CC BY
621
Проблемные статьи и обзоры
Реактивный артрит
Кундер Е.В.,
доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кардиологии и ревматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Kundzer A.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Reactive arthritis
Резюме. Реактивный артрит является воспалительным заболеванием суставов, ассоциированным с триггерной урогенитальной или кишечной инфекцией. Заболеванием чаще страдают молодые мужчины трудоспособного возраста. Клиническая картина реактивного артрита гетерогенна, с поражением периферических суставов и осевого скелета, возможны системные проявления. Диагностика заболевания сложна и требует идентификации возбудителя. Лечение реактивного артрита длительное, с применением антибактериальных и противовоспалительных препаратов. В обзоре приводятся современные сведения об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике заболевания. Освещены вопросы медикаментозного лечения реактивного артрита.
Ключевые слова: реактивный артрит, хламидии, лечение.
Summary. Reactive arthritis is an inflammatory disease of the joints associated with trigger urogenital or intestinal infection. The disease most often affects young men of working age. The clinical picture of reactive arthritis is heterogeneous, with damage to peripheral joints and the axial skeleton, possible systemic effects. Diagnosis of the disease is complex and requires the identification of the causative agent. Prolonged treatment of reactive arthritis includes antibacterial and anti-inflammatory drugs. The review presents modern data of the etiology, pathogenesis, clinical presentation and diagnosis of the disease. The pharmacological treatment of reactive arthritisis discussed.
Keywords: reactive arthritis, Chlamydia trachomatis, treatment.
Реактивный артрит (РеА) - заболевание из группы спон-дилоартритов (СпА), которое характеризуется воспалительным поражением суставов, ассоциированным с триггерной инфекцией, как правило, у генетически предрасположенных лиц.
Заболеванию подвержены лица в возрасте 20-40 лет, чаще мужчины [3]. Около 85% пациентов с РеА являются носителями HLA-B27 антигена [10]. Длительное время для определения РеА, ассоциирован-
ного с урогенитальной инфекцией, использовали термин «болезнь Рейтера» (уретеро-окуло-синовиальный синдром). В последние годы по вопросам терминологии РеА и болезни Рейтера ведутся дискуссии [8].
Болезнь Рейтера - системное заболевание, воспалительное поражение суставов ассоциировано с инфекцией Chlamydia trachomatis, приобретенной сексуальным путем, и сочетается с уретритом и простатитом у мужчин, цервицитом и сальпингитом у женщин, а также с
46 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
поражением глаз и кожи. В случае наличия поражения урогенитальной системы, суставов, глаз и кожи говорят о тетраде Рейтера, при отсутствии поражения кожи - о триаде Рейтера. Это заболевание было описано военным врачом [ансом Рейтером в 1916 году. Выделяют спорадическую форму, или болезнь Рейтера, связанную с сексуально приобретенной инфекцией, и эндемическую (синдром Рейтера), ассоциированную с триггерной инфекцией, приобретенной несексуальным путем (постдизентерийная, постэнтероколитическая).
Этиология
Этиологическими факторами (триггерами) РеА являются: Chlamydia trachomatis, Yersinia entero-colitica, Yersinia pseudotuberculosis, Campylobacter jejune, Salmonella enteriditis, Salmonella tiphimurium и Shigella flexneri. Артриты, развитие которых связанно со стрептококковой, боррелиозной, бруцеллезной, вирусной инфекцией, не относятся к РеА [20].
При доказательстве триггерной инфекции диагноз должен иметь этиологическую характеристику. Например, при обнаружении хла-мидийной инфекции артрит называют хламидиоиндуцированным РеА. Хламидиоиндуцированные артриты вызывает Chlamydia trachomatis, представляющая собой патогенные,
облигатные внутриклеточные грамо-трицательные бактерии.
Хламидии имеют клеточную стенку, состоящую из внутренней цитоплазматической и наружной мембран, имеющих двойную структуру. Во внутриклеточном цикле развития возбудитель существует в двух морфологических формах: «элементарные тельца» - зрелая форма бактерий, приспособлена к существованию во внешней среде, обладает патогенными свойствами, мало подвержена действию антибиотиков; и «ретикулярные, или инициальные, тельца» - внутриклеточные формы, не приспособленные к выживанию во внешней среде, обеспечивающие репродукцию микроорганизма и поддающиеся физико-химическим воздействиям вследствие отсутствия электронноплотного нуклеотида. Поражения мочеполового тракта у человека вызывают урогенитальные серотипы хламидий - E, [f G, H, J, D, K, I и EJ. Роль генитальных микоплазм (Ureoplasma ureoliticum, Mycoplasma hominis) в развитии артритов, ассоциированных с урогенитальной инфекцией, остается спорной. Микоплазмы отличаются отсутствием истинной клеточной стенки, что обеспечивает их устойчивость к антибиотикам, воздействующим на клеточную стенку, а также низкую способность индуцировать выработку антител. [енитальные ми-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 47
Проблемные статьи и обзоры
коплазмы часто обнаруживаются у здоровых людей и являются нормальными представителями сапрофитной флоры уретры у мужчин. У женщин Mycoplasma hominis часто является причиной воспалительных заболеваний гениталий, однако нет достоверных данных о связи этой инфекции с артритом.
