CC BY
41
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616-005.6-0.53
АУБЕЙ Л.Я.1, АОРОШ O.I.2, АУБЕЙ Н.В.3, ЦИМБАЛЮК 1.П.1-3, КОЗЛОВА O.I.3, МАКУХГ.В.4, САПУЖАК М.В.3
1Льв/вський нац/ональний медичний ун/верситет /мен/ Аанила Галицького
2АУ «1нститутпатолог/!кров// трансфуз/йно! медицини НАМН Укра!ни»
3Зах/дноукра!нський спец/ал/зований дитячий медичний центр
4АУ «1нститут спадково! патолог/! НАМН Укра!ни», м. Льв/в
я __■ v ■ _ ■ w
РОЗВИТОК ТР0МБ031В ПРИ ГОСТР1И Л1МФОБЛАСТН1И
ЛЕЙКЕМП В ДПЕЙ
Резюме. Двi третини випадшв захворювання на гостру лшфобластну лейкемт (ГЛЛ) припадають на перюд дитинства. ГЛЛ е високочутливою до хШотерапи. Серед nацieнтiв, ят отримують сучасну терашю, загальне п'ятирiчне виживання становить вгд 80 до 86 %, а п'ятирiчне безподшне виживан-ня — 78—83 %. Хоча бшьшкть 1з цих пацieнтiв, iмовiрно, будуть вилкуваш, проте в значно'1 i'x K^^^i виникае рецидив хвороби, або розвиваеться вторинна пухлина, або деят iншi ускладнення, пов'язаш з лкуванням, що може призвести до фатального на^дку. Несприятливi поди тд час i тсля лкування ГЛЛ у дтей е одтею зi злободенних тем сьогодення. Важливо тдкреслити ймовiрнiсть загальногоризику розвитку тромбозу при ГЛЛ у дтей, а також iдентифiкувати оаб ie високим ризиком його розвитку, обговорити клжчш настанови щодо терапи i зменшення цьогоризику, а також навести власш клжчш випадки.
Ключовi слова: гостра лiмфобластна лейкемя, дти, тромбози.
Одшею з найбгльш поширених форм неопла-зш у дитячому вщ1 е гостра лiмфобластна лейке-мiя (ГЛЛ), що високочутлива до хiмiотерапiï [1—7]. Серед пащенпв, яю отримують сучасну тератю, загальне п'ятирiчне виживання становить вщ 80 до 86 %, а п'ятирiчне безподшне виживання — 78— 83 %, навггь досягаючи 90 % у тш чи шшш пщгруш [8]. Хоча переважно щ пащенти, iмовiрно, будуть вилшуваш, проте в багатьох iз них виникае рецидив хвороби, розвиваеться вторинна пухлина або деяю iншi ускладнення, пов'язаш з л^ванням, що при-зводить до летального кшця [9]. Несприятливi подН пщ час i тсля л^вання ГЛЛ у дггей е одшею зi злободенних тем сьогодення [9, 10].
Зв'язок мгж неоплазiею й розвитком тромбоем-болiчних сташв було встановлено протягом багатьох роюв [11]. Trousseau вперше в 1865 рощ повь домив про збшьшення частоти випадкiв венозного тромбозу в пащенпв, хворих на рак. За сучасними уявленнями, раковi клiтини беруть участь не тшьки в активацИ згортання кровi, а й у пошкодженш ен-дотелiального покрову кровоносних судин та акти-вацИ тром6оцит1в. Серед дорослих у 34 % пащенпв з щопатичним тромбозом глибоких вен рак було д!а-гностовано через 4—68 мюящв п1сля епiзоду тромбозу [21]. В шшому дослiдженнi випадки злоякiсноï
пухлини серед дорослих пацieнтiв з тромбоемболь ею (ТЕ) становили 11,9 %, а випадки ТЕ серед пащенпв з окультною неоплазiею — 4,6 % [3].
У дггей частота пiдвищеного ризику виникнення тромбозу коливаеться вiд 1,1 до 36,7 %. Це доволi ве-лике розходження пов'язане з декглькома факторами: рiзним трактуванням тромбозу (симптомний чи асимптомний), рiзними методами його дiагности-ки, вiдмiннiстю у протоколах л^вання ГЛЛ у дггей. Донедавна частота виникнення тромбозу пщ час ль кування (вiд дiагностики до кiнця п!дтримувально'1 терапИ) становила 5,2 % [14].
