CC BY
74
6 14|20171 РШШШМ
ЭКСПЕРТНАЯ ЗОНА. КВАРТЕТ GCP
Е.А. ВОЛЬСКАЯ, МГМСУ им. А.И. Евдокимова 10.21518/1561-5936-2017-4-6-9
РАЗВИТИЕ НОРМ GCP: РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОВЕЛЛЫ
Международные правила надлежащей практики проведения клинических исследований с участием человека в качестве субъекта — GCP вошли в отечественную нормативную базу через 10 лет после их кодификации в качестве официального документа Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрационному досье (ICH): в 2005 г. консолидированными усилиями Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM), Международной конфедерации обществ потребителей (КонФОП), РАМН при содействии Ассоциации российских фармпроизводителей (АРФП) перевод GCP на русский язык был утвержден в качестве Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [1].
В это время сферу клинических исследований лекарственных средств уже регулировал приказ Минздрава России от 19.06.2003 г. №266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации», включавший ряд сходных и заимствованных из GCP норм, но не идентичный международному стандарту. В течение десяти лет специалисты сферы клинических исследований лекарственных средств руководствовались этими документами, считая GCP незыблемым стандартом организации, проведения, мониторинга и этической экспертизы исследовательских проектов. Но сегодня ситуация с нормативным регулированием резко изменилась. Впервые за 20 лет после утверждения GCP ICH в стандарт внесены существенные дополнения, принята новая редакция документа. Дополнительные нормы потребуют адаптации корпоративных стандартов проведения клинических исследований зарубежной фарминдустрии. Поскольку в нашей стране также проводятся международные клинические исследования, постольку и российская сфера клинических исследований должна учитывать эти изменения.
Второй серьезной новостью регулятор-ной сферы клинических исследований в России стала замена приказа №266
Ключевые слова:
клинические исследования, нормативное регулирование, GCP, надлежащая клиническая практика, международные нормативные акты
■IIa
Keywords: clinical trials, regulatory acts, good clinical practice, international regulation
European Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) have been included into the domestic regulatory environment 10 years after they were codified as an official document of the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). In 2005, the translation of GCP into Russian was approved as the National Standard of the Russian Federation GOST R 523792005 "Good Clinical Practice" due to consolidated efforts of Association of International Pharmaceutical Producers (AIPM), International Confederation of Consumer Societies (CONFOP), RAMS with the assistance of the Russian Pharmaceutical Association [1]. E.A. VOLSKAYA, MSUMD named after A.I. Evdokimov. DEVELOPMENT OF GCP STANDARDS: REGULATORY NOVELS.
новым приказом Миздрава РФ №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» [2], принятым 1 апреля 2016 г. во исполнение нормы закона «Об обращении лекарственных средств» и вступившим в силу с осени прошлого года. Как отмечает в своих «Пояснениях к факту принятия Приказа 200н» исполнительный директор АОКИ Светлана Завидова, «Приказ №200н представляет собой достаточно вольное, порой существенным образом творчески переработанное изложение ICH GCP с вкраплениями норм закона «Об обращении лекарственных средств» и некоторых других российских и международных требований» [3]. Не успели специалисты в области клинических исследований до конца освоить Правила, введенные Минздравом, как регуляторная сфера пополнилась еще одним сводом норм GCP: вступил в силу международный нормативно-правовой акт — «Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» [4], утвержденные решением Совета ЕврАзЭС от 3 ноября 2016 г. №85.
Таким образом, сегодня у нас наблюдается избыток документов по GCP, который пришел на смену дефициту десятилетней давности: одновременно действуют четыре свода правил надлежащей клинической практики — Национальный стандарт, пока не включающий введенных в 2016 г. дополнительных положений GCP ICH, новый международный стандарт ICH, приказ Минздрава и нормативный акт ЕврАзЭС. Какой из них имеет приоритет, нам, надо надеяться, объяснят юристы. Но пока весьма желательно понять их отличия и существенные новеллы, ведь так или иначе в международных исследованиях для спонсоров в первую очередь будут важны нормы новой редак-
РАЗВИТИЕ НОРМ GCP: РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОВЕЛЛЫ
ции GCP ICH. В то же время не вызывает сомнения, что Росздравнадзор в своих инспекциях должен руководствоваться ведомственным приказом, притом что документ международного договора ЕврАзЭС вроде бы имеет преимущество.
