CC BY
198
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
РЕДКИЕ МЛАДЕНЧЕСКИЕ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, ВКЛЮЧЕННЫЕ В ПРОЕКТ НОВОЙ КЛАССИФИКАЦИИ ЭПИЛЕПСИИ (ILAE, 2001). ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
А.Е. Понятишин
THE RARE EPILEPTIC SYNDROMES IN INFANCY, INCLUDED IN THE PROPOSED DIAGNOSTIC SCHEME FOR PEOPLE WITH EPILEPTIC SEIZURES AND WITH EPILEPSY (ILAE, 2001). A REVIEWi
А.Е. Ponyatishin
Кафедра психоневрологии ФПК и ПП СПбГПМА;
Детская городская больница им. Святой Ольги, г. Санкт-Петербург
Эпилепсия— одно из самых распространенных заболеваний головного мозга, которое в трети случаев дебютирует у детей в первые годы жизни. Синдромальный подход к диагностике эпилепсии определяет выбор оптимальной тактики лечения, наблюдения и прогнозирования отдаленных исходов. В 2001 году ILAE предложила проект новой классификации эпилепсии, где отражен возраст-зависимый аспект различных эпилептических синдромов. В обзоре рассмотрены основные вопросы диагностики и подходы к терапии относительно редких или малоизвестных форм эпилепсии с дебютом у детей первого года жизни.
Ключевые слова: эпилепсия у детей раннего возраста, доброкачественные младенческие эпилептические синдромы, неонатальные и младенческие эпилептические энцефалопатии, иктальная и интерик-тальная ЭЭГ, диагностика, терапия, прогноз.
Epilepsy— one of the most widespread diseases of brain with onset at children of first years of life in a third of cases. The syndromal approach to epilepsy diagnostics determines the choice of optimal approaches to treatment,fol-low-up and remote outcomes. In 2001 ILAE reported «A proposed diagnostic scheme forpeople with epileptic seizures and with epilepsy», where the age-dependent aspect of various epileptic syndromes was reflected. The important questions of diagnostics and approaches to therapy of rare and little-known forms of epilepsy with onset at children of the first year of life are considered in the review.
Key words: epilepsy in early childhood, benign epileptic syndromes of infancy, epileptic encephalopathies with onset in neonatal period and infancy, ictal and interictal EEG, diagnosis, therapy, outcome.
12001 Task Force Report: A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE task force on classification and terminology
Эпилепсию в настоящее время принято рассматривать, как совокупность самостоятельных форм болезни — эпилептических синдромов, кардинальной чертой которых являются отличительные, характерные для данной формы заболевания этио патогенетические и анатомо-электро-клиниче-ские критерии, формирующие «уникальное эпилептическое состояние» [10, 27, 53]. Корректная диагностика эпилептических синдромов обуславливает индивидуальный подход при проведении диагностических мероприятий и выбора методов лечения у конкретного больного, определение прогноза и выработку рекомендаций по социальной адаптации пациента [25].
Концепция «эпилептических синдромов», предложенная в конце 60-х годов прошлого столетия Марсельской группой под руководством Оаз1аШ Н., нашла свое отражение в разработке Международной противоэпилептичес-кой лигой (1ЬАЕ) классификации эпилепсии (1989), а также в предлагаемой новой классификации [44, 45]. С другой стороны, на рубеже веков в литературе был поднят вопрос о необходимости и правомочности выделения самостоятельных синдромов в структуре эпилепсии [25, 57, 82]. Не вдаваясь в детали дебатов, и, несмотря на различные точки зрения, в настоящее время большинство специалистов и экспертов в области эпилептологии сходятся во мнении о целесообразности синдромального
© Понятишин АЕ., 2011.
Редкие младенческие эпилептические синдромы, включенные в проект -
новой классификации эпилепсии (ИЛЕ, 2001). Обзор литературы 21
Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 3, 2011. -
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
подхода к диагностике эпилепсии, особенно в педиатрической практике [10, 26, 45, 53]. В поддержку этой точки зрения приводится пример— синдром тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества был описан на основании анатомо-электро-клинических критериев задолго до открытия генетической основы заболевания. Правильная диагностика некоторых форм эпилепсии, например, аутосомно-доминантной височной эпилепсии, позволяет избежать хирургического лечения [64]. Помне-нию C. Korff, D. Nordli (2006), большое количество эпилептических синдромов еще ждет своего последующего «открытия».
В последние десятилетия в эпилептологии рассматривается ряд концепций, которые нашли отражение в проекте новой классификации эпилепсий (2001). В первую очередь, это концепции «доброкачественных эпилептических синдромов» и «эпилептических энце-фалопатий». Открытие феномена «доброкачественности» стало революционным событием в эпилептологии, которое радикально изменило взгляд на эпилепсию, как на хроническое заболевание с неблагоприятным исходом. Концепция доброкачественных эпилепсий подразумевает полную и окончательную клинико-электрографическую ремиссию, наступающую в процессе лечения или даже спонтанно, при условии отсутствия формирования в отдаленном периоде значимой неврологической дисфункции [3, 25]. Доброкачественные синдромы у детей младшего возраста могут быть как парциальными, так и генерализованными формами эпилепсии.
Прямо противоположное состояние — эпилептические энцефалопатии. Это самостоятельные формы эпилепсии, развивающиеся при непрогрессирующих заболеваниях, при которых характер приступов и/или эпилептиформная активность (как отражение значимых нарушений функционального состояния мозга) сами по себе неизбежно приводят к прогрессирующему формированию стойкого неврологического дефицита, т.е. развитию интеллектуальных, когнитивных, речевых, поведенческих, коммуникативных и моторных нарушений [1, 10, 27, 53, 67]. J. Cross (2011) уточняет, что понятие эпилептической энцефалопатии может быть применимо не только к ограниченному числу более тяжелых форм болезни, но и к любому пациенту с эпилепсией, у которого именно вследствие заболевания развивается стойкий неврологический дефицит [35]. Из определения эпилептических энцефалопатий исключаются прогрессирующие неврологические состояния, сопровождающиеся эпилептическими приступами и неврологической дисфункцией (например, лейкодистрофии, прогресси-
рующие миоклонус-эпилепсии и др.). Таким образом, подчеркивается, что при эпилептических энцефалопатиях не столько этиология как таковая (хотя и она, несомненно, играет важную роль), сколько сам эпилептический процесс служит причиной неуклонного развития неврологического дефицита.
В зависимости от сроков дебюта эпилептических синдромов J. Engel (2006) выделяет: (1) возрастзависимые эпилептические синдромы, дебютирующие в определенные периоды жизни; (2) эпилепсии с менее отчетливой связью с определенным возрастом; (3) синдромы, не связанные с возрастом, т.е. в равной степени встречающиеся у людей в различные периоды жизни. Остается открытым вопрос о строгой связи ряда эпилептических синдромов и типов эпилептических приступов (например, инфантильных спазмов) с определенным возрастом ребенка. Гипотетически постулируется, что это зависит от анатомо-функциональных особенностей и отличий развивающегося мозга младенца [45, 75].
В проекте новой классификации (2001 г.) выделено несколько эпилептических синдромов, дебютирующих у детей на первом году жизни. В группу возрастзависимых неона-тальных и младенческих эпилепсий относят: доброкачественные семейные неонатальные судороги, раннюю миоклоническую энцефалопатию, раннюю младенческую эпилептическую энцефалопатию, доброкачественную миоклоническую эпилепсию младенчества, доброкачественную парциальную эпилепсию младенчества (семейные и несемейные формы), синдром Веста, тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества, злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества и миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях [20, 45, 53]. Из этой градации исключен ряд эпилептических синдромов, которые максимально часто манифестируют на втором и третьем году жизни ребенка, например, синдром Леннокса—Гасто, миоклонически-аста-тическая эпилепсия и др. В литературе рассматривается большое количество эпилептических синдромов с дебютом на первом году жизни, нозологическая самостоятельность которых в настоящее время не общепринята, и соответственно они не включены в проект новой классификации (2001). Например, доброкачественные неонатально-младенчес-кие приступы, доброкачественная парциальная эпилепсия младенчества с вертексными спайками во сне, тяжелая эпилепсия младенчества с множественными независимыми спайками и некоторые другие [32].
В рамках данного обзора будут кратко рассмотрены редкие или относительно недавно
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
описанные эпилептические синдромы с дебютом в младенческом возрасте (на первом году жизни). Синдром Веста подробно не рассматривается, поскольку данное заболевание достаточно широко представлено в отечественной литературе.
Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия (синдром Отахара)
Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия или синдром Отахара (СО) — редкая форма эпилепсии, дебютирующая в первые три месяца жизни [1, 10, 12, 53, 67]. Заболевание описано в 1978 г. [66]. В классификации 1989 г. СО отнесен в раздел генерали-з о ванных с импто матиче с ких/кр ипто ге нных эпилепсий, а в проекте новой классификации 2001 г. представлен в рубрике эпилептических энцефалопатий [44, 75]. Истинная частота встречаемости СО не установлена. В англоязычной литературе представлены описания около 80—90 случаев. У. Уаша1^1, Я. ОЫ:аЬага (2002) указывают, что заболевание встречается в 40 раз реже чем синдром Веста. Семейные случаи заболевания не описаны [76].
Синдром Отахара — полиэтиологическое заболевание, наиболее частыми причинами которого становятся кортикальные мальфор-
мации (лиссэнцефалия/пахигирия, гемиме-галэнцефалия, кортикальные дисплазии), ки-стозно-атрофические изменения мозга различного генеза (гипоксия/ишемия, геморрагии и др.) и не йро-кожные синдромы (тубе-розный склероз и др.). Структурные нарушения на МРТ выявляют в 90—95% случаев [1, 61, 67]. Имеются единичные наблюдения крип-то генных форм СО [61]. В ряде этих случаев идентифицирована мутация гена STXBP1, кодирующая функцию высвобождения и транспортировки нейротрансимиттеров [51].
Облигатный тип приступов при СО — серийные тонические спазмы, которые представляют собой тоническое флексорное сокращение мышц конечностей, туловища и шеи длительностью 5—15 с. Спазмы могут быть симметричными, латерализованными или даже фокальными. Уже в дебюте заболевания приступы ежедневные, развиваются в равной степени в бодрствовании и во сне. В трети случаев в сочетании со спазмами встречаются парциальные приступы [12, 22, 66, 75, 76]. Миоклонические судороги отмечают крайне редко, их присутствие некоторые авторы считают критерием исключения диагноза [22, 63, 79]. Кроме того, при СО не встречаются генерализованные тонико-клоничес-
Рис. 1. (а).Девочка, И.В., 2 мес. Диагноз: синдром Отахара. Детский церебральный паралич. Тетрапарез. Тяжелая задержка психомоторного развития.
Дебют серийных тонических спазмов и адверсивных приступов в 1,5 мес. Перинатальный анамнез не отягощен. Тонические спазмы продолжались до 5-6 мес., затем наблюдалась их трансформация в симптоматическую фокальную (лобную) эпилепсию. На МРТ — фокальная пахигирия (?) или распространенная фокальная корковая дисплазия правой теменно-затылочной области.
ЭЭГ (2005 г.): интериктальный паттерн «вспышка-супрессия». Межполушарная амплитудная асимметрия вспышек острых волн.
Рис. 1. (Ь).Мальчик. А.Л., 1 мес. Диагноз: синдром Отахара. Дебют заболевания на 2-ой неделе. На МРТ — лиссэнцефалия/пахигирия. Ребенок погиб в 8 мес. (пневмония).
ЭЭГ (2009 г.): иктальный паттерн тонического спазма — диффузная амплитудная депрессия с наслоением альфа-подобной активности (LAFA) продолжительностью 5 с.
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
кие судороги, атонические приступы и альтернирующие гемиклонии [67].
Важный диагностический критерий синдрома — межприступный ЭЭГ-паттерн «вспышка-супрессия» (ВС). Более чем в половине случаев отмечается межполушарная амплитудная асимметрия билатеральных разрядов острых волн (рис. 1-a) [1, 10, 63]. Описан паттерн «уни-латеральная ВС» при гемимегалэнцефалии [12, 16, 47, 75]. Во время приступа тонического спазма на ЭЭГ регистрируется диффузная амплитудная депрессия ритма и/или диффузная вспышка низкоамплитудной быстрой активности — паттерн LAFA (low amplitude fast activity) (рис. 1-b). По мере взросления ребенка, после 3—6 мес. паттерн ВС, как правило, замещается атипичным вариантом гипсаритмии [20, 47, 67].
Для СО характерно проградиентное течение с нарастанием частоты приступов и последующей трансформацией в другие формы симптоматических эпилепсий. По данным Ohtahara S. (2007), после 3—6 месяцев заболевание в 70—80% случаев трансформируется в синдром Веста, а у оставшихся детей развиваются парциальные эпилепсии или синдром Леннокса—Гасто. Автор рассматривает синдромы Отахара, Веста и Леннокса—Гасто, как единый возрастзависимый эпилептический континуум. Другие считают эти синдромы самостоятельными заболеваниями [52].
Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия — фармакорезистентная форма эпилепсии, методы лечения которой не разработаны. Комбинации антиконвульсантов, гормоно- и иммунотерапия, высокие дозы витамина B6, как правило, не приводят к стойкой ремиссии. Имеются сообщения об относительной эффективности вигабатрина, зо-нисамида и хирургического лечения, особенно при фокальных дисплазиях [61, 67]. Однако в любом случае, отдаленный прогноз психомоторного развития детей следует считать неблагоприятным. Летальные исходы в первые два—три года в основном от интеркур-рентных заболеваний достигают 10—20% случаев. У выживших детей формируется ДЦП, микроцефалия, симптоматические эпилепсии, грубые интеллектуальные нарушения, которые во многом обусловлены как этиологическими факторами, так и течением эпилептического процесса [67, 75].
Ранняя миоклоническая энцефалопатия
Ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ) выделена в самостоятельную нозологическую единицу J. Aicardi и F. Goutieres (1978) [21] и уже в 1989 г. внесена в классификацию эпилепсий. В новой редакции классификации 2001 г. РМЭ отнесена в раздел эпи-
лептических энцефалопатий. РМЭ — редкое заболевание. В мировой литературе представлено чуть более 100 документированных описаний синдрома. E.Oka и соавт. (1995) при анализе 2378 случаев эпилепсии у детей до 10 лет диагностировали РМЭ в 4 (0,17%) случаях [68]. На основании классических критериев мы диагностировали РМЭ у 3 (0,57%) детей среди пациентов до 17 лет с различными формами эпилепсии [4]. Гуменник Е.В. (2006) наблюдала РМЭ в 26,6% при фармако-резистентных эпилептических приступах у детей первого месяца жизни [6].
Причины развития РМЭ часто остаются неустановленными. Перинатальный анамнез, как правило, не отягощен. Имеются описания семейных случаев, что позволило Dalla Bernardina B. и соавт. (1983) предположить ауто с о мно-рецессивный тип наследования [36]. В последние годы развитие заболевания все больше связывают с врожденными дефектами метаболизма (например, с некетоничес-кой гиперглицинемией и др.) [5, 19, 22, 53, 79]. F. Molinari и соавт. (2005) у ряда детей с РМЭ выявили на 11p 15 хромосоме мутацию гена, кодирующего функцию транспортировки митохондриального глутамата [62].
Дебют заболевания приходится на первые 3 месяца жизни, с тенденцией к более раннему началу, чем при синдроме Отахара. Описан внутриутробный дебют. Облигатным типом приступов при РМЭ служат миоклониче-ские судороги, представленные в различных комбинациях фрагментарным, мультифо-кальным или генерализованным миоклону-сом. По мере прогрессирования заболевания присоединяются парциальные приступы [22, 36]. Тонические спазмы и генерализованные тонические судороги относительно редко, но также встречаются в структуре синдрома и чаще появляются через несколько месяцев после дебюта, что, по мнению M. Scantlebury и соавт. (2007), может быть клиническим отражением прогрессирующей дисфункции ствола мозга. Клинические проявления при РМЭ в течение нескольких недель приобретают проградиентный характер с тенденцией к развитию перманентного миоклонуса (мио-клонического статуса) и частых парциальных приступов [20, 22]. В отличие от синдрома Отахара, трансформация в другие формы эпилепсии для РМЭ не характерна. Психомоторное развитие детей до дебюта заболевания сложно однозначно оценить из-за раннего появления клинических симптомов. Во всех случаях отмечается катастрофическое ухудшение состояния ребенка, что быстро приводит к регрессу развития, диффузной гипотонии, микроцефалии, нарушениям стволовых функций, а в некоторых случаях прак-
тически к вегетативному состоянию. Риск летальности на первом-втором году жизни крайне высок и достигает 50% [22].
