CC BY
16
Петрова Л.В., Можаева К.В., Федоренко Д.А.
РЕДКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЕПСИСА, ВЫЗВАННОГО WEISSELLA CONFUSA, НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТА С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПРИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
РЕДКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЕПСИСА, ВЫЗВАННОГО WEISSELLA CONFUSA, НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТА С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПРИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Петрова Л.В., Можаева К.В.*, УДК: 616.832-004.2-089.
Федоренко Д.А. DOI: 10.25881/BPNMSC.2019.66.40.030
Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова, Москва
A RARE CASE OF SEPSIS CAUSED BY WEISSELLA CONFUSA AGAINST THE BACKGROUND OF IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY IN A PATIENT WITH MULTIPLE SCLEROSIS WITH AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS
Petrova L.V., Mozhaeva K.V.*, Fedorenko DA
Federal State Public Institution «National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Abstract. Autologous transplantation of hematopoietic stem cells (autoHSCT) is a method of effective treatment of multiple sclerosis (MS) that can slow the degree of disability in patients and improve their quality of life. Immunosuppressive therapy is often accompanied by the development of infectious complications, such as sepsis, so the careful infectious control is very importartant.
The article presents a case of sepsis caused by a rare pathogen of Weissella confuse.
Keywords: multiple sclerosis, immunosuppressive therapy, autologous transplantation of hematopoietic stem cells, Weissella confusa, coccobacilli gram-positive pathogen, sepsis, resistance, vancomycin.
Резюме. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) - метод эффективного лечения рассеянного склероза (РС), позволяющий замедлить инвалидизацию и улучшить качество жизни больных. Иммуносупрессивная терапия часто сопровождается развитием инфекционных осложнений, что требует тщательного инфекционного контроля.
В настоящей статье представляем случай развития инфекционного осложнения, вызванного редко встречающимся возбудителем Weissella confusa.
Ключевые слова: рассеянный склероз, им-мунносупрессивная терапия,аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, Weissella confusa, грамположительные кокко-бациллы, возбудитель, сепсис, резистентность, ванкомицин.
Введение
Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое клинически проявляется мультифокаль-ной неврологической симптоматикой, патоморфологически характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга [2]. В мире РС страдает более 3 миллионов человек. В патогенезе заболевания ведущая роль принадлежит аутоиммунным процессам. Основным механизмом, приводящим к повреждению миелина, является опосредованная Т-лимфоцитами реакция гиперчувствительности замедленного типа, а непосредственными клетками - эффекторами иммунопатологического процесса - макрофаги. РС незначительно уменьшает продолжительность жизни, однако у большинства пациентов в различные сроки после начала заболевания развивается тяжелая степень инвалидности [5].
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения многих гематологических, онкологических заболеваний и отдель-
* е-mail: ksu_12_06@mail.ru
ных типов системных аутоиммунных заболеваний, в том числе РС. Ежегодно в мире выполняется более 30000 аутоТГСК, большей частью при лимфопролифера-тивных заболеваниях, причем количество трансплантаций постоянно увеличивается. В настоящее время аутоТГСК используется как метод эффективного лечения пациентов РС, с целью замедления инва-лидизации и улучшения качества жизни. Клинический ответ на лечение в виде стабилизации РС или улучшения сохраняется у большинства больных в отдаленные сроки после трансплантации. Однако, при проведении трансплантации развиваются различные осложнения, самые частые из которых связаны с выраженной иммуно-супрессией (инфекционные осложнения, сепсис) [3]. Таким образом, безопасность и эффективность являются основной проблемой проведения ТГСК.
Клиническое наблюдение
Целью данной публикации является своевременная диагностика и успешное лечение редкого инфекционного осложнения у больного РС при проведении ау-тоТГСК.
У пациента Б. 1983 года рождения, страдающего с 2006 года рассеянным
склерозом, вторично-прогрессирующим течением EDSS 6.0 баллов, на фоне современных методов лечения (Интерфероны, Алемтузумаб) диагностировано прогрес-сирование заболевания, что и послужило показанием к трансплантации.