Патогенез
Основное значение в патогенезе РеА имеют иммунопатологические процессы, связанные с развитием гипериммунного ответа на инфекционный агент, находящийся внутри сустава или экстра-артикулярно. Триггерные факторы (например, хламидии и иерсинии) способны иници-ировать цитотоксический Т-клеточный ответ, что приводит к пролиферации и активации Т-лимфоцитов CD8+, приводящей к повреждению синовиальной оболочки и, следовательно, развитию артрита.
Существует патогенетическая гипотеза «антигенной мимикрии» бактерий, имеющих общие антигенные детерминанты с HLA-системой, что обеспечивает перекрестное реагирование образующихся антител не только с чужеродными, но и с собственными антигенами. Роль антигена HLA-B27 в развитии РеА также находит объяснение в теории «артритогенного пептида», суть которой заключается в том, что HLA-B27
представляет артритиндуцирующий пептид (компонент клеточной стенки триггерных микроорганизмов) цитотоксическим Т-лимфоцитам из популяции CD8+, запуская иммуновоспалительный ответ.
При хламидиоиндуцированных артритах проникновение хламидий в организм человека происходит при половом контакте, что приводит к возникновению уретрита, простатита, везикулита у мужчин, а также эндоцервицита, уретрита и сальпингита у женщин. Первичным очагом хламидийной инфекции могут быть проктит и фарингит (при сексуальных перверсиях). Возможен неполовой путь, например бассейновый конъюнктивит. Заражение новорожденных может возникать от больной матери внутриутробно или во время родов. Дальнейшее развитие событий зависит от генетической предрасположенности конкретного индивидуума (наличия или отсутствия HLA-B27), состояния неспецифических факторов защиты (активность комплемента, бактерицидная способность сыворотки крови и др.). При невозможности контролировать процесс распространения инфекции возникает инфекционная антигене-мия. Эти процессы составляют основу первой стадии заболевания -инфекционно-токсической. В этой стадии происходит образование антител, циркулирующих иммунных
48 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
комплексов и т.д. Эффективность противохламидийных антибиотиков в этот период максимальная. При условии персистирования инфекции первичный очаг является источником постоянной антигенной стимуляции (аутосенсибилизации) и возникает иммунный ответ не только на бактериальные, но и на собственные измененные антигены. Наступает вторая стадия - иммунного воспаления. Увеличивается продукция антител и циркулирующих иммунных комплексов, появляются противотканевые антитела (возникает аутоиммунная реакция). Противохламидийные антибиотики в этот период малоэффективны. Воспалительный процесс обусловлен в основном иммунопатологическими процессами.
Особенности патогенеза заболевания в значительной мере зависят от индивидуальной предрасположенности заболевшего. Так, при наличии у больного HLA типа В-27 в связи с преимущественной активацией CD8+-Т-лимфоцитов процесс обычно переходит в хроническую форму, появляются тяжелые поражения позвоночника и подвздошнокрестцового сочленения, во многом сходные с возникающими у больных анкилозирующим спондилитом. У больных с Th1 типом иммунного ответа (преобладает активация CD4+-T-лимфоцитов) чаще всего развивается периферический артрит.
Считается, что в формировании поражений суставов при РеА ведущее значение имеют не воспалительные изменения суставного хряща, синовиальных оболочек, а первично возникающие энтезиты -воспалительно-деструктивные, кальцифицирующие поражения соединительнотканных околосуставных структур, связок, сухожилий вблизи мест прикрепления к кости. Возможно, именно этот механизм поражения ответствен за нередко возникающее воспаление соединительнотканных структур стенки аорты, полулунных клапанов устья аорты с формированием порока.
Клиническая картина РеА имеет некоторые особенности. Артрит, как правило, носит асимметричный характер, вовлекаются суставы нижних конечностей (голеностопные, коленные, суставы стоп), однако возможно поражение и других периферических суставов. Обычно поражается небольшое количество суставов, возникает олигоартрит. Часто в патологический процесс вовлекаются крестцово-подвздошные суставы (сакроилеит) и позвоночник (спондилит). Очень характерны энте-зиты, наиболее часто вовлекаются области пяток (ахиллодиния, ахил-лит, ахиллобурсит, подошвенный фасциит), возникают тендовагиниты, дактилит, «сосискообразные» пальцы. Из-за поражения суставов стоп,
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 49
Проблемные статьи и обзоры
воспаления связочного аппарата стоп постепенно развивается плоскостопие.
Характерно поражение глаз, слизистых оболочек, кожи, ногтей. Возможно развитие системных проявлений (аортит, миокардит, перикардит, нарушения проводимости, гломеру-лонефрит, плеврит, полиневрит и др.).