Диагностическим критерием РМЭ служит регистрация ЭЭГ-паттерна вспышка-супрессия, которая отмечается уже в дебюте заболевания и, как правило, сохраняется на первом-втором году жизни ребенка (рис. 2) [79]. Однако в некоторых случаях паттерн вспышка-супрессия появляется через несколько дней/недель после манифестации клинических проявлений, либо регистрируется исключительно во сне, что необходимо учитывать при диагностике [10, 56, 73].
Фрагментарный (блуждающий, эрратив-ный) миоклонус часто не имеет электрографической корреляции, в связи с чем ряд авторов считают его неэпилептическим феноменом [8, 53, 56]. Во время генерализованных миоклонических судорог отмечается амплитудная акцентуация вспышек острых волн в составе паттерна ВС [10, 22]. Учитывая преимущественно метаболический генез РМЭ, изменений на МРТ в дебюте, как правило, не обнаруживают. Позднее, после 3—6 мес. нередко выявляют неспецифическую диффузную атрофию мозга и/или нарушение миели-низации [1].
Лечение синдрома РМЭ не разработано. Для заболевания характерна истинная фар-макорезистентность. Имеются сообщения об относительной эффективности топирамата [5, 49]. В некоторых случаях кратковременная ремиссия может быть достигнута при использовании больших доз бензодиазепинов, валь-проатов и пиридоксина [10]. Однако при РМЭ отдаленный прогноз всегда следует считать крайне неблагоприятным, с высоким риском летального исхода или формирования вегетативного состояния [22].
Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества
G. Coppola и соавт. (1995) описали новый возрастзависимый эпилептический синдром— мигрирующие парциальные приступы младенчества (МППМ) [33]. O. Dulac (2005), наблюдавший наибольшее количество случаев заболевания, в связи с крайне неблагоприятным прогнозом, предложил несколько иную дефиницию — злокачественные МППМ [42]. Частота встречаемости заболевания не установлена. В англоязычной литературе к 2009 году представлены клинические описания около 50 случаев [34]. В отечественной литературе имеются сообщения о 17 случаях заболевания [13, 18—20]. Однако предполагается, что это не эксклюзивный синдром. В проекте новой классификации эпилепсии (2001 г.) ЗМППМ отнесены в раздел симпто-
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
матических/криптогенных фокальных неокортикальных эпилепсий [44]. По мнению О. Би1ас (2005), синдром ЗМППМ необходимо рассматривать, как еще одну новую форму эпилептических энцефалопатий с ранним дебютом; таким образом, автор предлагает пересмотр таксономического положения заболевания в классификации.
Этиопатогенетические механизмы развития ЗМППМ в настоящее время не известны [34]. Возможно, в генезе играют роль неустановленные генные мутации, метаболические нарушения, каналопатии или кортикальные микродизгенезии [34, 59]. Перинатальный анамнез и семейный анамнез по эпилепсии не отягощен. Не описаны также семейные случаи заболевания. С другой стороны, АА. Холин (2010) в 76,9% случаях соотнес развитие ЗМППМ с глобальными кортикальными мальформациями, последствиями перинатальных поражений мозга, а также наблюдал заболевание у ребенка с СМ2-гангли-озидом. Эти факты требуют дальнейшего подтверждения и в настоящее время не являются общепринятой точкой зрения [34].
Дебют клинических проявлений приходится на первые 6 месяцев жизни. Описаны случаи манифестации клинических проявлений с 1-ых суток жизни [20, 34, 48]. На начальной стадии у детей преобладают относительно редкие парциальные приступы. В дальнейшем отмечается неуклонно прогрессирующее течение и ярко выраженный полиморфизм клинических проявлений, когда в пределах одного иктального события встречаются в различных комбинациях мультифокаль-ные клонические судороги, альтернирующие гемиклонии, адверсивные приступы, орофа-циальные автоматизмы, глазные феномены, гипо- или гипермоторные приступы, атипичные абсансы, нередко сопровождающиеся вегетативными феноменами (гиперемия лица, саливация и др.). Наличие миоклонических судорог при ЗМППМ дискутабельно, как и эпилептические спазмы, которые вероятно, являются критерием исключения диагноза [34, 42, 59]. Однако А.А. Холин (2010) отметил высокую частоту встречаемости спазмов (100%) и билатеральных миоклонических судорог (53,8%). В течение нескольких недель или месяцев частота и длительность приступов увеличивается, они становятся практически постоянными. По мнению А.А. Холина (2010), в период «разгара» клинических проявлений ЗППМ является по сути особой формой младенческого эпилептического статуса. Описаны случаи кратковременных, спонтанных ремиссий судорожного синдрома [59].
Некоторые авторы полагают, что синдром ЗМППМ составляет разнообразный, не в пол-
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
Рис. 2. Мальчик, Д.Р. Диагноз: РМЭ. Перинатальный анамнез не отягощен. Дебют миоклонических судорог на 2-ой день жизни. Со 2-ой недели — диффузные миоклонии (статусное течение). С 2х месяцев присоединились парциальные приступы.
МРТ, сделанное в возрасте 1 месяц жизни: без патологии. В 6 мес. на МРТ: диффузная атрофия, демиелинизация. Исследования на метаболические энцефалопатии не проведены (отсутствие технической возможности). С возраста 2-3 мес. — вегетативное состояние (тетрапарез, зондовое кормление). Ребенок погиб 1 г. 6 мес. (пневмония).
ЭЭГ (2006 г., в возрасте7 мес.): сохраняется межприступный паттерн «вспышка-супрессия».
Топография ик-тальной активности на ЭЭГ четко коррелирует с клиническими проявлениями. Так, «затылочной» локализации соответствуют офтальмичес-кие феномены; «ро-ландическая» активность совпадает с ко нтр алатеральными клоническими судорогами; при «височной» локализации отмечаются вегетативные пароксизмы, ги-помоторные приступы, орофациальные автоматизмы; «лобный» фокус ассоциирован с адверсивны-ми, гипермоторными
ной мере укладывающийся в классические критерии, спектр клинических проявлений. Например, C. Korff, J. Nordli (2006) наблюдали случаи заболевания с относительно редкими приступами. E. Marsh и соавт. (2005) сообщили о возможности более благоприятного отдаленного исхода у детей, чем представленные в первоначальном описании. A.A. Холин (2010) наблюдал симптоматические случаи заболевания. Кроме того, на основании большого количества собственных наблюдений, автор выделил 4 клинических подтипа заболевания.
Характерна динамика электрографических изменений. В первые дни/недели после начала заболевания интериктальная эпилеп-тиформная активность может отсутствовать. Несколько позже на измененном фоне в обоих полушариях регистрируются одиночные разряды острых волн и спайков. В периоде разгара клинических проявлений, когда парциальные приступы приобретают перманентное, статусное течение, на ЭЭГ регистрируется практически постоянная иктально-/ин-териктальная мультифокальная, ритмичная эпилептиформная активность, вовлекающая различные отделы двух гемисфер. При этом в некоторых случаях становится практически невозможно выделить электрографическую картину фоновой межприступной ЭЭГ [18, 20, 31]. В приступном периоде на ЭЭГ отмечается ритмичная, фокальная эпилептиформная активность различной морфологии и локализации, которая имеет тенденцию к распространению, миграции в другие отделы мозга одного или противоположного полушария в зависимости от изменений клинических проявлений (рис. 3).
приступами или асимметричными патологическими позами [31, 34].
На МРТ в дебюте заболевания, как правило, не обнаруживают изменений. В отдаленном периоде появляется неспецифическая диффузная кортикально-субкортикальная атрофия мозга различной локализации и выраженности [42].
Для синдрома ЗМППМ характерна практически абсолютная нечувствительность к ан-тиконвульсантам, гормональной терапия и кетогенной диете. Учитывая мультифокаль-ное поражение мозга, хирургическое лечение не показано. С другой стороны, K. Okuda и соавт. (2000) сообщили об относительной эффективности бромистого калия [69]. Имеются наблюдения эффективности комбинации стирипентола и высоких доз клоназепама [42]. В ряде случаев положительные результаты получены при использовании высоких доз леветирацетама [48].