01.09.2018 г. начата мобилизация и коллекция аутологичных стволовых клеток периферической крови по протоколу: Филграстим 10 мкг/кг, 1-5 дни с доступом через центральный венозный катетер на 6 и 7 дни. С 08.09.2018 г. начат курс им-муносупрессивной терапии по лимфоа-блативному протоколу «Циклофосфамид 175 мг/кг + Ритуксимаб 500 мг/м2». Реин-фузия аутологичных гемопоэтических клеток 13.09.2018 г.
Посттрансплантационный период характеризовался лейкопенией IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,02х109/л в Д+6), нейтропени-ей IV ст. (с максимальным снижением нейтрофилов до 0 в Д+6), анемией II ст. (с максимальным снижением уровня гемоглобина до 97 г/л), тромбоцитопе-нией III ст. (с максимальным снижением тромбоцитов до 32х109/л). Восстановление кроветворения на Д+9.
На фоне критической нейтропении (Д+6) пациент отметил озноб, выражен-
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Петрова Л.В., Можаева К.В., Федоренко Д.А. РЕДКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЕПСИСА, ВЫЗВАННОГО WEISSELLA CONFUSA, НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТА С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПРИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ную слабость. Была зарегистрирована тахикардия, гипотония, субфебрильная лихорадка (37,8° С). В лабораторных показателях отмечен рост прокальцитонинового теста до 0.74 нг/мл. Начата эмпирическая терапия нейтропенической лихорадки по внутреннему протоколу НМХЦ им. Пирогова (дорипенем 3 г/сут., линезолид 1200 мг/сут., полимиксин 750 мг/сут.). На фоне проводимой антибактериальной терапии отмечались нормализация температуры тела, стабилизация гемоди-намических показателей, положительная динамика со стороны лабораторных показателей, прирост уровня лейкоцитов, снижение уровня прокальцитонинового теста (Рис. 1).
При бактериологическом исследовании крови из периферической вены и центрального катетера была выявлена грампо-ложительная бактерия Weisella confuse.
Weissella confusa - это довольно редко встречающиеся грамположительные, неспорообразующие, неподвижные, полиморфные, короткие, палочковидные, каталазоотрицательные коккобациллы. Дают a-гемолиз на средах с кровью (5% кровяной агар с добавлением дефибри-нированной крови барана) [7]. Филогенетически бактерия была выделена в род Weissella впервые в 1990 году [8]. Представители рода Weissella были выделены из разнообразных источников внешней (окружающей) среды, таких как свежие овощи, ферментированный силос, мясо и мясные продукты. W. confusa можно выделить из сахарного тростника, морковного сока, заквашенной еды, молока, нечистот и из клинических образцов (головной мозг, печень, селезенка, слюна) [12]. Они также входят в состав нормальной микробиоты кишечника человека [14]. Из-за окраски по Граму и морфологии данный вид легко спутать с лактобактериями или леуконо-коккоподобными микроорганизмами, а
Рис. 1. Динамика лабораторных показателей на фоне проведения антибактериальной терапии.
также с Streptococcus группы Viridans. Weissella confusa обнаруживается в ферментированных пищевых продуктах, а также в грудном молоке, собранном в асептических условиях [1]. Поэтому предполагается использование Weissella confusa в пробио-тиках [4]. Но описано 18 достоверных случаев сепсиса у людей, вызванных Weissella confusa [6; 9], а также случаи сепсиса с летальными исходами у животных [10].
Weissella confusa была изолирована из фекалий детей с бактериальными инфекциями и с трансплантации печени, а также из перитонеальной жидкости двух пациентов. У животных W. confusa был изолирован из некротических образцов из уха собаки с отитом. Также описан случай абсцесса большого пальца, вызванного W. confusa у здорового 49-летнего мужчины [12].