Клиническая картина хламидио-индуцированных артритов (болезни Рейтера) разнообразна и меняется в зависимости от продолжительности заболевания. После половой связи, при которой возникло заражение хламидийной инфекцией, и поражением урогенитальной системы проходит обычно 2-3 недели. У мужчин возникает уретрит и простатит, у женщин - цервицит, аднексит. Однако в некоторых случаях патология мочеполовых органов протекает бессимптомно или малосимптомно, зачастую не замечается больными. Суставной синдром развивается в течение 1-6 недель после начала уретрита. Одновременно с суставным синдромом или после него развивается патология глаз (конъюнктивит, иридоциклит). Формируется классическая триада Рейтера (поражение мочеполовой системы, суставов и глаз). При развитии кожных проявлений («псориазиформные» высыпания, «бленнорейная» керато-дермия) формируется тетрада Рейтера.
Суставной синдром при этом заболевании является доминирующим. Его выраженность определяет течение и тяжесть заболевания. Варианты поражения суставов разнообразны: транзиторные артралгии, синовиты, эрозивные артриты, артрозоартриты, анкилозы суставов. Артрит может возникать остро, сопровождается сильными болями и общими проявлениями (лихорадка, озноб, слабость). Встречаются подострые варианты суставного синдрома с умеренными экссудативными изменениями в суставах. Чаще поражаются суставы нижних конечностей (коленные, голеностопные), суставы стоп. Суставов «исключения» для болезни Рейтера нет, следовательно, в патологический процесс может быть вовлечен любой сустав. Обычно поражение суставов имеет асимметричный характер, происходит последовательное вовлечение суставов в воспалительный процесс. Часто определяются симптом «лестницы» - постепенное вовлечение суставов снизу вверх, а также симптом «спирали» - восходящее вовлечение разноименных суставов. В дебюте заболевания чаще бывает моно- и олигоартрит, при дальнейшем прогрессировании развивается полиартрит.
Артрит сопровождается экссудативными процессами, возникает синовит, наблюдаются отек области сустава, припухлость мягких тканей.
50 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
Одновременно с артритом возникают разнообразные периартикуляр-ные процессы и энтезопатии, усиливающие болевые ощущения. Почти у каждого пятого пациента с болезнью Рейтера поражаются тазобедренные суставы, развиваются кокситы, приводящие к значительным функциональным нарушениям. Часто воспаляются мышцы (миозит), сухожилия (тендинит, тендовагинит). При болезни Рейтера имеется выраженная атрофия мышц, которая не связана с обездвиженностью конечностей из-за воспаления суставов, а является результатом нервно-трофических нарушений.
Обязательный клинический признак болезни - уретрит. Его проявления могут быть бурными (дизурия, патологические выделения из уретры), но чаще уретрит протекает бессимптомно или малосимптомно, в связи с чем больные не обращают на него внимания.
Практически у каждого пациента с хламидиоиндуцированным артритом при целенаправленном урологическом обследовании выявляется хронический простатит, который в большинстве случаев протекает бессимптомно. Значительно реже у пациентов развиваются такие поражения мочеполовых органов, как эпидидимит, кавернит, куперит и др.
Патология глаз чаще всего протекает по одному из трех вариантов:
конъюнктивит, кератит или увеит. Клиническое течение конъюнктивита зависит от стадии заболевания. При возникновении конъюнктивита в инфекционной стадии воспалительный процесс, как правило, двухсторонний, характеризуется жалобами на ощущение рези в глазах, светобоязнь, слезотечение, протекает доброкачественно, характеризуется спонтанным самоизлечением. В аутоиммунной стадии развивается хронический воспалительный процесс конъюнктивы, протекающий малосимптомно, часто хронизиру-ется. Морфологические варианты и клиническое течение увеита также определяются стадией заболевания. В инфекционной стадии увеит протекает как передний серозный или фибринозный процесс, в аутоиммунной - как передний рецидивирующий ирит или иридоциклит и первично-хронический увеит. Реже развивается кератит, исход которого зависит от глубины поражения роговицы. Доброкачественное течение имеет субэпителиальный кератит и эпителиоз, при стромальном кератите происходит рубцевание роговицы, приводящее к снижению остроты зрения.
Поражение кожи и слизистых при болезни Рейтера многообразно. Чаще всего выявляется цирцинар-ный баланит - высыпания на головке полового члена, как правило, в
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 51
Проблемные статьи и обзоры
виде ярких эрозий с изъязвлениями, склонных к слиянию. В полости рта могут появляться эрозивные или пустулезные элементы в области щек, губ, нёба, на языке. Поражение кожи туловища и конечностей часто развивается по типу «бленнорейной» кератодермии, элементы которой претерпевают развитие из везикул в пустулы, а затем в папулы и ги-перкератические наслоения. Кера-тодермия, возникающая на ладонях и подошвах, требует дифференциации с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом. На туловище и конечностях могут возникать различные псориазиформные высыпания, которые в отличие от типичного псориаза не дают симптомов триады Аусшпица. Нередко возникают поражения ногтей, характеризующиеся подногтевым гиперкератозом, онихогрифозом, онихолизисом, возможны нагно-ительные поражения ногтевых пластин (паронихии и др.). Любые поражения кожи, слизистых оболочек и ногтей у пациентов с болезнью Рейтера требуют тщательного дерматологического обследования для дифференциальной диагностики кератодермии с другими кожными заболеваниями [6].