Прогноз при ЗМППМ во всех случаях следует считать крайне неблагоприятным. По мнению O. Dulac (2005), наряду с ранней миоклонической энцефалопатией, это одна из самых злокачественных форм эпилепсии детского возраста. Практически сразу после дебюта у детей отмечается быстрый регресс развития. Даже в тех редких случаях, когда удается контролировать приступы, восстановления неврологических функций не происходит. Большой процент пациентов погибает в первые годы жизни от интеркуррентных заболеваний или в состоянии эпилептического статуса. Выжившие дети имеют выраженную степень инва-лидизациии, развивается микроцефалия,
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
Рис. 3. Девочка В.Р. Диагноз: ЗМППМ. Перинатальный анамнез не отягощен. Дебют заболевания в 1,5 мес. Раннее развитие в норме. После появления ежедневных мульти-фокальных, мигрирующих парциальных приступов наблюдалась остановка в развитии. В 1 г. 6 мес. — вегетативное состояние.
ЭЭГ (2009 г., в возрасте 2 мес.):иктальный паттерн — «мигрирующая эпилептиформ-ная активность». Скорость развертки ЭЭГ —1,875 мм/сек. Патологическая активность начинается в отведении С4, затем «мигрирует» в левую затылочную область (01), а чуть позже— в правую височную (Т4) и затылочную (02) области.
часто встречается нарушение бульбарной иннервации, спастический тетрапарез или диффузная гипотония, т.е. отмечается формирование практически вегетативного состояния [20]. С другой стороны, E. Marsh и соавт. (2005) наблюдал случаи относительно благоприятного исхода у небольшой части детей. Автор также описал одного ребенка с абсолютно нормальным последующим психомоторным развитием. Однако этот факт вызывает определенные сомнения в корректности постановки первоначального диагноза [34].
Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве)
Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (ТМЭМ) была описана C. Dravet в 1978 году. В проекте классификации 2001 г. заболевание отнесено в группу эпилептических энцефалопатий. В последнее время показано, что миоклонические судороги не являются облигатным симптомом, в связи с чем, ILAE не рекомендует использовать дефиницию ТМЭМ, а предлагает заменить ее эпонимом синдром Драве (СД) [45].
СД — редкая форма эпилепсии, частота встречаемости которой составляет до 7% эпи-лепсий, с дебютом в первые три года жизни. К 2009 г. в литературе опубликовано около 500 верифицированных наблюдений. СД встречается в соотношении 1:30000-40000 детей раннего возраста. В 20% случаев отягощен семейный анамнез по эпилепсии или фебриль-ным судорогам [53]. Показано, что у 70% больных развитие ТМЭМ связано с мутацией гена SCN1A и соответствующем нарушением функции вольтаж-зависимых натриевых каналов [23, 79]. Возможно, что в остальных случаях формирование фенотипа ТМЭМ обусловлено
другими генными мутациями. Идентификация генной мутации, безусловно, подтверждает диагноз СД, однако, характерная эволюция клинических проявлений и данные ЭЭГ до настоящего времени остаются фундаментальными критериями диагностики заболевания [23]. Первоначальные клинические наблюдения, впоследствии подтвержденные молекулярно-гене-тическими исследованиями, показали, что СД является составной частью эпилептического континуума — наиболее тяжелым вариантом генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+). Остается открытым вопрос, почему схожий генотип вызывает развитие различных клинических фенотипов в структуре синдрома ГЭФС+ [23].
Заболевание дебютирует на 1-ом году жизни, наиболее часто в 4-6 мес. Характерной чертой СД является во многом однотипное развертывание клинической картины, что позволяет корректно выставить диагноз только при динамическом наблюдении. Обычно первый эпилептический приступ провоцируется лихорадкой и представлен генерализованными судорогами или гемиклониями с тенденцией к статусному течению, что клонность вначале нередко расценивается, как осложненные фебрильные судороги [10, 64]. Второй эпилептический пароксизм развивается через короткий период времени (8 дней—14 месяцев), клинические проявления которого во многом схожи с первым. В дальнейшем частота приступов, уже нередко афебрильных, значительно нарастает. Приводятся данные, что среднее количество эпилептических пароксизмов у детей на 1-ом году жизни составляет около 10, а на 2-ом—достигает 15-20 и более. На втором-третьем годах жизни у детей с СД отмечается ярко выраженный полиморфизм эпилептических приступов, имеющих склонность к затяжному течению. В различных комбинациях встречаются практически все виды генерализованных и парциальных приступов, включая альтернирующие гемиклонии, миоклонии, атипичные абсансы, которые учащаются при лихорадочных состояниях или перегреве ребенка. Так же характерны эпизоды длительной утраты сознания (бессудорожный эпи-
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
лептический статус). Тонические судороги — критерий исключения диагноза СД. Миокло-нические судороги— одна из определяющих черт СД — присоединяются на 2-4-ом году жизни [64, 75]. H. Dravet и соавт. (1992) наблюдали массивный миоклонус у 77% пациентов, тогда как фрагментарный миокло-нус встречался только у каждого третьего ребенка. Описан характерный клинический фенотип СД без миоклонических судорог [64].
В начале заболевания, несмотря на повторяющиеся приступы, ЭЭГ, как правило, соответствует норме. Изменения становятся отчетливыми на втором году жизни детей. При этом отмечается диффузное замедление ритма с включением фокальных/мультифокаль-ных спайков или генерализованных разрядов поли-спайков. В 25-40% описывают фо-топароксизмальный ответ. У детей с СД зачастую не удается латерализовать фокус патологической активности. По мере их взросления отмечается тенденция к замедлению ритма и увеличению индекса эпилептиформной активности [10].
До дебюта заболевания интеллектуальное и моторное развитие детей не страдает, отсутствуют очаговые неврологические симптомы. По мере развертывания клинической картины, учащения эпилептических приступов и появления патологической активности на ЭЭГ отмечается формирование когнитивных, интеллектуальных и речевых нарушений, которые становятся особенно заметны на втором-третьем году жизни. Большинство детей начинают самостоятельно ходить, однако, навыки социализации и активная речь у них практически не формируются. В этом же возрасте у части детей отмечают проявления мозжечковой атаксии и признаки пирамидной недостаточности. В последующие годы происходит медленный регресс интеллектуально-когнитивных функций, сохраняются частые полиморфные эпилептические приступы. В отличие от нейродегенеративных заболеваний, вегетативное состояние не формируется, и причиной возможного летального исхода становится эпилептический статус или синдром внезапной смерти [53].
На МРТ в дебюте и в первые годы болезни специфические изменения отсутствуют. Позже у небольшой части детей могут быть верифицированы кортикальная и, нередко, цере-беллярная атрофии. Z. Sieglem соавт. (2005) у 10 из 14 детей с клиническим фенотипом СД верифицировали гиппокампальный склероз, развитие которого, по мнению авторов, было связано с фебрильными судорогами или эпилептическим статусом. Однако в исследовании P. Striano и соавт. (2007) при серийных МР-исследованиях у 58 пациентов с СД гип-
покампальный склероз диагностировали только в одном случае.
Синдром Драве— фармакорезистентная форма эпилепсии. С целью отсрочки неблагоприятных последствий у детей проводят профилактику инфекционных и лихорадочных состояний, рекомендуют избегать физического перегрева. Высокоэффективных ан-тиконвульсантов для контроля над приступами при СД не существует. В раннем возрасте в течение короткого периода могут быть эффективны барбитураты и бензодиазепины; в более старшем возрасте оптимальна комбинация вальпроатов и топирамата. Имеются сообщения об эффективности леветирацета-ма. C. Chiron и соавт. (2000) показали эффективность в политерапии вальпроатов/клоба-зама со стирипентолом. Однако этот препарат еще малодоступен или не сертифицирован во многих странах. Гормоны, иммунотерапия, суксилеп — малоэффективны при СД. Карбамазепин, дифенин и ламотриджин аг-гравируют клинические проявления. Хирургическое лечение не показано, поскольку у детей с СД невозможно верифицировать очаг коркового поражения [23].
Миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях (МСНЭ)
Dalla Bernardina B. и соавт. (1980) выделили особую форму миоклонической эпилепсии у детей раннего возраста [37]. Накопленные за последние годы наблюдения позволили впервые в 2001 году включить синдром МСНЭ в новую классификацию в раздел эпилептических энцефалопатий, с пометкой «синдромы, находящиеся в стадии разработки» [44, 45]. В связи с малым количеством описанных случаев, частота встречаемости МСНЭ не известна. Проспективные наблюдения наиболее крупных когорт детей, удовлетворяющих критериям заболевания, представлены в исследованиях Dalla Bernardina B. и соавт. (2005) и Caraballo R. и соавт. (2007) — 45 и 29 пациентов соответственно [30, 37]. В отечественной литературе отсутствуют описания случаев заболевания. Семейный анамнез отягощен по фебрильным судорогам и эпилепсии в 6,5—15,5%. Заболевание, по данным авторов, дебютирует у детей на первом году, в среднем в 9—10 мес. (от 1 месяца до 5 лет) [43].
