CC BY
4
244
МАТЕРИАЛЫ V НАЦИОНАЛЬНОГО КОНГРЕССА ПО РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ
РЕАКТИВАЦИЯ МУТАНТНОГО ОНКОСУПРЕССОРА Р53 ПРОИЗВОДНЫМИ АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА
Р.Р. Хадиуллина1, Д.Р. Давлетшин1, Э.М. Хусаинова1, Р.М. Миргаязова1, В.В. Часов1, М. Бауд2, Э.Р. Булатов1
1 Казанский федеральный университет, Казань, Россия
2 Университет Саутгемптона, Саутгемптон, Великобритания
e-mail: nazYrovarania@gmail.com
Ключевые слова: p53, транскрипционный фактор, му-тантный р53, опухолевые клетки, низкомолекулярные модуляторы.
Белок p53 представляет собой транскрипционный фактор, который сохраняет целостность генома, активируя нижестоящие гены, белковые продукты которых участвуют в остановке клеточного цикла, апоптозе и репарации ДНК. Ген TP53 является одним из наиболее часто мутированных генов при онкологических заболеваниях человека [1]. Наличие мутации приводит к дестабилизации третичной структуры р53 и, как следствие, потере его транскрипционной активности. Реактивация мутантного р53 с помощью низкомолекулярных соединений имеет хорошие перспективы в качестве терапевтической стратегии для лечения большого числа опухолей человека [2].
В данной работе мы оценили цитотоксическое действие производных аминобензотиазола на клеточную линию фибробластов кожи человека (HSF) и клеточные линии аденокарциномы человека с различным статусом p53 (дикий тип: А549р53^); мутантный: MIAPaCa-2p53(R248W) и OVCAR-3p53(R248Q); нокаут: MCF7 p53(-/-)) при концентрациях 2,5-120 мкМ в течение 48 часов методом MTS-теста. Далее мы идентифицировали изменения экспрессии генов сигнального пути р53, индуцированные производными аминобензотиазо-ла, с помощью методов ПЦР в реальном времени и вестерн блот анализа.
Было продемонстрировано наличие дозозависи-мого цитотоксического эффекта соединений на всех клеточных линиях. Однако действие соединений было более выражено по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с нормальными клетками. Также опухолевые клетки с р53 дикого типа и с нокаутом р53 были менее чувствительны, чем клетки с мутантным р53. Кроме того, соединения повышали уровень экспрессии генов-мишеней белка р53 в опухолевых клетках с мутантным р53, в то время как в клеточной линии с р53 дикого типа существенных модулирующих эффектов не наблюдалось.
Полученные в рамках исследования результаты позволят более детально понять молекулярные механизмы реактивации различных форм мутантного p53, что, в свою очередь, имеет решающее значение для обеспечения эффективного внедрения низкомолекулярных активаторов мутантного р53 в клиническую практику. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 22-24-20034.
Литература:
1. Levine A.J. Journal of Molecular Cell Biology. 2019. V. 11, № 7. P. 524.
2. Chasov V., Mirgayazova R., Zmievskaya E. et al. Frontiers in Oncology. 2020. V. 10. P. 1460.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ «НЕОБНОВЛЯЕМЫХ» КЛЕТОЧНЫХ ЗОН
А.В. Халявкин
Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, Россия
ФИЦ Информатика и управление РАН, Москва, Россия
e-mail: antisenesc@mail.ru
Ключевые слова: физиологическая регенерация, обратимость, нейроны головного мозга, фолликулы яичника, обновление клеток.
Считается, что в ряде органов и тканей есть зоны, в которых клеточного обновления не происходит. К клеткам таких зон относят, напр., нейроны головного мозга, фолликулы яичников и др. Поэтому полагают, что и естественная убыль нейронов, и их возрастные изменения повышают уязвимость организма и вносят вклад в старение. А то и являются его основной причиной. Возрастные же изменения «дремлющих» в фолликулах яйцеклеток и истощение их пула, заложенного в раннем онтогенезе, считается основной причиной снижения фертильности с возрастом.
Однако у нейронов головного мозга и у фолликулов яичников есть стволовые клетки-предшественники [1, 2]. Они, как и все стволовые клетки, не имеют ограничений на размножение (лимита Хейфлика) и способны эффективно обновлять эти, как считается, необновляемые ком-партменты. А возрастное снижение их клеточности никак не связано с их «необновляемостью». Потому что аналогичное сокращение клеточного состава (цитопения) происходит и в постоянно обновляемых компартментах организма — эпидермисе, костном мозге и др. Причем эти изменения оказываются обратимыми [3].
Данные результаты и некоторые другие свидетельства показывают, что первопричина подобной системной возрастной цитопении не связана с принципиальной неспособностью клеточных компартментов организма к самоподдержанию и самовосстановлению. Скорее всего, она является следствием дисрегуляции ряда процессов в условиях жизнедеятельности стареющего организма [4].
Именно поэтому наблюдается возрастное угасание потенциала физиологической и репаративной регенерации. Ряд данных свидетельствует о том, что это угасание регулируемо и поддается корректировке [3, 4].
Литература:
1. Ahlenius H., Visan V., Kokaia. M, et al. J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 4408.
2. Woods D.S., Tilly J.L. Semin. Reprod. Med. 2013. V. 31. P. 24.
3. Rando T.A., Chang. Cell 2012. V. 148. P. 46.
4. Khalyavkin A.V., Krut'ko V.N. Biogerontology 2018. V. 19. P. 101.
ЭНДОТЕЛИЗАЦИЯ СОСУДИСТОГО ПРОТЕЗА В УСЛОВИЯХ ПУЛЬСИРУЮЩЕГО ПОТОКА
М.Ю. Ханова, Е.А. Великанова, В.Г. Матвеева, Т.В. Глушкова, Л.В. Антонова
НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово, Россия
e-mail: khanovam@gmail.com
Ключевые слова: тканевая инженерия, тканеинженерный сосудистый протез, аутологичные эндотелиальные клетки, перфузионный биореактор.
Гены & Клетки XVII, №3, 2022