Дослщження показують, що ТЕ, асоцiйована з ГЛЛ у дггей, вщображае багатофакторнiсть ïï сутi, що виникае внаслiдок взаемодИ захворювання, хь мютерапщ що застосовуеться, та ïï наслщюв, а також, можливо, природженого (успадкованого) про-тромботичного статусу хворого. Клька дослщжень, проведених у дiтей iз ГЛЛ, демонструють велику варiабельнiсть щодо поширення протромботичних дефектiв та ЗСх впливу на ризик виникнення ТЕ. Поширення протромботичних дефекпв залежить вщ
© Дубей Л.Я., Дорош О.1., Дубей Н.В., Цимбалюк 1.П.,
Козлова О.1., Макух Г.В., Сапужак М.В., 2014 © «Здоров'я дитини», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
приналежностГ до eTHi4Ho'i групи. ОскГльки про-водяться pi3Hi дослГдження при ГЛЛ у дГтей щодо розвитку тромбозу, використовуються рiзнi режжи-ми лжування, рiзнi хiмiотерапевтичнi середники, у рiзних комбiнацiях важливо, щоб у кожжнш групi до-слГджуваних окремо ощнювався ризик виникнення ТЕ, в тому числГ поширення протромботичних де-фектiв i необхiднiсть проведення тромбопрофГлак-тики за показаннями [15].
ПГд час встановлення дiагнозу очевидним е пГд-вищення тромбiноутворення в дггей iз ГЛЛ, етюло-гш якого не е цГлком зрозумГлою. Проте ТЕ в дГтей Гз ГЛЛ найбГльш часто констатуеться тсля початку антилейкемiчноi терапп, що, ймовГрно, е ii наслГд-ком. АнтилейкемГчна терапш впливае на систему гемостазу або прямо, внаслщок дц хГмютерапевтич-них середниюв, або через тератю супроводу, на-приклад встановлення центрального венозного катетера, або шфекцшш ускладнення на тлГ вторинно1 Гмунно1 супресп. L-аспарапназа (LASP) i стерохди шдукують гшеркоагулящю шляхом зниження при-родних антикоагулянпв, особливо антитромбшу III i плазмГногену, а також пГдвищення рГвня комплексу FVIII/vWF вщповщно. КрГм того, стерохдна тера-пш спричиняе гшофГбринолГгачний стан шляхом дозозалежного тдвищення рГвня шпбГгора акти-вацп плазмГногену (PAI-1). Комбшацш чинниюв, пов'язаних Гз пщвищеним тромбшоутворенням, може сприяти пщвищеному розвитку ТЕ, що спостерГгаеться при поеднанш застосування LASP i стерощв [18].
Хоча тромбоз зазвичай зустрГчаеться у хворих на ГЛЛ, вш може також бути й ускладненням гостро1 мiелоiдноi лейкемп (ГМЛ). В одному з дослщжень проаналГзовано взаемозв'язок мГж виникненням тромбозу й типом лейкеми [19]. За отриманими даними, частота виникнення тромбозу становила 6,3 %, ¡з них венозний тромбоз — 80 % випадюв та артерГальний — 20 % випадюв. На час встановлення дГагнозу тромбоз у 3,4 % хворих мав ус клшГчш озна-ки його машфестацп: 1,4 % — при ГЛЛ; 9,6 % — при ГМ3Л; 3,2 % — при не-ГМ3Л. НадалГ були вщбраш 343 хворГ без тромбозу на момент встановлення дГа-гнозу гостро1 лейкеми, серед яких було зафжсовано 11 (3,2 %) випадюв тромбоутворення. Через 6 мюя-щв ¡з моменту встановлення дГагнозу кумулятивна частота виникнення тромбозу становила 10,6 % при ГЛЛ, 8,4 % — при ГМ3Л i 1,7 % — у пащенпв ¡з не-ГМ3Л. Пащенти, яю отримували LASP, мали у 4,9 раза бГльший ризик виникнення тромбозу по-рГвняно з тими, хто ii не отримував. При цьому ле-тальшсть унаслщок виникнення тромбозу на момент встановлення дГагнозу була 0,8 %. У пащенпв ¡з ГЛЛ частота виникнення симптомного тромбозу була вщносно низькою (1,4 %), однак на етат лГку-вання вона значно збГльшилась — до 10,6 % [19].