Выделяют три группы непрогрессирующих энцефалопатий, которые, по мнению авторов, являются этиологическими факторами. (1) Хромосомопатии (47—62,1%) — наиболее часто встречаются синдромы Ангельмана и Вольфа—Хиршхорна. Описаны наблюдения заболевания при синдромах Ретта и Пра-дера—Вилли. При этом структурных наруше-
ний на МРТ, как правило, нет. (2) Исходы перинатальных инсультов (15,6-17,2%). На МРТ выявляют кистозно-атрофические изменения различной локализации. (3) Церебральные мальформации (20,7-37%). Наиболее часто — полимикрогирия, агенезия мозолистого тела, гипоплазия червя мозжечка, первичная микроцефалия, кортикальные дисплазии и др. [30, 37, 43]. Мы наблюдали ребенка с клиническим фенотипом МСНЭ, развившимся на фоне лиссэнцефалии/пахигирии.
До момента манифестации миоклоничес-ких судорог, в зависимости от этиологии заболевания, у детей уже выражены неврологические нарушения, которые укладываются в клиническую картину атонически-астатической или дистонической форм ДЦП. Характерные приступы при МСНЭ — частые, продолжительные, нередко практически постоянные генерализованные, мультифокальные и фрагментарные миоклонические судороги, сопровождающиеся атипичными абсансами. Реже встречаются парциальные приступы, которые, однако, могут дебютировать задолго до появления миоклоний. В период миокло-нического статуса витальные функции не нарушены. Длительность миоклонического статуса различна. Описаны наблюдения перманентного миоклонуса и атипичных абсансов в течение нескольких недель или месяцев [43]. В некоторых случаях встречается непродолжительная спонтанная ремиссия «судорожного» синдрома. В период активного течения заболевания у детей отмечается остановка и регресс психомоторного развития, при этом дети становятся малоактивными и даже безучастными и апатичными.
На ЭЭГ в период миоклонического статуса регистрируется регулярная фокально-муль-тифокальная и/или генерализованная высокоамплитудная пик-волновая активность (рис. 4). В межприступный период регистрируется диффузное замедление активности. Изменения на МРТ зависят от этиологии заболевания.
В большинстве случаев миоклонические приступы при МСНЭ резистентны к терапии. Могут быть эффективны комбинации валь-проатов, бензодиазепинов и суксилепа. Если удается контролировать миоклонический статус и атипичные абсансы, у детей наступает выраженное улучшение в эмоциональной и поведенческой сфере. Однако отдаленный исход ПМР следует считать неблагоприятным.
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества (ДМЭМ) — относительно редкая, недавно описанная, возрастзависимая
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
форма эпилепсии, истинная частота встречаемости которой не установлена [38]. К 2006 году в литературе описано около 160 случаев заболевания [24]. Приводятся данные, что ДМЭМ составляет до 2% среди всех случаев эпилепсии с дебютом в первые 3 года жизни или 0,4% среди детей с эпилепсией до 6-летнего возраста [40]. В отечественной литературе представлены единичные публикации, посвященные проблеме ДМЭМ [9]. Необходимо отметить, что на наблюдения профессора Мухина К.Ю., опубликованные в «Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» в 1999 г., ссылаются авторитетные эксперты в области педиатрической эпилептологии [40].
Этиология заболевания не известна. Семейный анамнез отягощен по идиопатическим формам эпилепсии и фебрильным судорогам в 20-50% случаев. Имеются единичные сообщения о семейных случаях ДМЭМ, а так же возможности последующей трансформации заболевания в юношескую миоклоническую эпилепсию [24]. Предполагается, что ДМЭМ — генетически детерминированное заболевание с полигенным типом наследования. Однако генные мутации в настоящее время не установлены [11]. В международной классификации 1989; 2001 гг. ДМЭМ отнесена в раздел идиопатических генерализованных форм эпилепсии с возрастзависимым дебютом [44].
Заболевание дебютирует с 4-6-месячного до 3-летнего возраста у детей с нормальным предшествующим развитием, не имеющих факторов риска поражения головного мозга и развития эпилепсии, кроме семейных случаев идиопатических эпилепсий [40]. Имеется единственное описание заболевания у ребенка с болезнью Дауна. P. Rossi и соавт. (1997) наблюдали случай ДМЭМ у ребенка, родившегося от патологически протекавшей беременности, с последующей задержкой развития, однако, автор не приводит детального клини-ко-неврологического описания состояния пациента. Мы наблюдали случай ДМЭМ у ребенка с ДЦП [14]. Облигатным и единственным типом эпилептических приступов при ДМЭМ, за исключением редких фебрильных судорог, являются ежедневные, частые, одиночные или короткие кластерные серии мио-клонических приступов, развивающиеся в бодрствовании или во сне. Ряд авторов утверждает возможность появления в структуре ДМЭМ генерализованных тонико-клоничес-ких приступов или абсансов [60]. Другие считают данный факт — критерием исключения диагноза [53]. Миоклонические судороги при ДМЭМ преимущественно вовлекают проксимальные отделы верхних конечностей и мышцы шеи, что клинически проявляется коротким кивком, клевком и/или повторными
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
взмахами рук. В редких случаях могут вовлекаться нижние конечности, при этом ребенок неожиданно приседает или даже падает. Утраты сознания в момент миоклонического приступа, вероятно, нет, также отсутствуют нарушение дыхания, глазные и вегетативные проявления [24].
Некоторые авторы предлагают выделять нозологически самостоятельную форму— рефлекторный вариант ДМЭМ — случаи, когда миоклонические судороги у детей провоцируются экзогенными факторами [74]. Другие считают рефлекторные миоклонии неотъемлемой составной частью единого заболевания [40]. Более того, Auvin S. и соавт. (2006) полагают, что рефлекторные миоклонии— признак, указывающий в пользу диагноза ДМЭМ.
На интериктальной ЭЭГ при ДМЭМ, как правило, не выявляют отклонений [2, 10]. С другой стороны, Y. Lin и соавт. (1998) у всех 10 обследованных пациентов выявили эпи-лептиформную активность в межприступном периоде [54]. Показано, что фотопароксиз-мальный ответ у детей с ДМЭМ встречается в 20—27% случаев (рис. 5a). По мнению авторов, данный факт лишний раз доказывает генетическое происхождение заболевания. В момент миоклонических приступов всегда регистрируется короткий генерализованный разряд высокоамплитудной островолновой или поли-пик-активности, что позволяет дифференцировать их от неэпилептического миоклонуса (рис. 5b) [8, 54]. Важный критерий ДМЭМ — отсутствие структурных изменений головного мозга на МРТ.
Миоклонические приступы при ДМЭМ, как правило, высокочувствительны к препаратам вальпроевой кислоты. На основании
Рис. 4. Мальчик Л.Т. Диагноз: МСНЭ. Лиссэнцефалия/пахигирия.Перинатальный анамнез не отягощен. Парциальные приступы со 2-ой недели. Примерно с 6 месяцев — диффузные миоклонии и атипичные абсансы. После этого ребенок стал «заторможенным». На фоне приема вальпроатов и бензодиазепинов состояние стабилизировалось (миоклонии исчезли), стал несколько активнее. Дальнейшая судьба ребенка (после 8 мес.) не известна.
ЭЭГ (2010 г., в возрасте 8 мес.):иктальная активность во время атипичных абсансов и постоянных диффузных миоклоний.
анализа больших групп детей с ДМЭМ, указывается, что в 78-85% случаев удается добиться стойкой ремиссии при использовании в монотерапии вальпроатов. В случаях фармако-резистентности препаратами выбора являются бензодиазепины и ламотриджин [40]. Л.Б. Темина и соавт. (2007) наблюдали ребенка с ДМЭМ, у которого в течение нескольких лет не удавалось контролировать миоклонии с применением различных антиконвульсан-тов. Однако, учитывая высокую фармакоре-зистентность, авторы ставят под сомнение данный диагноз [17].