Описан случай сепсиса у двухдневного жеребенка. Культура крови дала чистый рост грамположительной коккобациллы, которая была идентифицирована как W. confusa. Жеребенок первоначально ответил на антимикробную терапию цефти-офуром и метронидазолом. Но позднее у него развились септические осложнения правого тарсокрурального сустава и оболочки сухожилия правого сгибателя, поэтому жеребенок был усыплен. На вскрытии и гистологическом исследовании выявлены желтуха, диффузная интерстици-альная пневмония, септический синовиит, некротический васкулит с выраженными тромбозами и кровоизлияниями в сосуды правой задней конечности, ишемический некроз правого заднего копыта [10].
В литературе имеются один случай, с бактериемией, вызванной Weissella confusa, но клиническая значимость его остается неясной. Описан случай бактериемии W. confusa у 46-летнего мужчины с диссекцией и репарацией брюшной аорты в анамнезе, что привело к ишемии кишечника, и потребовало массивной резекции тонкой кишки. Позже у мужчины развился эндокардит аортального клапана, что повлекло за собой шунтирование коронарной артерии и замены корня аорты. При этом в течение 6 недель внутривенно вводился ампициллин и гентамицин. Культуры крови также были положительные: K. pneumoniae и W. confusa в 4 из 4 проб крови. Визуально очаги инфекции выявлены не были. Посев дистального кончика катетера у пациента был отрицательный. Пациенту был назначен пиперациллин/ тазобактам и гентамицин. Его состояние улучшилось, и он был выписан домой. Однако наличие ванкомицинрезистентных грамположительных коккобацилл в куль-
туре крови должно насторожить врачей о возможности бактериемии, вызванной W. Confuse [11].
Описан случай бактериемии, вызванной Weissella ranfusa, у 48-летнего мужчины, оперированного по поводу аде-нокарциномы желудочно-пищеводного отверстия, находящегося на парентеральном питании. Посевы крови были положительными. Определялся ванкомицинрези-стентный микроорганизм, который был идентифицирован как W. Confuse [9].
54-летний мужчина с неалкогольным стеатогепатитом и гепатоцеллюляр-ной карциномой в анамнезе поступил через 2 месяца после ортотопической трансплантации печени с лихорадкой и болью в животе. Двумя неделями ранее у него был тромбоз печеночной артерии и билиарная стриктура, вследствие чего были установлены билиарный стент и стент печеночной артерии. Две пробы крови оказались положительными. Первоначально микроорганизм был идентифицирован как a-гемолитический стрептококк, резистентный к ванкомицину. Через 2 дня дальнейшая идентификация подтвердила микроорганизм как Weissella confusa. W. confusa может быть выделен из стула пациентов с трансплантацией печени, что может быть причиной неверной интерпретации инфекции. Но Weissella confusa может вызвать инфекцию у таких иммуносупрессированных пациентов, поэтому идентификация этого организма имеет первостепенное значение, поскольку он устойчив к ванкомицину. Неверная идентификация может привести к неверному назначению антибактериальной терапии и в конечном итоге ухудшить течение заболевания или привести к летальному исходу пациента [13]
В бактериологическую лабораторию СКЛД поступило 2 пробы крови 19.09.2018 года во флаконах со средой и адсорбирующими полимерными гранулами для выделения аэробных гемокуль-тур BacT/Alert FA PLUS и для выделения анаэробных гемокультур BacT/Alert FN PLUS для бактериологического автоматического анализатора культур крови BacT/Alert 3D, производства bioMerieux, Франция. На следующие сутки анализатор просигналил рост во флаконах. Был произведен высев на твердые питательные среды: 5% кровяной агар c добавлением дефибринированной крови барана и Эндо агар, производства bioMerieux, Франция. Также был сделан мазок культуры крови с окраской по Граму, в котором обнаруживались грамположительные мелкие палочки (Рис. 2).
08:00 14:15 20:00 08:00 15:00
Лейкоциты (WBC) х 10*9/л Нейтрофилы (NEUT) х 10*9/л Прокальцитониновый тест (ПКТ)
Петрова Л.В., Можаева К.В., Федоренко Д.А.
РЕДКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЕПСИСА, ВЫЗВАННОГО WEISSELLA CONFUSA, НА ФОНЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТА С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПРИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Рис. 2. Микроскопическое изображение
Weissella confusa (окраска по Граму. Увеличение 100х).
Бактериологическая диагностика у больного РС:
21.09.2018 года на 5% кровяном агаре обнаружился рост мелких прозрачных колоний (Рис. 3). На агаре Эндо рост отсутствовал.
Культура была идентифицирована с помощью лазерной десорбцион-ной ионизационной времяпролетной масс-спектрометрии на масс-спектрометре Vitek MS, производства bioMerie-ux, Франция. Показатель достоверности составил 99,9% - Weissella confusa.
Поставлена проба на чувствительность к антибиотикам диско-диффузионным методом с использованием среды Мюллер-Хинтона (производства bioMer-ieux, Франция) с добавлением 5% дефи-бринированной крови барана, и дисков с антибиотиками, производства BioRad, Франция. Чтение антибиотикограммы производилась на анализаторе автоматического чтения антибиограмм «Adajio». Данный анализатор имеет встроенную экспертную систему EUCAST-2017, которая выдает оценку чувствительности штаммов.
Выделенный штамм Weissella confusa у пациента Б. имел следующую чувствительность: резистентен к Ванкомицину и Клиндамицину - R, чувствителен к Лине-золиду, Левофлоксацину и Эритромицину - S, что совпадает с литературными данными зарубежных авторов [6; 9].
Заключение
Возбудителями нейтропенической лихорадки у иммунокомпроментирован-ных больных могут быть редкие формы микроорганизмов. Ранняя и современная бактериологическая диагностика возбудителя с определением спектра чувствительности к препаратам является ключевым фактором обеспечения безопасного
Рис. 3. Рост Weissella confusa на 5% кровяном агаре с добавлением дефибринирован-ной крови барана.
проведения лечения с использованием
иммуносупрессивной терапии.
Авторы заявляют об отсутствии
конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Вопросы современной педиатрии /2014/ ТОМ 13/ № 2 стр. 20-27. Роль комменсальных микроорганизмов в формировании иммунной системы у детей,
и новые возможности использования пробиотиков.
C.В. Ильина Иркутский государственный медицинский университет, Российская Федерация. [Voprosy sovremennoi pediatrii/2014/tom 13/№ 2 str. 20-27. Rol' commensal'nyh mikroorganizmov v formirovanii immu-nnoi sistemy u detey, I novye vozmojnostiispol'zovaniya probioticov. S.V. Il'ina. IGMU RF].
2. Новик, А.А., Иванов, Р.А. Клеточная терапия, под редакцией Ю.Л.Шевченко, Москва 2008 г. [Novik, A.A., Ivanov, R.A. Kletochnaja terapija, pod redakciej Ju.L.Shevchenko, Moskva 2008].
3. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012: 720734. [Programmnoe lechenie zabolevanij sistemy krovi. Pod red. V.G. Savchenko. M.: Praktika, 2012: 720-734].
4. Российская стоматология, 2, 2013 стр. 13-19. Применение пробиотиков в лечении патологи и тканей ротовой полости. Д.м.н., проф. А.В. МИ-ТРОНИН, д.м.н., проф. Т.П. Вавилова, асп. О.А. Перевощикова, к.м.н. И.Г. Островская. Кафедра эндодонтии факультета последипломного образования, кафедра биохимии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. [Rossiyskaya stimatologiya, 2, 2013, str. 13-19. Primenenie probiotikovv lechenii patologii I tkanei rotovoi polosti. Dmn prof. A.V. Mitronin, dmn prof. T.P. Vavilova, asp. O.A. Perevosh'ikova, k.m.n. I.G. Ostrovskaya. Kafedra endodontii fakul'teta pos-lediplomnogo obrazovaniya, kafedra biohimii GBOU VPO MGMSU im. A.I. Evdokimova MZ RF].