Змши в системГ згортання кровГ часто спостерь гаються у дГтей ¡з ГЛЛ [20, 21]. Випадки виникнення тромбозу добре описуються в пащенпв, яю отриму-ють LASP як монотератю або в комбшацГ! з шшими
хГмютерапевтичними середниками. 6 дослгджен-ня, у яких ощнюються рГзнГ типи LASP i стерощв. В одному з них зазначено, що при застосуванш E.coli-LASP спостерГгаеться значне зниження рГвня а2-антиплазмГну i плазмГногену та вГдсутшсть цьо-го феномену при застосуванш Erwinia chrysanthemi LASP. ПГдвищення тромбшоутворення в поеднаннГ зГ зниженим рГвнем а2-антиплазмГну i плазмГногену може призвести до стану шдвищеного ризику виникнення тромбозу через затримку елГмшацп фь брину в пацГентГв, яю отримували E.coli-LASP. В ш-шому аналогГчному дослГдженнГ, що було проведено у 20 дГтей Гз ГЛЛ, 10 дГтей лГкувались E.coli-LASP i 10 — Erwinia chrysanthemi LASP. Середнш рГвень активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) у всГх дГтей був вГрогГдно (р < 0,001) зниженим вщ 28,25 с на момент встановлення дГагнозу до 23,0 с на момент початку лГкування LASP. У цьому ж часовому штервалГ середнш рГвень фГбриноге-ну помГгао знизився вщ 3 до 1,2 г/л, що, ГмовГрно, пов'язано з терапГею предшзолоном. АЧТЧ був ко-ротшим при LASP-терапп, тодГ як рГвень фГбрино-гену значно швидше нормалГзувався у груш дГтей, у лГкуванш яких застосовувалась Erwinia chrysanthemi LASP. Фактори (F) II, FV, FII i FX залишалися в межах норми, тодГ як FVIII i FIX були суттево пгд-вищеними. Упродовж усього шдукцшного курсу хГмютерапи активнють антитромбГну (АТ) III зали-шалась у межах норми в обох дослщжуваних групах дГтей. Однак активнють протешу С була стГйко зни-женою: вГд 140 % до в середньому 81 i 93 % вщпо-вГдно у груш дГтей, яким застосовували E.coli-LASP i Erwinia chrysanthemi LASP. У 50 % дГтей, лжованих E.coli-LASP, спостерГгались рГвнГ протешу C ниж-че вГд 70 % наприкшщ LASP-терапii на вГдмГну вГд тих, яю лГкувались Erwinia chrysanthemi LASP. За отриманими даними, застосування як Exoli-LASP, так i Erwinia chrysanthemi LASP спричиняе незна-чний дисбаланс у системГ згортання кровГ в бж ви-никнення тромбозу, головним чином через суттеве зменшення рГвня протешу C, що менш виражено у групГ дГтей, якГ отримували Erwinia chrysanthemi LASP [23].
СлГд зазначити, що не тГльки тип LASP, але й ii доза важливГ у виникненнГ тромбозу при лГкуваннГ ГЛЛ у дГтей. Так, при низьких дозах LASP i трива-лому ii застосуваннГ (менше нГж 6000 Од/м2 i понад 9 дшв) у поеднаннГ з антрациклшами i преднГзолоном (замГсть дексаметазону) спостерГгаеться висока частота виникнення тромбозу [14].
6 багато дослщжень, у яких показано рГзне ств-вщношення ризику виникнення тромбозу на тлГ застосування стерощв при ГЛЛ у дГтей. В одному з таких дослщжень загальне виживання пацГентГв без утворення тромбГв, якГ лГкувались за протоколом BFM 90/95, було значно нижчим у груш, у якш застосовувався преднГзолон (частота виникнення тромбозу становила 10,4 %), порГвняно з диъми, якГ приймали дексаметазон (частота виникнення тромбозу становила 1,8 %), р = 0,028. Незважаючи на
те, що не було виявлено значно! рiзницi в загальнiй поширеностГ протромботичних факторiв ризику, 46,5 % пащенпв, яю отримували преднiзолон i мали етзоди ТЕ, були носшми протромботичних фак-торiв ризику, тодi як у групi дiтей, у лжуванш яких застосовувався дексаметазон, не було носИв протромботичних факторiв ризику, i зафiксовано ет-зоди ТЕ. Застосування дексаметазону замють пред-нiзолону в поeднаннi з LASP значно зменшуе ризик виникнення венозно'1 тромбоемболИ (ВТЕ) [20].
У дослщженш PARKAA (Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase) було рандомГзо-вано дггей на групи: ri, яю отримували шфузш АТ III, i ri, яю ïï не отримували пГд час LASP-терапiï. За отриманими даними, не виявлено суттево! вщмш-ностГ щодо сурогатних маркерiв виникнення тромбозу мГж дослiджуваними групами [21].
В аналопчному дослГдженнГ японських учених проведено ощнку профГлактичного введення Гз заменою метою плазматичних продуктГв коагуляцИ кровГ впродовж ГндукцГйного курсу цитостатичного лжування ГЛЛ у дiтей. Профглактичне призначення AT III або св1жозаморожено'1 плазми пГд час лГку-вання ГЛЛ не вплинуло на запобiгання виникнен-ню тромбозу.
Основним фактором ризику, на який припадае бгльше двох третин ВТЕ у дггей, е присутнГсть центрального катетера, необхвдного для проведення програмно'1 терапИ ГЛЛ. Патогенетичнi мехашзми катетер-асоцюйовано! ТЕ позначенi внутршньосу-динною присутнГстю чужорщно! поверхнi, обструк-щею венозного кровотоку, травмою венозно'1 стшки пщ час встановлення центрального катетера та по-дразненням ендотелГю катетером чи шфузшними розчинами.