Отдаленный прогноз в отношении выздоровления от эпилепсии считается благоприятным. При естественном течении процесса стойкая ремиссия наступает через 6 месяцев — 5 лет [7]. Однако, по некоторым данным, у 20-30% детей формируются интеллектуальные, когнитивные или поведенческие нарушения различной степени тяжести, особенно в случаях поздней диагностики и отсроченного начала адекватного лечения [10, 58]. В связи с этим, в последних рекомендациях рабочей группы 1БАБ в дефиниции заболевания предлагается не использовать термин «доброкачественная» [45].
С. М1ёёеЫогр и соавт. (2002) анализировали в отдаленном катамнезе изменения диагнозов (реклассификация формы эпилепсии) у детей с различными формами генерализованных иди-опатических эпилепсий. По данным авторов, только у 1 (9,1%) из 11 детей с ДМЭМ в течение последующих двух лет нозологический диагноз был пересмотрен. Таким образом, по мнению авторов, корректная оценка анатомо-элек-тро-клинических критериев позволяет точно диагностировать данную форму уже на ранних
сроках болезни [60].
Доброкачественная парциальная эпилепсия младенчества (синдром Ватанабэ—Вид-жевано)
Длительное время считалось, что эпилептические приступы, особенно парциальные, у детей раннего возраста служат фактором высокого риска последующего нарушения развития и/или формирования резистентных эпилепсий [39]. Подвергался сомнению сам факт возможности фокальных эпилепсий с благопри-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
ятным исходом у детей младшего возраста [41]. Однако еще в 1963 г. У. Бикиуаша наблюдал детей первых 2-х лет жизни с парциальными приступами и абсолютно благоприятным исходом [46]. Позже К. Watanabe и соавт. (1987) описали новую форму эпилепсии — доброкачественная парциальная эпилепсия младенчества со сложными парциальными приступами (ДПЭМ) [80]. Б. Vigevano и соавт. (1992) наблюдали семейные случаи заболевания [78].
В последние годы не только доказана реальность существования парциальной эпилепсии с благоприятным исходом у детей раннего возраста, но выделены новые подтипы семейных и спорадических случаев заболевания [32]. ДПЭМ («семейная» и «несемейная» формы) впервые внесены в проект новой классификациив 2001 г. Семейные случаи (синдром Виджевано) отнесены в рубрику ауто с о мно-доминантных фокальных эпилепсии, тогда как синдром Ватанабэ (спорадические случаи) представлен в разделе идио-патических фокальных эпилепсий младенчества и детства. По мнению большинства авторов, наблюдавших случаи ДПЭМ, «семейные» и «несемейные» формы имеют схожие и перекрывающие друг друга анатомо-электро-кли-нические критерии. Принципиальные различия заключаются в установленной генетической предрасположенности и аутосомно-до-минантном типе наследования при синдроме Виджевано [29, 55, 81]. В последних рекомендациях 1БАБ предлагается рассматривать эти
две формы эпилепсии, как единое заболевание [44].
При семейной форме ДПЭМ (синдром Ви-джевано) установлены гены, предположительно ответственные за развитие заболевания. Ряд авторов связывают развитие заболевания с генными мутациями в 2q24, 19q и 16p12-q12 хромосомах [32, 81]. Этиология спорадических случаев не установлена, предполагается, что имеют место неизвестные генные мутации, либо заболевание развивается в связи с транзиторной «корковой незрелостью» [70]. В обоих случаях перинатальный анамнез детей не отягощен, отсутствуют также данные, указывающие на поражение головного мозга.
Частота встречаемости ДПЭМ не установлена. К настоящему времени описано около 200-250 случаев заболевания во многих странах мира, у детей всех расовых принадлежностей [15, 28, 29]. G. Nelson и соавт. (2002) при ретроспективном анализе историй болезни 331 ребенка в возрасте до 2 лет диагностировали ДПЭМ у 6,6% детей [65]. Другие авторы считают, что заболевание встречается значительно чаще — в 10,2-29% среди всех младенческих эпилепсий с дебютом в первые 2 года жизни [15, 50, 70].
ДПЭМ— возрастзависимая форма эпилепсии, дебютирующая между 3-20 месяцами жизни (с максимумом в 4-9 мес.). Первые эпилептические приступы развиваются на фоне общего благополучия у неврологически здоровых младенцев. С самого начала присту-
Рис. 5. ^.Девочка И.Д. Диагноз:ДМЭМ.Перинатальный анамнез не отягощен. Развитие до дебюта эпилепсии и в период наблюдения без отклонений. МРТ — норма. Эффективность вальпроатов.
ЭЭГ (2011 г., в возрасте1 г. 10 мес.): фотопароксизмальный ответ (без клинических проявлений) в виде диффузной вспышки пик-волновой активности на частоте фотостимуляции 24 Гц.
Рис. 5. (Ь).Мальчик, П.Е. Диагноз: ДМЭМ. Перинатальный анамнез не отягощен. Развитие до дебюта эпилепсии и в период наблюдения без отклонений. МРТ — норма. Эффективность вальпроатов. В настоящее время лечения не получает.
ЭЭГ (2008 г., в возрасте 8 мес.):иктальный паттерн при генерализованных миоклонических судорогах — регистрируются короткие вспышки генерализованной «пик-волновой» активности.
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
пы частые, имеют тенденцию к кластерному течению, т.е. развитию не менее двух пароксизмов в сутки. В различных комбинациях встречаются два и более типа сложных парциальных приступов. По нашим наблюдениям, кластерное течение в дебюте отмечалось в 60% случаев, у оставшихся 40% пациентов приступы были частыми (несколько раз в неделю) [15]. Приступы преимущественно развиваются в бодрствовании, значительно реже во сне. В различных сочетаниях встречаются гипомоторные, адверсивные и офтальмичес-кие пароксизмы, которые нередко сопровождаются орофациальными автоматизмами, апноэ, цианозом либо фокальными клоничес-кими или фокальными тоническими судорогами. В 37,5—73% случаев после короткого фокального начала отмечается вторичная генерализация. Продолжительность изолированного эпилептического приступа не превышает 1—5 мин. Нет указаний на наличие у детей с ДПЭМ предшествующих фебрильных судорог, приступов, характерных для других форм младенческих эпилепсий (миоклонических, мигрирующих парциальных, инфантильных и тонических спазмов). Не описаны случаи затяжного или статусного течения, а так же развития постиктального неврологического дефицита. Наличие этих симптомов рассматривается в контексте клинических факторов исключения ДПЭМ [28, 29, 78, 81].
Принципиальным критерием диагностики ДПЭМ служит отсутствие при ЭЭГ-монито-рировании до начала терапии нарушений фонового электрогенеза и регистрации эпилеп-тиформной активности в период бодрствования и сна. При этом иктальная активность морфологически ничем не отличается от таковой при симптоматических парциальных эпилепсиях [71]. В дебюте парциальных приступов у детей с ДПЭМ отмечается ритмичная фокальная эпилептиформная активность, примерно в равной степени исходящая из центральных, височных и затылочных отделов, и лишь в редких случаях — из лобных долей мозга. По мере развертывания клинической картины приступа возможно полушарное либо билатеральное распространение эпи-лептиформной активности. Имеются указания на возможность выявления при ДПЭМ независимых иктальных фокусов (dual foci), что,
по мнению авторов, является характерным электрографическим признаком функциональной, транзиторной «корковой незрелости» [70]. Особенно следует подчеркнуть, что при нейровизуализации у детей с семейными и спорадическими случаями ДПЭМ эпилепто-генных нарушений как в дебюте, так и в отдаленном периоде не наблюдается.
Характерная черта ДПЭМ — быстрый и стойкий ответ на введение традиционных ан-тиконвульсантов [77]. Полное купирование приступов, как правило, достигается в течение недели от начала терапии. В 6,2-13,6% случаев описана возможность длительной спонтанной ремиссии судорожного синдрома. С другой стороны, Д. Кя1еу1я8 и соавт. (2006) показали, что в 39% случаев для достижения стойкой ремиссии потребовалось наращивать дозы либо изменять первоначальную схему терапии [50]. В связи с высокой эффективностью лечения и возможностью самостоятельного прекращения приступов, некоторые авторы предлагают тактику активного наблюдения без регулярного применения антиконвульсантов [77].