На начальном этапе заболевания из висцеральных проявлений может возникнуть миокардит и перикардит. Часто возникает аортит
и эндокардит полулунных клапанов аорты, что приводит к развитию аортальной недостаточности. Возможно поражение легких с развитием пневмонии, плеврита, поражение почек по типу гломеру-лонефрита, гепатопатии и гепато-мегалии, поражение центральной и периферической нервной системы. Длительное течение болезни приводит к развитию системного амилоидоза.
РеА по времени существования симптомов поражения опорно-двигательного аппарата разделяют на острый РеА - с продолжительностью до 6 месяцев и хронический РеА - с продолжительностью более 6 месяцев.
Существует также следующая классификация вариантов течения болезни Рейтера [2]: острое течение - поражение опорно-двигательного аппарата проходит полностью в течение 6 месяцев, в эти же сроки нормализуются лабораторные показатели. Затяжное течение - продолжительность суставного синдрома и лабораторных изменений от 7 до 12 месяцев. Хроническое течение - продолжительность поражения опорно-двигательного аппарата и лабораторных нарушений более года.
Классификационные критерии
РеА [4]:
1. Большие критерии:
52 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
1.1. артрит (2 критерия из 3):
- асимметричный,
- моно- или олигоартрит,
- артрит суставов нижних конечностей.
1.2. предшествующая клинически выраженная инфекция:
- уретрит/цервицит (дизурия), предшествующие артриту в течение до 8 недель,
- энтерит, предшествующий артриту в течение до 6 недель.
2. Малые критерии:
2.1. лабораторное подтверждение триггерной инфекции.
Достоверный диагноз РеА выставляется при наличии обоих больших критериев и малого критерия. РеА считается вероятным при наличии первого большого критерия и малого критерия, а также при наличии только больших критериев.
Диагностика
Лабораторная диагностика
Общий анализ крови: отсутствуют специфические изменения. Возможно увеличение СОЭ, лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз.
Биохимический анализ крови: увеличено содержание
С-реактивного белка, фибрина. Ревматоидный фактор в диагностическом титре не определяется.
Общий анализ мочи: характерны признаки воспалительного процесса (лейкоцитурия, протеинурия). Для выявления уретрита целесообраз-
но выполнить трехстаканную пробу мочи, при этом патологические изменения наиболее четко выявляются в первой порции.
Определение антигена HLA-B27: определение антигенов системы HLA осуществляется посредством использования комплементзависи-мого лимфоцитотоксического теста (метод Терасаки) или полимеразной цепной реакции. Наличие антигена HLA-B27 обнаруживается у 60% пациентов с РеА и у 80-95% пациентов с болезнью Рейтера.
Выявление ВИЧ-инфекции: все пациенты с РеА, прежде всего, ассоциированными с урогенитальной инфекцией, должны быть обследованы на ВИЧ-инфекцию. У пациентов с иммунодефицитом различного происхождения течение РеА более тяжелое и прогноз менее благоприятный.
Исследование синовиальной жидкости: характерно воспалительное изменение синовиальной жидкости, лейкоцитоз и нейтрофилез, низкая вязкость. Необходимо исследование на кристаллы мочевой кислоты, а также посев синовиальной жидкости на питательные среды для исключения септического артрита.
Идентификация триггерного микроорганизма: наиболее до-
казательно выявление триггерной инфекции культуральным методом. Косвенными признаками доказа-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 53
Проблемные статьи и обзоры
тельства наличия инфекции являются иммунологические методы (определение антител к инфекционным агентам или их антигенам), а также амплификация фрагментов нуклеиновых кислот микроорганизмов (ПЦР). Для выявления хламидийной инфекции необходимо использовать как минимум два различных метода, один из которых - ПЦР. Для доказательства роли энтеробактерий в этиологии РеА необходимо выполнить посев кала и серологические реакции (определение уровня антител в сыворотке крови) [12].
Выявление хламидийной инфекции осуществляется следующими способами [21]:
1. Микроскопия выполняется с использованием окраски полихром-ными анилиновыми красителями. Классическим методом является обнаружение цитоплазматических включений хламидий в эпителиальных клетках материала, окрашенного по Романовскому - [ймзе. Элементарные тельца при этом окрашены в красный или фиолетовый цвет, а ретикулярные тельца - в синий или голубой. Вследствие низкой чувствительности (не более 15%) и специфичности, высокой частоты ложноположительных результатов применение этого метода для диагностики хламидиоза ограничено.