Показово, що в одному з дослщжень венознГ тромбози (ВТ) у дггей з ГЛЛ, якГ лГкувались за протоколом COALL-89, спостерпалися з частотою 2,1 % (6/286). У 4 випадках вони були катетер-асоцшо-ваними. 1нше дослГдження в цш же груш (6-рГчний перГод включае протокол COALL-92/97) показало, що тгльки 10/684 (1,5 %) дггей мали клшГчш ознаки ВТ, 7 Гз 10 тромбозГв були катетер-асощйованими, а 2 — пов'язаш з ГнфекцГею. П'ять Гз 8 первинних ВТ сталися тсля застосування LASP/дексаметазону на етат решдукцшного курсу полГх1мютерапИ. Однак у пацГентГв Гз ГЛЛ, якГ лГкувалися за американськими протоколами, частота тяжких тромбозГв становила 2—11 %. Велика частина ВТ була не пов'язана з катетером, хоча спостерГгались i тромбози з нетиповою локалГзащею, наприклад тромбоз венозного синуса. У цих хворих, ГмовГрно, важливу роль у виникненш тромбозу вщграють спадковГ чинники.
ТромбоемболГчш ускладнення частГше виника-ють при лГвобГчному встановленнГ центрального катетера в шдключичнш венГ вщкритим (хГрургГчним) способом. Меншим е ризик виникнення тромбозу при застосуванш пункцшного (транскутанного) способу встановлення катетера в яремну вену. Сьо-
годнГ залишаеться нез'ясованим оптимальний час присутностГ центрального венозного катетера в дГтей Гз ГЛЛ, а також його тип (внутршнш чи зовшш-шй). Внутршш порти повиннГ бути прюритетними щодо вибору типу центрального венозного катетера завдяки нижчому ризику виникнення шфекцшних i тромботичних ускладнень. КрГм того, при викорис-таннГ центрального венозного катетера до 15 дшв на етат ГндукцГйного курсу полГх1мютерапИ вищою е ймовГрнють його шфжування з отриманням пози-тивних мжробюлопчних дослщжень культури кровГ, н1ж пГсля 15 днГв на цьому ж етат.
У дггей Гз ГЛЛ бгльшють ТЕ е венозними. НайбГльш поширеною е внутршньочерепна локалГзац1я тромбу. У дослщженш, проведеному у великГй групГ дГтей з ГЛЛ, тромб виникав передусГм у центральна нервовГй системГ (53,8 %) та у верхнгх кштвках, часто асоцГюючись Гз присутнГстю центрального венозного катетера [14]. Церебральний венозний тромбоз, особливо тромбоз синуса твердо'1 мозко-во'1 оболонки, був найбГльш поширеним видом вну-трГшньочерепно! ТЕ (28,6 %).
Хоча причини виникнення тромбозу в дггей, як правило, е багатофакторними, однак гшеркоагу-ляц1я як причина синусотромбозу твердо'1 мозково'1 оболонки була описана при злояюсних новоутворен-нях. Синусотромбоз твердо'1 мозково'1 оболонки в дГтей Гз солщними пухлинами на фонГ лГкування LASP пов'язаний Гз дефГцитом АТ III. Вш також спостерГгаеться у хворих на лейкемго, хоча трапляеться й у пацГентГв Гз ГЛЛ, яю не отримували LASP. Найбгльш поширеними клГнГчними ознаками синусотромбозу твердо'1 мозково'1 оболонки е сильний головний бгль або раптовГ судоми, часто в поеднаннГ з гемшлепею, що зникае впродовж декглькох дшв. ДГагноз, як правило, пщтверджуеться КТ або МРТ головного мозку, хоча при первинному скенуваннГ можна й не вияви-ти радюлопчних ознак тромбозу, а клГнГчно утриму-ються характернГ його симптоми. У такому випадку необх1дно в динамщ повторити променеву дГагнос-тику. ЛГкування синусотромбозу твердо'1 мозково'1 оболонки е стрним питанням. ДеякГ автори вважа-ють, що терапГю не слщ застосовувати, оскгльки вона е навиъ потенцГйно небезпечною.
В одному з дослщжень, проведеному за перГод 1990—2003 рр., 43 пацГенти лГкували з приводу ГМЛ i 194 — Гз приводу ГЛЛ. У 6 пацГентГв (2,5 %) зафж-совано клшГчш ознаки тромбозу: 5 дггей Гз ГЛЛ i 1 дитина з ГМ2Л. У чотирьох пацГентГв Гз ГЛЛ тромб локалГзувався штракрашально, у решти — штра-кардГально, тодГ як тГльки в одного патента з ГМЛ спостерпався тромбоз верхньо'1 кГнцГвки. СГмейнГ фактори ризику тромбофглИ виявлено у трьох хворих (50 %), центральний венозний катетер було встановлено в одного патента, в шших пацГентГв задокументовано бактерГемго. УсГ пацГенти отри-мували гепарин або низькомолекулярний гепарин, без ускладнень.