Имеются сообщения о возможности кратковременной остановки, но не регресса психомоторного развития детей в период кластерного течения приступов и начала приема антиэпилептических препаратов, с последующей быстрой нормализацией состояния в период ремиссии. По мнению всех авторов, наблюдавших случаи ДПЭМ, полное отсутствие эпилептических приступов и нормальное развитие детей в отдаленном периоде ката-мнестического наблюдения служит определяющим критерием правильного диагноза. А. Окишигя и соавт. (2000, 2006) проследили отдаленные (более 8 лет) исходы у детей, которым к двум годам жизни на основании общепринятых критериев был выставлен диагноз ДПЭМ. Примерно в 90% случаев отмечалось нормальное интеллектуальное развитие, и эпилептические приступы не возобновились. У оставшихся 10% пациентов диагноз был пересмотрен в сторону симптоматической или крипто генной парциальной эпилепсии. Авторы пришли к выводу об истинной «доброкачественности» данной формы и о возможности на основании принятых критериев с высокой степенью достоверности окончательно установить диагноз к 2-м годам жизни [70, 72].
Библиография
1. Алиханов А.А. Эпилептические энцефалопатии раннего детского возраста// В книге: Эпилептология детского возраста / Под ред. А.С. Петрухина. — М.: Медицина, 2000. —С. 203-226.
2. "Белоусова Е.Д. Электроэнцефалографическая характеристика идиопатических генерализованных эпилепсий // Клиническая эпилептология. — 2007. — №2. — С. 10-16.
3. Белоусова ЕД. Пересмотр концепции доброкачественности эпилепсии// Клиническая эпилептология. — 2011. — №5. — С. 2-3.
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
4. Гайдук Ю.В., Добринская Н.Д., Понятишин А.Е. Структура форм эпилепсии на примере неврологического отделения стационара. Материалы конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». — СПб, 2007 (2). — С. 69-72.
5. Гузева В.И., Гуменник Е.В., Паршина В.Л. и др. Применение топирамата в комбинированной терапии злокачественных эпилептических энцефалопатий с дебютом в неонатальном периоде// Рус журн дет невр. — 2006. — Т. I. — Вып. 2. — С. 10-13.
6. Гуменник Е.В. Постгипоксические судороги у доношенных новорожденных (диагностика, лечение, прогноз): Автореф. дис... канд. мед. наук. — СПб, 2007. — 22 с.
7. Ермаков А.Ю. Клинические особенности различных идиопатических генерализованных эпилепсий// Клиническая эпилептология. — 2007. — № 2. — С. 4-9.
8. Ермаков А.Ю. Неэпилептический и эпилептический миоклонус// В кн: Дифференциальный диагноз эпилепсии / Под ред. Белоусовой ЕЛ., Ермакова А.Ю. — М.: Пульс, 2007. —С. 261-280.
9. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Пылаева О.А., и соавт. Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества// Журн неврол психиатр. — 1999. — Т. 99. — С. 4-8.
10. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики — М.: Альварес-Паблишинг, 2004. — 440 с.
11. Никанорова М.Ю. Генетика идиопатических генерализованных эпилепсий// Клиническая эпилептология. — 2007. — №2. — С. 17-20.
12. Понятишин А.Е., Березин В.Н., Гайдук Ю.В. и соавт. Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия (синдром Отахара)// Материалы I Балтийского конгресса по детской неврологии. — СПб, 2007. — C. 125-127.
13.Понятишин А.Е., Гайдук Ю.В., Березин В.Н. Эпилептический синдром «Мигрирующие парциальные приступы младенчества». Клиническое наблюдение // Материалы конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». — СПб, 2007 (2). — C. 65-69.
14. Понятишин А.Е., Гайдук Ю.В. Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества у ребенка с ДТТП. Клинический случай // В сб. докладов. Эпилепсия. Диагностика и лечение. Трудные и редкие случаи. — СПб, 2009 (4).— C. 59-61.
15. Понятишин А.Е., Ta^^ Ю.В., Березин В.Н. и др. Доброкачественная парциальная эпилепсия младенчества со сложными парциальными приступами. «Несемейная» форма (синдром Ватанабэ) // Клиническая эпилептология. — 2010. — №1. — С. 47-55.
16. Понятишин А.Е., Пальчик А.Б. Электроэнцефалография в неонатальной неврологии. — СПб.: «СОТИ-СИНДРОМед», 2010. — 172 с.
17. Темина Л.Б., Кордонская И.С., Ермаков А.Ю. Случай генерализованной эпилепсии с миоклонусом// Клиническая эпилептология. — 2007. — №2. — С. 32-37.
18. Холин А.А., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М. и соавт. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Клиническое наблюдение 6 случаев// Рус журн дет невр. — 2007. — T. II. — C. 25-38.
19. Холин А.А., Михайлова С.В., Ильина Е.С. и др. Эпилептический статус мигрирующих фокальных приступов при ОМ2-ганглиозиде // Рус журн дет невр. — 2008. — Т. III. — C. 30-36.
20. Холин А.А. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 2010. — 48 с.
21. Aicardi J.,Goutieres F. Encephalopathie myoclonique neonatal // Rev EEG Neurophysiol. — 1978. — V. 8. — P. 99-101.
22. Aicardi J., Ohtahara S. Severe neonatal epilepsies with suppression-bursts pattern // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4-th ed. / Ed. J. Roger, M. Bureau et al. — Un. Kingdom: John Libbey & Co Ltd, 2005. — P. 39-50.
23. Arzimanoglou A. Dravet syndrome: electroclinical characteristics to molecular biology // Epilepsia. — 2009. — V. 50. — P. 3-9.
24. Auvin S., Pandit F., De Bellecize J. et al. Benign myoclonic epilepsy in infants: electroclinical features and long-term fallow-up of 34 patients // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 387-393.
25. Beghi E. The concept of the epilepsy syndrome: How useful is it in clinical practice?// Epilepsia. — 2009. — V. 50 (supppl 5). — P. 4-10.
26. Berg A., Shinnar S., Levy S. et al. How well can epilepsy syndromes be identified at diagnosis? A reassessment 2 years after initial diagnosis // Epilepsia. — 2000. — V. 41. — P. 1269-1275.
27. Blume W. Clinical profile of partial seizures beginning at less than four years of age // Epilepsia. — 1989. — V. 30. — P. 813-819.
28. Capovilla G., Giordano L. et al. Benign partial epilepsy in infancy with complex partial seizures (Watanabe syndrome): 12 non-Japanese new cases // Brain Dev. — 1998. — V. 20. — P. 105-111.
ТОМ VI ВЫПУСК 3 2011
29- Caraballo R., Cerosimo R., Espeche A. et al. Benign familial and non-familial infantile seizures: a study of 64 patients // Epileptic Disord. - 2003. - V. 5. - P. 45-49.
30. Caraballo R., Cersosimo R., Espeche A. et al. Myoclonic status in nonprogressive encephalopathies: study of 29 cases // Epilepsia. - 2007. - V. 48. - P. 107-113.
31. Caraballo R., Fontana E., Darra F. et al. Migraiting focal seizures in infancy: analisis of the electroclinical patterns in 17 patients // J Child Neurol. - 2008. - V. 23. - P. 497-506.
32. Chahine L., Mikati A. Benign pediatric localization-related epilepsies. Part I. Syndromes in infancy // Epileptic Disord. - 2006. - V. 8. - P. 169-183.
33. Coppola G., Plouin P., Chiron C. et al. Migraiting partial seizures in infancy: a malignant disorder with developmental arrest // Epilepsia. - 1995. - V. 36. - P. 1017-1024.
34. Coppola G. Malignant migraiting partial seizures in infancy: an epilepsy syndrome of unknown etiology // Epilepsia. - 2009. - V. 50. - P. 49-51.
35. Cross J. Update on classification. Современная эпилептология // Материалы международной конференции. - СПб, 2011. - С. 195-200.
36. Dalla Bernardina B., Dulac O., Fejerman N. et al. Early myoclonic epileptic encephalopathy (E.M.E.E.) // Eur J Pediatr. - 1983. - V. 140. - P. 248-252.
37. Dalla Bernardina B. et al. Myoclonic status in nonprogressive encephalopathies // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4-th ed. / Ed. J. Roger, M. Bureau et al. - Un. Kingdom: John Libbey & Co Ltd., 2005. - P. 149-157.
38. Dravet C., Bureau M. The benign myoclonic epilepsy of infancy // Rev EEG Neurophysiol Clin. - 1981. - V. 11. -P. 438-444.