2. Прямой иммунофлюоресцентный анализ позволяет с помощью
меченных флюоресцином моноклональных антител выявить в материале видо- или родоспецифические антигены хламидий, а также при использовании некоторых тестсистем - элементарных и ретикулярных телец. Непрямой иммунофлюоресцентный анализ позволяет выявлять антитела к антигенам хламидий в сыворотке крови пациентов. Учет реакции проводится при люминесцентной микроскопии. Специфическим является ярко-зеленое свечение в виде точек или овалов внутри или на поверхности эпителиальных клеток, окрашенных в оранжевый цвет. Результат считается отрицательным при отсутствии специфического ярко-зеленого свечения при условии присутствия в исследуемом материале не менее 10 эпителиальных клеток.
Чувствительность метода составляет около 80%, недостатки метода - субъективизм оценки результатов исследования, а также возможность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов.
3. Иммуноферментный анализ основан на выявлении специфических антител в сыворотке крови, в секрете предстательной железы. Существует большое количество разнообразных тест-систем для выявления антител к хламидиям, при их использовании необходимо правиль-
54 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
но интерпретировать полученные результаты. При остром процессе вырабатываются иммуноглобулины класса М против липополисахаридного антигена хламидий. Определить эти антитела можно уже в течение первой недели от начала заболевания, а также в первые дни при обострении хронического процесса. Далее постепенно происходит изменение продукции иммуноглобулинов класса М на иммуноглобулины класса А (примерно в течение 10 дней), а затем нарастает количество иммуноглобулинов класса G (примерно в течение 15-20 дней). При реинфекции (повторном заражении) или реактивации (активации собственной инфекции) происходит нарастание титров иммуноглобулинов класса G. При хронической инфекции иммуноглобулины классов G и А сохраняются на определенном уровне без существенных колебаний. Метод иммуноферментного анализа отличается автоматизированным учетом результатов реакции, возможностью одновременного обследования большого количества больных, чувствительность составляет около 80%. Для увеличения достоверности результатов анализа рекомендуется использовать аналогичные тестсистемы разных производителей.
4. Полимеразная цепная реакция основана на амплификации фрагмента ДНК микроорганизма с
использованием ДНК-полимеразы. Основные типы наборов для диагностики хламидиоза: ген для выявления основного белка наружной мембраны хламидий - Omp 1, рибосомальный ген 16S, а также ген плазмиды хламидий. Чувствительность метода составляет 70-80%. Недостаток метода: высокая стоимость оборудования для выполнения ПЦР. Принципиально важным моментом является необходимость использования высококачественных праймеров.
5. Серологическая диагностика основана на использовании реакции связывания комплемента и реакции пассивной гемагглютинации. Реакция связывания комплемента считается положительной при титре антител >1:64, что бывает при тяжелых формах хламидиоза. Недостатки метода: невозможность использования этих исследований для диагностики острых процессов вследствие низких титров антител, невозможность идентификации антител различных классов. Реакция пассивной гемагглютинации используется для первичного скрининга на хламидийную инфекцию.
6. Культуральный метод осуществляется с использованием клеток, чувствительных к хламидиям: McCoy, Hela-229, ВНК-21 и др. Чувствительность метода около 80%, специфичность 100%.
Таким образом, для выявления хламидиоза необходимо использо-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 55
Проблемные статьи и обзоры
вать не менее 2 методов его диагностики, один из которых - полимеразная цепная реакция. «Золотым» стандартом диагностики хламидио-за является культуральный метод.
Инструментальная диагностика
Всем пациентам проводится рентгенологическое исследование периферических суставов, позвоночника и сакроилеальных сочленений. При остром процессе рентгенологические признаки поражения суставных структур, как правило, отсутствуют. При выраженном синовите периферических суставов определяется расширение суставной щели. Весьма вероятно выявление отека мягких тканей сустава (периартрит), субэнтезиаль-ного остеита, а при длительно существующих энтезитах могут возникать субэнтезиальные эрозии (эрозии в месте прикрепления к костям связок и сухожилий). При хроническом процессе формируется субхондральный склероз, периостит и пролиферация костной ткани. Не исключается при РеА и костный эрозивный процесс, который чаще возникает в мелких суставах стоп. Характерно формирование остеофитов, пяточных шпор (остеофитов на задней или нижней поверхности пяточных костей), син-десмофитоза позвонков, параспинальных кальцинатов (оссификатов).
Лечение
Цели лечения пациентов с РеА: эрадикация триггерной инфекции и
излечение РеА или достижение ремиссии.
Основные методы терапии РеА: антимикробная терапия; противовоспалительная терапия; базисная терапия; вспомогательная терапия, экстракорпоральные методы; физиотерапия, лечение экстраартикуляр-ных проявлений.