В шшому дослГдженнГ, проведеному в Туреччи-нГ, оцГнювались спадковГ i набуй протромботичнГ
фактори ризику серед дiтей i3 злоякiсними ново-утвореннями, якi мали тромбоз. За отриманими да-ними, у 54 % пащенпв були один або два додатко-вих протромботичних фактори ризику, крiм LASP i встановлення центрального венозного катетера.
В шшому дослiдженнi, нацшеному на виявлен-ня ролi спадково! тромбофшИ в розвитку катетер-асоцiйованого тромбозу, у 23 % пащенпв виявле-но спадковi протромботичнi фактори ризику. 14 % тромбозiв були катетер-асоцшованими. Це досль дження демонструе клтчну важливiсть центрального венозного катетера в поеднанш зi спадковою тромбофшею в розвитку тромбозу в дггей з онколо-гiчною патологiею. Передбачаеться, що до або неза-довго тсля встановлення центрального венозного катетера пащенти повинш бути перевiренi на на-явнють FV G1691A мутацИ, протром6Гново'1 мутацИ G20210A й пщвищеного рГвня лшопротешу.
Важливим е збшьшення активностi FVIII, що недавно виокремило його як один ¡з незалежних протромботичних факторiв ризику, який заслуговуе на увагу в дней, лiкованих ¡з приводу ГЛЛ. Поширення збiльшення активностi FVIII становить приблизно 20 %. Як пщвищений рiвень FVIII призводить до виникнення венозних тромбоз1в, дос не з'ясовано.
У дослщженш, проведеному з метою проспек-тивноï ощнки рол1 протромботичних факторiв ризику в дней ¡з лейкемiею, як лiкувалися за протоколом ALL-BFM 90/95, у 5,9 % виявлено цере-бральний тромбоз венозного синуса. Загальне без-тромботичне виживання в пащенпв принаймш з одним протромботичним дефектом було значно знижене порГвняно з пацiентами без протромботич-ного дефекту (р < 0,0001). Кр1м того, вченi запропо-нували включити протромботичш фактори ризику у скриншгову програму при ГЛЛ у дней, як лГкують-ся за BFM-протоколами.
При спостереженнi 301 дитини, хворих на ГЛЛ, лжованих за BFM-протоколом, у 55 дней виявлено один протромботичний фактор ризику, а в 10 — де-кшька таких факторiв. В 11 % цих пащенпв сталася ВТЕ. Загальне безтромботичне виживання у хворих ¡з принаймш одним протромботичним дефектом було значно нижчим пор1вняно з пацiентами без протромботичного дефекту в системi гемостазу (р < 0,0001). Кр1м того, чиха позитивна кореляцiя (р < 0,0001) була виявлена мгж наявнiстю тромбозу i присутшстю центрального венозного катетера.
На вщмшу вщ цих даних у PARKAA дослiдженнi дiтей ¡з ГЛЛ поширення тромбозу становило 36,7 % i не спостеряалося взаемозв'язку мгж тромбоутворен-ням i наявшстю вроджених протромботичних розла-дгв. Натомють спостерiгалась асоцiацiя мгж антифос-фолшщними антит1лами i тромбоутворенням.
У дослщженш дорослих ¡з гiпофiбриногенемiею як поб1чний ефект спостерiгався взаемозв'язок мгж виникненням тромбозу i зниженим синтезом б!лка. Таким чином, фiбриноген менше нгж 50 мг/дл може слугувати маркером гшеркоагуляцшного статусу в пацiентiв ¡з ГЛЛ, як отримують LASP.
Ризик тромбозу збгльшуеться, коли вiн супрово-джуеться додатковими протромботичними факторами ризику. Тому насамперед дггей зi злоякiсними пухлинами i з високим ризиком розвитку тромбозу, а також тих, яю отримують LASP або яким вста-новлюеться центральний венозний катетер тд час лiкування, слщ обстежувати на додатковi протромботичш фактори ризику. Вщповщно, слiд вжити заходiв щодо попередження розвитку тромбозу (на-приклад, достатня iнфузiйна терапiя пiд час гаряч-ки, дiареi, блювоти тощо).