5. Федоренко Д.А. Принципы оценки эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток у больных лимфомами и рассенным склерозом. Москва 2016 г. [Fedorenko
D.A. Principy ocenki jeffektivnosti autologichnoj transplantacii gemopojeticheskih stvolovyh kletok u bol'nyh limfomami i rassennym sklerozom. Moskva 2016].
6. Front. Microbiol., 12 June 2014 Weissella confusa: problems with identification of an opportunistic pathogen that has been found in fermented foods and proposed as a probiotic. Marilynn R. Fairfax, Paul R. Lephart and Hossein Salimnia. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmi-cb.2014.00254/full.
7. Front. Microbiol., 31 October 2015, Identification and significance of Weissella species infections. Kamal Kamboj, Amber Vasquez, Joan-Miquel Balada. Clinical Microbiology Laboratory, Department of Pathology, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH, USA; 2Department of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH, USA https://www.frontiersin.org/articles/10.33-89/fmicb.2015.01204/full.
8. Taxonomic study of Weissella confusa and description of Weissella cibaria sp. nov., detected in food and clinical samples K. Johanna Bjorkroth, Ulrich Schillinger, Rolf Geisen,2 Norbert Weiss, Bart Ho-ste,4 Wilhelm H. Holzapfel, Hannu J. Korkeala and Peter Vandamme International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology (2002), 52, 141-148. http://ijs.microbiologyresearch.org/content/journal/ij-sem/
10.1099/00207713-52-1-141.
9. Journal of Medical Microbiology (2011), 60, 1539-1541 Weissella confusa: a rare cause of va-ncomycin-resistant Gram-positive bacteraemia Anil Kumar, Deepthi Augustine, S. Sudhindran, Anu M. Kurian, Kavitha R. Dinesh, Shamsul Karim and Ros-amma Philip. http://www.scopus.com/inward/record. url?eid=2-s2.0-80053139182&partnerID=40&md5=-e1c9553ce3ca1018a007fae55645b940.
10. Journal of veterinary diagnostic investigation: official publication of the American Association of Veterinary Laboratory Diagnosticians. 2013-12-10. Weissella confusa septicemia in a foal. Sara D Lawhon; Franklin R Lopez; Amanda Joswig; Hannah C Black; Ashlee E Watts; Tracy E Norman; Brian F Porter. http://www. scicombinator.com/articles/812429.
11. Weissella confusa (basonym: Lactobacillus conf-usus) bacteremia: a case report. A. Olano; J Chua; S Schroeder; A Minari; M La Salvia; G Hall. Journal of clinical microbiology, 2001 Apr. http://www. biomedsearch.com/nih/Weissella-confusa-basonym-Lactobacillus-confusus/11283096.html.
12. Weissella confusa Infection in Primate (Cercopithe-cus mona) Ana I. Vela, Concepción Porrero, Joaquín Goyache, Ana Nieto, Belen Sánchez, Víctor Briones, Miguel Angel Moreno, Lucas Domínguez, and José F. Fernández-Garayzábal Emerging Infectious Diseases Vol. 9, No. 10, October 2003. http://www. academia.edu/
10798616/Weissella_confusa_Infection_in_Prima-te_Cercopithecus_mona_.
13. Weissella confusa bacteremia in a liver transplant patient with hepatic artery thrombosis. Harlan NP1, Kempker RR, Parekh SM, Burd EM, Kuhar DT. Tran-spl Infect Dis. 2011 Jun;13(3): 290-3. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21504525.
14. 16S rRNA-Based Identification of a Glucan-Hyp-erproducing Weissella confuse Shraddha Shukla and Arun Goyal SAGE-Hindawi Access to Research Enzyme Research Volume 2011, Article ID 250842, 10 pages doi:10.4061/2011/250842. http://www. biomedsearch.com/nih/16S-rRNA-Based-Identificati-on-Glucan/21603260.html.