Антимикробная терапия проводится в соответствии с выявляемым возбудителем до эрадикации инфекции. После лечения обязателен контроль излеченности. При лечении инфекций, передающихся половым путем, необходимо лечить половых партнеров пациента.
При хламидиоиндуцированных артритах применяют следующие группы антибиотиков: тетрациклины (доксициклин), макролиды (азитро-мицин, джозамицин, рокситроми-цин, кларитромицин, ровамицин (спирамицин)), фторхинолоны (оф-локсацин, ципрофлоксацин, лево-флоксацин, моксифлоксацин). Одновременно с антибактериальными средствами назначают флюконазол и другие противогрибковые препараты, поливитамины, биопрепараты.
Несмотря на наличие большого количества антибактериальных средств, направленных против хламидий, эрадикации возбудителя удается добиться не всегда. Ограниченные возможности антибактериальной терапии хламидиоза связаны
56 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
с биологическими особенностями этого микроорганизма, в частности с существованием популяции элементарных форм хламидий, расположенной в межклеточных пространствах эпителиальных клеток и не подвергающейся фагоцитозу. Кроме того, хламидии могут модифицироваться в устойчивые формы непосредственно под влиянием антибактериальных препаратов. Описаны штаммы хламидий, исходно резистентные к стандартным антибактериаьным препаратам (тетрациклинам, макролидам и т. д.). Продолжительность курса антибактериальной терапии составляет 1,5-2 месяца, иногда более. Учитывая высокий риск развития осложнений антибактериальной терапии при длительном непрерывном лечении, предложена схема «пульс-терапии» азитромицином по 1,0 грамму 1 раз в неделю на протяжении 3 недель, продемонстрировавшая свою эффективность.
При энтероколитическом варианте РеА возможно применение следующих антибиотиков: левомицетин по 500 мг 4 раза в день, тетрациклин по 500 мг 4 раза в день, ципрофлокса-цин по 500 мг 2 раза в день.
Представляют интерес результаты метаанализа исследований эффективности антибиотиков при лечении РеА [5]. Проанализированы 12 исследований и установлено, что эф-
фект антибиотиков на достижение ремиссии при РеА достаточно гетерогенный. В анализируемых исследованиях не установлено влияния антибиотиков на суставной счет, боль или глобальную оценку самочувствия. Антибиотики ассоциировались в 97% случаев с гастроинтестинальными побочными явлениями.
Противовоспалительная терапия проводится с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов (ГК).
Из группы НПВП применяются диклофенак, напроксен, индометацин, нимесулид, мелоксикам, целебрекс и другие препараты с учетом индивидуальной переносимости, наличия факторов риска побочных эффектов и оценкой эффективности проводимой терапии.
Ацеклофенак занимает особое место в ряду НПВП, применяемых для лечения пациентов с реактивным артритом (РеА). По химической структуре данный препарат, как и диклофенак, является производным фенилуксусной кислоты. Отличие ацеклофенака от диклофенака заключается в наличии 2,6-дихлорфе-ниламиновой группы, что значительно изменяет фармакологические свойства препарата [19].
Ацеклофенак ингибирует экспрессию как ЦОГ-1, так и ЦОг-2. Преимущественный эффект показан в
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 57
Проблемные статьи и обзоры
отношении ЦОГ-2, что позволяет препарату приблизиться к селективным ингибиторам ЦОГ-2. Соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ ЦОГ-1 для ацеклофенака составляет 0,26; для целекоксиба (эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2) это соотношение равно 0,7 [19].
Фармакокинетическими особенностями ацеклофенака являются высокая биодоступность (после перорального приема всасывается практически полностью), короткий латентный период (15-30 минут), быстрое достижение максимальной концентрации (через 1-3 часа после приема), высокое содержание в синовиальной жидкости (более 50% от плазменной концентрации), быстрая элиминация из организма (период полувыведения 3-6 часов). Экскрецируется ацеклофенак с мочой (70-80%) и с калом (20%). Основной метаболизм ацеклофе-нака происходит в печени, главный метаболит - 4-гидроксиацеклофе-нак - обладает выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью. Фармакокинетика ацеклофенака у пожилых пациентов существенно не отличается от таковой у пациентов более молодых возрастных категорий даже при многократном дозировании.
Неоспоримым достоинством ацеклофенака является его дополнительная возможность влиять на
синтез важнейших провоспалительных цитокинов - интерлейкина 1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли (ФНО) [19].
Ацеклофенак применяется в клинике с конца 80-х годов прошлого века. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется более чем в 60 странах мира. В Республике Беларусь оригинальный ацеклофенак известен под торговой маркой Аэртал (ОАО «Гедеон Рихтер»).