Пiсля першого етзоду спонтанно! ВТЕ ризик !! рецидиву збернаеться впродовж багатьох рокiв. В одному з дослщжень показано, що у 58,5 % пащенпв виявлено один протромботичний фактор ризику, а у 20,6 % хворих — декглька, тодi як рецидив ВТЕ став-ся у 21,3 % у середньому впродовж 3,5 року ^апазон вщ 7 тижшв до 15 роюв) пiсля застосування антико-агулянтно! терапп зi значно нижчим кумулятивним безтромбозним виживанням у дiтей iз комбшова-ними дефектами (р < 0,0001). Мутац1я FV G1691A була наявна в бгльшосп пацiентiв iз рецидивуючою ВТЕ. Зважаючи на генетичнi дефекти, стать та на-бутi фактори ризику, за результатами проведеного аналiзу можна сказати, що присутнiсть протромботичного дефекту збгльшуе ризик рецидиву ВТЕ (один дефект: сшввщношення шанав [ОR] 4,6; 95% довiрчий штервал [С1]: 2,3—9,0; р < 0,0001; поеднат дефекти: ОR 24,0; 95% С1: 5,3-108,7; р < 0,0001).
Немае чггкого рiшення щодо лжування тромбозу. За останнiми даними, низькомолекулярний гепарин забезпечуе ефективну й безпечну альтернативу нефракщонованому гепарину в лжуванш тромбозу як у новонароджених, так i в дггей старшого вжу та пщлггюв. У дитячому вiцi для л^ван-ня ВТЕ перевага надаеться низькомолекулярному гепарину, зазвичай еноксапарину в дозi 1,5 мг/кг маси тiла, що вводиться болюсно пiдшкiрно ново-народженим i дiтям грудного вiку i 1 мг/кг маси тiла старшим дггям.
Якщо антикоагулянтна терапiя виявилась усшш-ною, то з профглактичною метою слщ зменшити дозу низькомолекулярного гепарину. Монiторинг антикоагулянтно! терапп повинен здшснюватись за аналiзом анти-Ха активносп (терапевтичний рiвень становить 0,5-1 Од/мл, профглактичний — 0,1-0,3 Од/мл). Середня тривалiсть повно! терапев-тично! дози повинна становити 7-14 дшв, шзшше слiд перейти у профглактичний режим iз середньою тривалiстю не менше н1ж 3 мiсяцi, через постшну персистенцiю факторiв ризику. Ретромбоз або не-сприятливi поди, включаючи гепариншдуковану тромбоцитопенiю, дуже поширенi в дитинствь Для лiкування синусотромбозу твердо! мозково! обо-лонки деякi автори рекомендують застосовувати гепаринотерапiю, тодi як iншi пропагують консер-вативне лiкування, надаючи перевагу симптоматич-нiй терапи (наприклад, призначення антиконвуль-сантiв).
Далi наводимо опис власних клiнiчних випадкiв.
Клттний випадок 1
Дитина П.Р., 4 роюв; дiагноз: гостра лiмфоблaст-на лейкемiя (14.10.13 р.), common-BapiaHT i3 коек-спpесieю мieлоiдного антигена CD33, Lt (FAB), без шшального ураження ЦНС. Програма лiкувaння ALL IC-BFM 2009.
На етат шдукцшного курсу полiхiмiотеpaпii (протокол 1А) тсля встановлення катетера у праву пщключичну вену УЗД виявило ознаки тромботич-них нашарувань у пpосвiтi судини. З огляду на це катетер було усунено. Перша шфуз1я LASP (медак) 29.10.13 р. вщбулася без ускладнень. У подальшо-му для забезпечення адекватного венозного доступу тд час проведення штенсивно1 полiхiмiотеpaпii 01.11.13 р. було катетеризовано праву внутршню яремну вену. 02.11.13 р. дитина в ургентному порядку переведена у вщщлення анестезюлогп та штен-сивно1 терапп без свiдомостi, з генеpaлiзовaними тонiко-клонiчними судомами та зупинкою дихання. На МРТ головного мозку виявлено ознаки оборотное задньо1 енцефалопатй (PRES) D/D з iшемiчни-ми змiнaми. Дaнi ускладнення розщнеш як побiчнi нaслiдки введення LASP (медак). LASP зaмiнено на онкаспар, який вводився вщтермшовано при нор-мaлiзaцii невpологiчного статусу (на 33-й день протоколу 1А). Однак тсля шфузй дaуноpубiцину та вшкристину № 3 виникли пеpiодичнi болi в дшян-цi шт. За даними УЗД та КТ судин шт 22.11.13 р. дiaгностовaно тромбоз правое внутршньо1 яремное вени (вщсутнють кровотоку на всьому пpотязi та тромботичт нашарування). Коaгулометpичнi по-казники на час констатацп факту тромбозу i в ди-нaмцi — без вщхилень вiд норми. За даними про-веденого молекуляpно-бiологiчного дослщження щодо виявлення генетичних фaктоpiв ризику тром-бофшп (FGB 455G/A, FII 20210G/A, FV 1691G/A, ITGB3 1565T/C, ITGA2 807C/T, PAI-1 675 5G/4G, MTHFR677C/T, MTHFR 1298A/C) виявило мута-цго MTHFR 1298СС. З огляду на наявний тромбоз i з його клшчними ознаками, який виник на фот хiмiотеpaпii пiсля встановлення центрального катетера, а також генетичну мутацго дитинi тривало (щонайменше 3—6 мiсяцiв) призначено низькомо-лекулярний гепарин (enoxaparinum natricum) у дозi 1000 МО/день пiдшкipно як iз терапевтичною метою, так i для тpомбопpофiлaктики.