39. Dravet C., Catani C., Bureau M. et al. Partial epilepsies in infancy: a study of 40 cases // Epilepsia. - 1989. -V. 30.- P. 807-812.
40. Dravet C., Bureau M. Benign myoclonic epilepsy in infancy // In Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4-th ed. / Ed. J. Roger, M. Bureau et al. - Un. Kingdom: John Libbey & Co Ltd, 2005. - P. 77-88.
41. Dulac O., Cusmai R., de Oliveira K. Is there a partial benign epilepsy in infancy? // Epilepsia. - 1989. - V. 30. -P. 798-801.
42. Dulac O. Malignant migraiting partial seizures in infancy // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4-th ed. / Ed. J. Roger, M. Bureau et al. - Un. Kingdom: John Libbey & Co Ltd, 2005. - P. 73-76.
43. Elia M. Myoclonic status in nonprogressive encephalopathies: an update // Epilepsia. -2009. - V. 50. -P. 41-44.
44. Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. -2001. - V. 42. - P. 796-803.
45. Engel J. Report of ILAE classification core group // Epilepsia. - 2006. - V. 47. - P. 1558-1568.
46. Fukuyama Y. Borderland of epilepsy with special reference to febrile convulsions and so called infantile convulsions // Clin Psychiatr. - 1963. - V. 5. - P. 211-223.
47. Fusco L., Pachatz C., Vigevano F. et al. Video-EEG aspects of early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst (Ohtahara syndrome) // Brain Dev. - 2001. - V. 23. - P. 708-714.
48. Hmaimess G., Kadhim H., Nassogne M.C., Bonnier C., Van Rijckevorsel K. Levetiracetam in a neonate with malignant migrating partial seizures// Pediatr Neurol. - 2006. - V. 34. - P. 55-59.
49. Jan M., Baeesa S., Shivji Z. Topiramate for the treatment of infants with early myoclonic encephalopathy // Neurosciences. - 2003. - V. 8. - P. 110-112.
50. Kaleyias J., Khurana D., Valencia I. et al. Benign partial epilepsy in infancy: myth or reality? // Epilepsia. - 2006. -V. 47. - P. 1043-1049.
51. Kato M., Saitsu H. et al. Clinical spectrum of Ohtahara syndrome caused by STXBP1 mutation / 28 International Epilepsy Congress, Budapest, 2009. -P. 124.
52. Kasirian A. Survey of ten cases of early infantile epileptic encephalopathy (Ohtahara syndrome) // Med J Isl Rep. - 2004. - V. 18. - P. 135-139.
53. Korff C., Nordli D. Epilepsy syndromes in infancy // Pediatr Neurol. - 2006. - V. 34. - P. 253-263.
54. Lin Y., Itomi K., Takada H. et al. Benign myoclonic epilepsy in infancy: video-EEG features and long-term follow-up // Neuropediatrics. - 1998. - V. 29. - P. 268-271.
55. Lispi M., Cusmai R., Vigevano F. Benign partial epilepsy in infancy: sporadic versus familial forms // Ann Neurol. - 2001. -Suppl 1. - P. 102.
56. Lombroso C. Early myoclonic encephalopathy, early epileptic encephalopathy, and benigh and severe infantile myoclonic epilepsies: a critical review and personal contributions // J Clin Neurophysiol. - 1990. - V. 7. -P. 380-408.
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
57. Luders H., Acharya J., Alexopoulos A. et al. Are epilepsy classifications based on epileptic syndromes and seizure types outdated?// Epileptic Disord. — 2006. — V. 8. — P. 81-5.
58. Mangano S., Fontana A., Cusumano L. Benign myoclonic epilepsy in infancy neuropsychological and behavioural outcome // Brain Dev. — 2005. — V. 27. — P. 218-223.
59. Marsh E., Melamed S., Barron T. et al. Migraiting partial seizures in infancy: expanding the phenotype of rare seizure syndrome // Epilepsia. — 2005. — V. 46. — P. 568-572.
60. Middeldorp C., Geerts A., Peters O. et al. Nonsymptomatic generalized epilepsy in children younger than six years: Excellent prognosis, but classification should be reconsidered after follow-up: The Dutch study of epilepsy in childhood // Epilepsia. — 2002. — V. 43. — P. 734-739.
61. Miller S., Dilenge M. et al. Infantile epileptic encephalopathy (Ohtahara syndrome) and migrational disorder // Pediatr Neurol. — 1998. — V. 19. — P. 50-54.
62. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Impaired mitochondrial glutamate transport in autosomal recessive neonatal myoclonic epilepsy // Am J Hum Genet. — 2005. — V. 76. — P. 334-339.
63. Murakami N., Ohtsuka Y., Ohtahara S. Early infantile epileptic syndromes with suppression-bursts: early myoclonic encephalopathy vs Ohtahara syndrome // Jpn J Psychiatry Neurol. — 1993. — V. 47. — P. 197-200.
64. Nabbout R., Dulac O. Epileptic encephalopathies: a brief overview // J Clin Neurophysiol. — 2003. — V. 20. — P. 393-397.
65. Nelson G., Olson D., Hahn J. Short duration of benign partial epilepsy in infancy // J Child Neurol. — 2002. — V. 17. — P. 440-444.
66. Ohtahara S. Clinico-electrical delineation of epileptic encephalopathies in childhood // Asian Med J. — 1978. — V. 21. — P. 499-509.
67. Ohtahara S. Epileptic encephalopathies of infancy // Neurol Asia. — 2007. — V. 12. — P. 1-3.
68. Oka E., Ishida S., Ohtsuka Y. et al. Neuroepidemiological study of childhood epilepsy by application of international classification of epilepsies and epileptic syndromes (ILAE, 1989) // Epilepsia. — 1995. — V. 36. — P. 658-661.
69. Okuda K., Yasuhara A., Kamei A. et al. Successful control with bromide of two patients with malignant migraiting partial seizures in infancy // Brain Dev. — 2000. — V. 22. — P. 56-59.
70. Okumura A., Watanabe K., Negoro T. et al. The clinical characterizations of benign partial epilepsy in infancy // Neuropediatrics. — 2006. — V. 37. — P. 359-36.
71. Okumura A., Watanabe K., Negoro T. et al. Ictal EEG in benign partial epilepsy in infancy // Pediatr Neurol. — 2007. — V. 36. — P. 8-12.
72. Okumura A., Watanabe K., Negoro T. et al. Long-term follow-up of patients with benign partial epilepsy in infancy // Epilepsia. — 2006. — V. 47. — P. 181-185.
73. Ozyurek H., Turanli G., Coskun T. et al. Repetitive EEG are necessary for the diagnosis of early myoclonic encephalopathy // Neurol India. — 2005. — V. 53. — P. 235-237.
74. Ricci S., Cusmai R. et al. Reflex myoclonic epilepsy in infancy: a new age-dependent idiopathic epileptic syndrome related to startle reaction // Epilepsia. — 1995. — V. 36. — P. 342-348.
75. Scantlebury M., Velisek L., Moshe S. Catastrophic epilepsies of infancy: from bedside to the bench and back // Neurol Asia. — 2007. — V. 12. — P. 7-9.
76. Yamatogi Y., Ohtahara S. Early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst, Ohtahara syndrome: its overview to our 16 cases // Brain Dev. — 2002. — V. 24. — P. 13-23.
77. Yanagihara K., Sumida Y., Imai K. Efficacy of low dose carbamazepine on the cluster in benign infantile convulsions // Epilepsia. — 2003. — V. 44 (Suppl.8). — P. 118.
78. Vigevano F., Fusco L., Di Capua M. et al. Benign infantile familial convulsions // Eur J Pediatr. — 1992. — V. 151. — P. 608-612.
79. Wang P., Lee W., Hwu C. et al. The controversy regarding diagnostic criteria for early myoclonic encephalopa-thy // Brain Dev. — 1998. — V. 20. — P. 530-535.
80. Watanabe K., Yamamoto N., Negoro T. et al. Benign complex partial epilepsies in infancy // Pediatr Neurol. — 1987. — V. 3. — P. 208-211.
81. Weber Y., Berger A., Bebek N. et al. Benign familial infantile convulsions: linkage to chromosome 16 p12-q12 in 14 families // Epilepsia. — 2004. — V. 45. — P. 601-609.
82. Wolf P. Of cabbages and kings: some considerations on classifications diagnostic schemes, semiology, and concepts // Epilepsia. — 2003. — V. 44. — P. 1-4.