Эффективность ацеклофенака доказана более чем в 130 опубликованных клинических исследованиях. Так, в работе M. Dolley представлены результаты метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), суммарно включавших 3574 пациента, а также серии нерандомизированных, когортных и наблюдательных исследований (суммарно 142 746 пациентов). Доказана эффективность ацеклофенака в отношении купирования болевого синдрома, а также улучшения функции и повышения активности пациентов. По анальгетическому и противовоспалительному эффекту ацеклофенак не только не уступал, но и, по результатам ряда исследований, превосходил такие препараты, как диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и напроксен [7].
Интересны результаты исследования эффективности ацеклофенака в рамках крупномасштабной европей-
58 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
ской программы оценки удовлетворенности врачей и пациентов исходом обезболивающей терапии. В исследование было включено 23 407 пациентов, испытывающих боль вследствие ревматоидного артрита (РА), остеоартрита (ОА), АС и дорсопатий, а также травм и оперативных вмешательств. Важно отметить, что более половины из обследуемых пациентов были недовольны предшествующей обезболивающей терапией. В конце периода наблюдения 85% пациентов определили эффект ацеклофенака как «очень хороший», а у 32% пациентов боль была купирована полностью. Количество пациентов, испытывающих на момент включения в исследование «сильную» боль, сократилось с 41 до 2% [15].
В 2000 году в Великобритании было проведено масштабное открытое проспективное многоцентровое 12-месячное исследование SAMM [11]. Его целью было изучение безопасности ацеклофенака в клинической практике по сравнению с диклофенаком. Участвовало в исследовании 10 142 пациента с РА, ОА и АС. Из них 7890 пациентов получали ацеклофенак 200 мг в сутки, 2252 пациента получали диклофенак 150 мг в сутки. Средняя длительность терапии составила 6 месяцев. В результате исследования отмечена лучшая переносимость ацеклофена-ка по сравнению с диклофенаком, а
различия по развитию потенциально опасных осложнений между изучаемыми препаратами оказались недостоверными.
Об относительной безопасности ацеклофенака для органов ЖКТ свидетельствуют результаты многочисленных исследований [13, 16, 18, 22]. Анализ результатов вышеперечисленных исследований позволяет сделать заключение о том, что аце-клофенак является одним из наиболее безопасных препаратов из группы НПВП. При использовании ацеклофенака отмечается наименьший риск развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению со всеми неселективными НПВП, а также мелоксикамом и нимесу-лидом. Препарат практически не обладает гепатотоксичностью. На когорте из 73 пациентов с разнообразными ревматологическими заболеваниями установлены лишь единичные случаи транзиторного повышения трансаминаз на фоне лечения ацеклофенаком [17].
При оценке кардиоваскулярной безопасности ацеклофенака не выявлено различий между данным препаратом и другими НПВП по частоте развития или дестабилизации артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, а также кардиоваскулярных катастроф [13, 14]. При использовании ацеклофенака установлен более низкий риск раз-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 59
Проблемные статьи и обзоры
вития инфаркта миокарда, чем при использовании индометацина, ибу-профена и диклофенака [9].
Суммируя вышесказанное, можно заключить, что ацеклофенак (Аэртал) обладает доказанным анальгетическим и противовоспалительным действием. Терапевтические достоинства препарата подтверждены результатами масштабной европейской программы по удовлетворенности пациентов проводимой анальгетической терапией. По эффективности ацекло-фенак не только не уступает таким популярным НПВП, как диклофенак, ибупрофен и кетопрофен, а даже превосходит их. Препарат отличается хорошим профилем безопасности (как желудочнокишечной, так и кардиоваскулярной), а также хорошо переносится, достоверно реже (на 20-50%) вызывая диспепсию.
Таким образом, ацеклофенак (Аэртал) может претендовать на место лидера традиционной НПВП-терапии [1].
В начале 2015 года в Республике Беларусь появилась новая лекарственная форма оригинального препарата ацеклофенака - Аэртал крем (производство ОАО «Гедеон Рихтер»). Действующее вещество крема - ацеклофенак, концентрация активного ингредиента составляет 1,5%. Несомненным достоинством
Крема Аэртал является его микро-низированная форма. Микрониза-ция (уменьшение размера частиц) осуществляется для увеличения степени растворимости лекарственного вещества и площади всасывания. Микронизированная форма обеспечивает оптимальную биодоступность препарата, которая зависит от размера его частиц в суспензии, характера масел, входящих в состав в качестве вспомогательных веществ.
Показания для применения крема Аэртал: лечение всех типов локальной боли и воспаления вследствие любых повреждений опорно-двигательного аппарата. Препарат может использоваться для уменьшения воспаления сухожилий, связок, мышц и суставов, в частности при РеА.
Глюкокортикоиды используются в виде локальной терапии при наличии синовиального выпота. При полиартрите с выраженными экссудативными явлениями, высокой лабораторной активностью заболевания рекомендуется пульс-терапия ГК по 500 мг 1 раз в день однократно или при тяжелом течении заболевания - в течение трех последовательных дней. При наличии энтезитов ГК вводятся в область воспаленных энтезов. При наличии нефрита, поражения сердца, аорты и высокой лабораторной активности ГК назначаются внутрь короткими кур-
60 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
сами в средних дозах (20-40 мг по преднизолону). При поражении глаз, слизистых оболочек ГК применяются локально.