КлШнний випадок 2
Дитина Ц.Н., 2 роюв, дiaгноз: гостра лiмфо-бластна лейкемiя, common-B вapiaнт, Lt (FAB), без шшального ураження ЦНС. Програма лiкувaння ALL IC-BFM 2009.
На 22-й день протокольного лжування на фот застосування предшзолону, пiсля введення вшкрис-тину № 2, доксорубщину № 2, LASP (медак) № 4 у дитини почалася гарячка, наросла загальна шток-сикaцiя, порушення перифершно1 гемодинамжи. 03.10.13 р. на УЗД в мгсщ знаходження центрального катетера виявлено пpaвобiчний тpомбофлебiт пщ-ключично! та яремно! вен. Посiв центрального ка-
тетера виявив St.haemolyticus. При повторному УЗД (25.11.13 р.) та КТ i3 контрастуванням (28.11.13 р.) виявлено правобiчний тромбофлебiт внутршньо! яремно! вени, за даними УЗД вщ 05.02.14 р. зафж-совано самовшьну часткову реканалiзацiю тромбу. Коагулометричнi показники на час констатацп факту тромбозу i в динамш без вщхилень вiд норми. За даними проведеного молекулярно-бюлопчного дослщження щодо виявлення генетичних факторiв ризику тромбофшп (FGB 455G/A, FII 20210G/A, FV 1691G/A, ITGB3 1565T/C, ITGA2 807C/T, PAI-1 675 5G/4G, MTHFR677C/T, MTHFR 1298A/C) виявлено муташю PAI-1 675 4G/4G.
Висновок
Симптомт тромботичнi под!! е важливим аспектом лiкування ГЛЛ у дггей. Важливими факторами ризику розвитку ТЕ е присуттсть центрального венозного катетера, застосування LASP та шфекцшш/ септичт ускладнення. Проте слщ визначити роль генетичних факторiв ризику виникнення тромбозу в цих хворих, пам'ятаючи про них при ршенш щодо застосування тромбопрофiлактики.
Список л1тератури
1. Acute myeloid leukemia in elderly patients aged over 75 years: experience of a single centre/Di Febo A., Mele L., FianchiL. [et al.]// Leuk. Lymphoma. — 2003. — № 44. — P. 1441-3.
2. Appela I.M. Changes in hypercoagulability by asparaginase: a randomized study between two asparaginases / I.M. Appela, W.C.J. Hopb, R. Pieters // Blood Coagulation and Fibrinolysis. — 2006. — № 17. — P. 139-46.
3. Beinart G. Thrombosis associated with L-asparaginase therapy and low fibrinogen levels in adult acute lymphoblastic leukemia / G. Beinart, L. Damon // Am. J. Hematol. — 2004. — № 77. — P. 331-5.
4. Benefit ofdexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97 randomized trial / Mitchell C.D., Richards S.M., Kinsey S.E. [et al.] // Br. J. Haematol. — 2005. — № 129. — P. 734-45.
5. Childhood Thrombophilia Study Group. Risk of recurrent venous thrombosisin children with combinedprothrombotic risk factors/ Nowak-Gottl U, Junker R.., Kreuz W. [et al.]//Blood. — 2001. — № 97. — P. 858-62.
6. Effects of all-trans retinoic acid or chemotherapy on the molecular regulation of systemic blood coagulation and fibrinolysis in patients with acutepromyelocytic leukaemia/ Tallman M.S., Lefebvre P., Ba-ine R.M. [et al.]// J. Thromb. Haemost. — 2004. — № 2. — P. 134150.
7. Evaluation of thrombotic children with malignancy / Unal S., Varan A., Yalcin B. [et al.]// Ann. Hematol. — 2005. — № 84. — P. 395-9.
8. Homocysteine, pharmacogenetics, and neurotoxicity in children with leukaemia / Kishi S., Griener J., Cheng C. [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2003. — № 21. — P. 3084-91.
9. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St. Jude Children's Research Hospital / Pui C.-H., Sandlund J.T., Pei D. [et al.] // Blood. — 2004. — № 104. — P. 2690-6.
10. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881 /Hutchinson R.J., Gaynon P.S., SatherH. [et al.]//J. Clin. Oncol. — 2003. — № 21. — P. 1790-7.
11. Italian GIMEMA Cooperative Group. Treatment of elderly patients (60 years) with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of the Italian multicentergroup GIMEMA with ATRA and
idarubicin (AIDA) protocols/Mandelli F., Latagliata R., Avvisati G. [et al.]//Leukemia. - 2003. - № 17. - P. 1085-90.
