ultraviolet B radiation-induced immunosuppression. J Immunol. 2007. Sep.
15. V. 179 (6). Р. 3604-12.
64. Suzuki M., Miura S., Suematsu M. et al. Helicobacter pylori-associated ammonia production enhances neutrophil-dependent gastric mucosal cell injury. Am J Physiol. 1992. Nov. V. 263 (5 Pt 1). Р. 719-25.
65. El-Idrissi A. Taurine increases mitochondrial buffering of calcium: role in neuroprotection. Amino Acids. 2008. Feb. V. 34 (2). Р. 321-8.
66. Занозина О.В. Возможности коррекции окислительного стресса у больных сахарным диабетом с помощью Дибикора. Фарматека. 2010. № 16. С. 73-76.
67. Casey R.G., Gang C., Joyce M. et al. Taurine attenuates acute hyperglycaemia-induced endothelial cell apoptosis, leucocyte-endothelial cell interactions and cardiac dysfunction. J. Vasc Res. 2007. V. 44 (1). Р. 31-9.
68. Старостин Б.Д. Мелатонин в лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011. № 2-3. С. 85.
69. Каменир В.М. Роль азота оксида и мелатонина в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Сучасна Гастроентеролопя. 2009. № 2. С. 125-128.
70. Konturek J.W., Thor P., Lukashyk A. et al. Endogenous nitric oxide in the
control of esophageal motility in humans. J. Physiol. Pharmacol. 1997. V. 48 (2).
Р. 201-209.
71. Konturek S.J., Brzozowski I. Role of COX-2 and PGE-2 system in gastric ulcer healing effects of proton pump inhibitors, histamine-H2 antagonists and melatonin. J. Physiol. Pharmacol. 2006. V. 57 (suppl. 2). P. 67.
72. Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Жернакова Н.И. и соавт.
Антихеликобактерные эффекты мелатонина. Клин. мед. 2007. № 3. С. 40-43.
73. Thor P.J., Krolczyk G., Gil K. et al. Melatonin and serotonin effects on gastrointestinal motility. J. Physiol, Pharmacol. 2007. V. 58 (suppl.6). Р. 97-105.
74. Голубев А.В. Биохимия продления жизни. Успехи геронтологии. 2003. № 12. С. 57-76.
75. Tanahashi T. Pathophisiologocal significance of neuronal nitric oxide sythose in the gastrointestinal tract. J. gastroenerol. 2003. V. 38. № 5. P. 421-430.
76. Жернакова Н.И. Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста. Автореф. доктор. мед. наук. СПб. 2009. 36 с.
77. Кветной И.М., Комаров Ф.И., Осадчук М.А. и др. Динамика показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка под влиянием различных схем противорецидивного лечения язвенной болезни. Клиническая медицина. 2010. № 2. С. 50-53.
78. Duan L., Wu A.H., Sullivan-Halley J. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric adenocarcinomas in Los Angeles County. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008. Jan. 17 (1). P. 126-34. Epub
2008. Jan. 9.
79. Abnet C.C., Freedman N.D., Kamangar F. et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of gastric and oesophageal adenocarcinomas: results from a cohort study and a meta-analysis. Br J Cancer. 2009. V. 100. P. 551-7.
80. Dai Y., Wang W-H. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006. May 14. V. 12 (18). P. 2884-2889.
81. Rhonda F. Souza, Stuart J. Spechler. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus and proximal stomach. CA Cancer J. Clin.
2005. V. 55. P. 334-351.
82. Vaughan T.L., Dong L.M., Blount P.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett's esophagus: a prospective study. Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. № 12. P. 945-952.
83. Velasco M.J.,Ortiz V., Ponce J. Gastroesophageal reflux disease refractory to esomeprazole. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Feb. V. 28 (2). P. 65-77.
84. Spechler S.J., Lee E., Ahnen D. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA. 2001. V. 285 (18). P. 2331-2338.