Базисные средства при РеА назначаются в случае хронизации воспалительного процесса в суставах, при рефрактерности суставного синдрома к проводимой терапии НПВП в адекватных дозах на протяжении не менее 3 месяцев, при развитии кожных и офтальмологических проявлений, при устойчивой лабораторной активности заболевания.
Используют Сульфасалазин по 500 мг 1 раз в день в течение недели. В течение следующей недели препарат принимают по 500 мг 2 раза в день. В дальнейшем суточная дозировка увеличивается на 500 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы - 2 г препарата в день. Назначение препарата уменьшает вероятность возникновения увеита.
При высокой активности заболевания показаны экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез, экстракорпоральная фотохимиотерапия).
Из физиотерапевтических процедур рекомендуется использовать фо-нофорез лекарственных средств (ГК и НПВП), диадинамические токи, ультразвук с ГК, магнитолечение, лазеротерапию. Пациенты с РеА должны заниматься лечебной физкультурой; массаж мышц в области пораженных
суставов улучшает функциональный прогноз заболевания и препятствует развитию мышечной атрофии.
При поражении глаз, кроме системной терапии с применением антимикробных препаратов, дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, иммуномодуляторов и противовоспалительных препаратов, включая пульс-терапию ГК, местно применяются противохламидийные мази, капли; проводится локальная терапия ГК.
При поражении кожи в дополнение к системной терапии используются ароматические ретиноиды, мази, содержащие противохлами-дийные антибиотики, кортикостероидные мази (элоком и др.).
Лечение поражений урогенитальной системы имеет большое значение для течения заболевания в целом и должно проводиться специалистом.
Таким образом, РеА является заболеванием, которое может быть излечено при условии ранней эра-дикации триггерной инфекции и адекватной противовоспалительной терапии суставного синдрома.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Насонова В.А., КаратеевА.Е. // ARS MEDICA. -2010. - №15. - С.4-14.
2. Сидельникова С.М., Агабабова Э.Р., Никольская Н.В. // Ревматология. - 1986. - №4. -С.58-65.
62 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Проблемные статьи и обзоры
3. Bojovic J, Strelic N., Pavlica L. // Med. Pregl. -2014. - Vol.67. - P.222-230.
4. Braun J, Kingskey G, van der Heijde D. et al. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop of Reactive arthritis, Berlin, Germany, July 3-6, 1999.
5. Breber C.E, Kim J., Esdaile J.M. et al. // J. Rheumatol. - 2013. - Vol.40 (6). - P.916-928.
6. de Vries H.J. Skin as an indicator for sexually transmitted infections // Clin. Dermatol. - 2014. -Vol.32 (2). - P.196-208.
7. Dooley M, Spencer C, Dunn C. // Drugs. -2001. - Vol.61 (9). - P.1351-1378.
8. Eppinger S, Schmttt J, Meurer M. // Hautartzt. -2006. - Vol.57 (4). - P.336-339.
9. Halin-Salmivaars A, Virtanen A, Vesalainen R. et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.14. - P.1657-1663.
10. Hannu T // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2011. - Vol.25 (3). - P.347-357.
11. Haskinsson E.C, Irani M, Murray FF // Eur. J. Rheumatol. Inflam. - 2000. - Vol.17. - P.1-7.
12. Kumar P, Bhakuni D.S, Rastogi S. // J. Infect. Dev. Countries. - 2014. - Vol.8 (5). - P.648-654.
13. Lanas A, Garcia-Rodrigues L.A., Arroyo MT et al. // Gut. - 2006. - Vol.55 (2). - P.1731-1738.
14. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. // Drug. Saf. -2004. - Vol.27. - P.411-420.43
15. Lemmel E.M., Leeb B, De Bast J. et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2002. - Vol.18 (3). - P.146-153.
16. Llorente J., Suarez C, Alvares C. et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2002. - Vol.94 (10). - P.13-18.
17. Marsicano L.J, Ocampo M.E. // GEN. - 1994. -Vol.48. - P.250-255.
18. Perez Bisquier M, Calero E, Rodriguez M. et al. // Clin. Rheumatol. - 1997. - Vol.16. - P.154-159.
19. Saraf S, Singh D, Gard G. et al. // Int. Latest Reviews. - 2006. - Vol.4. - P.119-124.
20. Taylor-Robinson D, Keat A. // Int. J. STD IDS. -2015. - Vol.26 (3). - P.139-144.
21. Tuuminen T, Lounamo K, Leirisalo-Repo M. // Front. Immunol. - 2013. - Vol.4. - P.400-418.
22. Yanagawa A, Endo T, KusarakiK et al. // Jap. J. Rheumatol. - 1998. - Vol.8. - P.249-259.
Поступила 15.10.2014 г.
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 63