12. Long-term safety and efficacy data on childhood venous thrombosis treated with a low molecular weight heparin: an open-label pilot study of once-daily versus twice-daily enoxaparin administration / Schobess R., Düring C., Bidlingmaier C. [et al.]// Haemato-logica. - 2006. - № 91. - P. 1701-4.
13. McLean T.W. Central venous lines in children with lesser risk acute lymphoblastic leukemia: optimal type and timing of placement/ T.W. McLean, C.J. Fisher, B.M. Snively, A.R. Chauvenet // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 23. - P. 3024-9.
14. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase Group (PARKAA). A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Anti-thrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study / Mitchell L.G., Andrew M, Hanna K. [et al.]//Cancel-. - 2003. - № 97. - P 508-16.
15. Pui C-H. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia / C-H. Pui, W.E. Evans // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 354. -P. 166-78.
16. Symptomatic venous thromboembolism in acute leukemia. Incidence, risk factors, and impact on prognosis / Ziegler S.,
Sperr W.R., Lehr S. [et al.]// Thromb. Res. - 2005. - № 115. -P. 59-64.
17. The risk of thrombosis inpatients with acute leukemia: occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatment/De Stefano V., Sora F., Rossi E. [et al.]// J. Thromb. Haemost. - 2005. - № 3. -P. 1985-92.
18. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration / Nowak-Gottl U., Ahlke E, Fleischhack G. [et al.]// Blood. - № 101. - P. 2529-33.
19. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17prospective studies comprising 1752 paediatric patients / Caruso V., Lacoviella L., Castelnuova A.D. [et al.]// Blood. - 2006. - № 108. - P. 2216-22.
20. Use of glycosilated recombinant human G-CSFduring and/ or after induction chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: fnal results of AML-13, a randomized phase III study of the EORTC and GIMEMA Leukemia Groups/ Amadori S., Suciu S., Jehn U. [et al.]// Blood. - 2003. - № 102. - P. 177a.
21. Winter P.C. The pathogenesis of venous thromboembolism in cancer/P.C. Winter// Hematol. Oncol. - 2006. - № 24. - P. 12633.
OTpuMaHO 07.04.14 ■
АубейЛ.Я.1, Аорош О.И.3, Дубей Н.В.2, Цымбалюк И.П.13, Козлова О.И.3, МакухГ.В.4, СапужакМ.В.3 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
2ГУ «Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины»
33ападноукраинский специализированный детский медицинский центр
4ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», г. Львов
РАЗВИТИЕ ТРОМБОЗОВ ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ
Резюме. Две трети случаев заболевания острым лимфо-бластным лейкозом (ОЛЛ) приходится на период детства. ОЛЛ является высокочувствительным к химиотерапии. Среди пациентов, получающих современную терапию, общая пятилетняя выживаемость составляет от 80 до 86 %, а пятилетняя бессобытийная выживаемость — 78—83 %. Хотя большинство из этих пациентов, вероятно, будут вылечены, однако у значительного их числа возникает рецидив болезни, или развивается вторичная опухоль, или некоторые другие осложнения, связанные с лечением, что в конечном итоге может привести к фатальному исходу. Неблагоприятные события во время и после лечения ОЛЛ у детей являются одной из злободневных тем. Важно подчеркнуть вероятность общего риска развития тромбоза при ОЛЛ у детей, а также идентифицировать лиц с высоким риском его развития, обсудить клинические руководства относительно терапии и уменьшения этого риска, а также представить собственные клинические случаи.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, тромбозы.
DubeyL.Ya.1, Dorosh O.I.2, DubeyN.V.3, TsymbalyukI.P.13, Kozlova O.I.3, Makukh G.V.4, SapuzhakM.V.3
1Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky
2State Institution «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of National Academy of Medical Sciences of Ukraine»
3Western-Ukrainian Specialized Children's Medical Center
4State Institution «Institute of Hereditary Pathology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Lviv, Ukraine
DEVELOPMENT OF THROMBOSIS IN ACUTE LYMPHOBLAST LEUKEMIA IN CHILDREN
Summary. Two-thirds of cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for the period of childhood. ALL is highly sensitive to chemotherapy. Among patients receiving modern therapy, the overall five-year survival is 80 to 86 %, and five-year event-free survival — 78—83 %. Although most of these patients are likely to be cured, but in a large number of them disease relapse occurs, or secondary tumor develops, or some other complications associated with the treatment, which eventually can lead to fatal consequences. Adverse events during and after treatment of ALL in children are one of the burning topics for today. So it is important to emphasize the overall risk for thrombosis in children with ALL, as well as to identify individuals at high risk for its development, to discuss the clinical guidelines for the treatment and reduction of this risk, as well as bring our own clinical cases.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, thrombosis.