• НОВАЯ ВЕРСИЯ GCP ICH
Обоснование необходимости доработки первой версии GCP, ставшей классической, приведено во Введении к обновленному документу. Разработчики отмечают изменившиеся условия проведения клинических исследований (КИ), расширение масштабов проектов, повышение их сложности и стоимости. Следует также учитывать успехи IT-тех-нологий для КИ, которые позволяют использовать электронную регистрацию данных и резко ускоряют коммуникационные процессы. Требования к качеству этих данных диктуют необходимость введения новых стандартов работы с ними, в также совершенствования планирования и мониторинга КИ. Надо отметить, что текст GCP E6(R1) фактически остался неизменным, версия E6(R2) представляет собой дополненный документ E6(R1). Понятийный аппарат GCP расширился. Введены новые термины: ф заверенная копия — документ, в котором должна быть заверена и обеспечена идентичность оригиналу независимо от носителя,
+ план мониторинга — документ, описывающий стратегию, методы, цели процесса мониторинга и требования к нему,
+ валидация компьютеризированных систем — процесс подтверждения того, что система способна функционировать весь свой жизненный цикл вплоть до вывода из эксплуатации или перехода на новую систему. В разделе 2 «Принципы надлежащей клинической практики» введены два новых пункта. В п. 2.10 подчеркивается, что принцип обеспечения точности представления, интерпретации и верификации информации, полученной в исследовании, применяется независимо
от используемых носителей. В п. 2.13, требующем обеспечения качества путем внедрения соответствующих операционных процедур, дополнительно внесено указание уделять особое внимание безопасности субъектов исследования.
Раздел 3, посвященный этическому комитету, не претерпел никаких изменений. Очевидно, разработчики справедливо считают, что основных требований к комитетам вполне достаточно для из саморегулируемой деятельности. Раздел, посвященный врачу-исследователю, получил дополнения, в которых подчеркивается ответственность исследователя, во-первых, за контроль над любыми физическими или юридическими лицами, которым он делегирует какие-либо функции, связанные с проведением исследования, на базе, где проводится это исследование. Во-вторых, врач-исследователь и организация должны обеспечить, чтобы физическое лицо или привлеченная компания имели достаточную квалификацию для выполнения связанных с КИ обязанностей и функций. Отдельный дополнительный пункт уточняет, во многом дублируя уже записанное положение, что исследователь/учреждение должны сохранять точные исходные документы и записи, которые отражают соответствующие наблюдения по каждому субъекту исследования. Исходные данные должны быть ат-А трибутированы, разборчивы, определены по времени Я составления, оригинальны, точны и полны. Изменения в исходных данных должны отслеживаться, не должны заслонять исходную запись и, если необходимо, должны быть объяснены (например, аудиту).
Зато раздел 5 «Спонсор» расширился существенно. Именно спонсор несет основной груз ответственности за качество клинических исследований и за достоверность полученных результатов, которые в итоге могут стать основой регистрационного досье на лекарственный препарат. На этих аспектах сделан основной акцент в дополнениях в раздел, в котором сконцентрированы требования к спонсору, концепция управления качеством с упором на управ-
PEMfffUUM |4|2017| 7
ления рисками. Хотя процессы управления рисками хорошо известны в производстве лекарственных средств, они не столь широко применяются при планировании и проведении КИ. Теперь спонсор должен внедрить систему контроля качества исследования, особо тщательно обеспечивать безопасность субъектов-добровольцев. Спонсор должен идентифицировать возможные риски КИ и обеспечить системный подход к их предупреждению, например путем разработки специальных СОП, постоянно проводить оценку рисков, в том числе статистическими методами, чтобы предупредить и минимизировать их. Спонсор обязан документировать деятельность по управлению качеством и рисками, периодически пересматривать меры по контролю над рисками с учетом приобретенных знаний и опыта. Спонсор должен описать подход к управлению качеством, внедренный в исследовании, и резюмировать важные отклонения от границ допустимого и меры по исправлению. Спонсор должен обеспечить плотный и всесторонний контроль над выполнением функций контрактно-исследовательской организацией, которой он поручил проведение исследования. Чрезвычайно важны положения, касающиеся организации мониторинга, в особенности в связи с широким внедрением компьютерных технологий и электронных баз данных. Спонсор должен разработать систематический, приоритетный, основанный на оценке риска подход к мониторингу КИ. Спонсор может выбрать мониторинг на клинической базе, сочетание мониторинга в клинике и централизованного мониторинга или, если это оправданно, только централизованный мониторинг. Под централизованным мониторингом при этом понимается удаленная оценка накопления данных, выполняемая при поддержке квалифицированных и подготовленных специалистов (например, биостатистиков). Централизованный мониторинг может обеспечить дополнительные возможности для сокращения масштабов и/или частоты проведения мониторинговых мероприятий и оказания помощи на местах, дифференцировать надежные и потенциально ненадежные данные. Какую бы фор-
8 |4|2017|ршШииМ
ЭКСПЕРТНАЯ ЗОНА. КВАРТЕТ GCP
му мониторинга не применил спонсор, он должен документально обосновать выбранную стратегию мониторинга (например, в плане мониторинга). План мониторинга должен соответствовать конкретным объектам наблюдения и учитывать меры по защите субъектов, в также по обеспечению целостности данных исследования. В плане должны быть определены обязанности всех вовлеченных в мониторинг сторон, различные методы контроля, которые будут использоваться, а также обоснование для их использования. Особое внимание следует уделить тем аспектам исследования, которые требуют дополнительного обучения исследователей. Особое внимание в мониторинге должно уделяться системе хранения данных исследования (независимо от используемого носителя), включая способы идентификации документов из поиска и обработки. Таковы вкратце новеллы, внесенные в GCP ICH. В основном они детализируют уже прописанные нормы, безусловно, несколько ужесточают их, но не меняют по существу. Однако разработчики подчеркивают, что если вдруг выявятся некие несоответствия основного текста и дополнений, то приоритет следует отдавать новой версии E6(R2).
• ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ В ПРИКАЗЕ МИНЗДРАВА №200Н
Правила надлежащей клинической практики, разработанные Минздравом России (далее — Правила), применяют терминологию федерального закона «Об обращении лекарственных средств», структура документа отличается от таковой в GCP ICH. Однако следует с удовлетворением отметить, что если по формальным признакам ведомственный нормативный акт мало соответствует международному документу, то его содержание практически не противоречит GCP, за исключением некоторых норм, четко соответствующих федеральному закону. Очевидно, попытка отразить в этом документе действующую практику проведения клиниче-
ских исследований обусловила появление в Правилах раздела, отсутствующего в федеральном законе. Речь идет о разделе II «Независимый этический комитет». Совет по этике Минздрава РФ — главный орган, осуществляющий этическую экспертизу согласно закону, в Правилах фигурирует только в п. 6 как орган, положительное заключение которого необходимо для получения разрешения Минздрава на проведение клинического исследования. Основные положения, посвященные этической экспертизе в целях обеспечения защиты прав, безопасности и охраны здоровья участников исследования, содержатся в указанном разделе II. В целом положения раздела соответствуют GCP. Обращает на себя внимание следующий момент: в сообществе специалистов по клиническим исследованиям неоднократно вставал вопрос о том, имеет ли право локальный этический комитет (ЛЭК) рассматривать и одобрять исследование, еще не имеющее разрешения Минздрава. Мнения по этому поводу разделились: многие комитеты принимают и одобряют такие КИ, т. к. без разрешения Минздрава ни одна организация все равно не начнет проводить исследование, а получение одобрения ЛЭК параллельно с официальной разрешительной процедурой экономит время организаторов, что особенно важно при конкурентных КИ. Другие комитеты не принимают документы, если в комплекте отсутствует копия разрешения. Представляется, что Правила, принятые приказом Минздрава, ставят точку в этом споре. В п. 13 Правил дан закрытый перечень документов, которые рассматривает и на основе которых принимает решение ЛЭК, и копии разрешения Минздрава на проведение КИ в этом перечне нет, хотя весьма логично присутствует копия договора обязательного страхования жизни и здоровья участников исследования.
Еще одно положение, соответствующее реальной практике КИ, содержится в п. 22 «о» Порядка,
Там сказано, что организатор КИ (т. е. спонсор в терминологии GCP) осуществляет выбор исследователей, хотя назначает его своим приказом руководитель медицинской организации (п. 42), как и требует закон. Следует констатировать, что разработчикам удалось весьма успешно решить задачу составления Правил в строгом соответствии с законодательством, но в то же время отражающих практику КИ, проводимых в соответствии с GCP ICH.
• ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ЕврАзЭС
Нормативный акт по надлежащей клинической практике Евразийского экономического союза по структуре и содержанию почти точно воспроизводит нормы и положения GCP ICH, что свидетельствует о стремлении гармонизировать регуляторные нормы ЕврАзЭС с международными нормами в сфере клинических исследований. Различия в тексте указанных документов носят чисто редакционный характер, когда слова заменяются на равнозначные по смыслу.
Однако небольшие отступления от текста GCP ICH все же встречаются, прежде всего в терминологическом аппарате. Так, важное уточнение содержится в определении термина «Инспекция». Если по GCP ICH, это «действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию...», то в рассматриваемых Правилах перечень объектов проверки расширен и включает не только документы и записи, но и инфраструктуру, соглашения по обеспечению качества, любые другие источники, относящиеся к исследованию. Информированное согласие — не просто подтверждение согласия субъекта на участие в исследовании (п. 1.28 GCP), а «свободное и добровольное волеизъявление субъекта о своем желании участвовать в конкретном исследовании». Правила акцентируют значение надлежащей клинической практики: это не просто
РАЗВИТИЕ НОРМ GCP: РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОВЕЛЛЫ
стандарт (GCP, п. 1.24), а «свод этических и научных требований». Наибольшее отклонение от GCP ICH мы видим в определении клинического исследования. Здесь документ ЕврАзЭС почти дословно следует определению clinical trial в Regulation (EU) №536/2014 [5]: «Клиническое исследование (испытание) (clinical trial) — клиническое изучение, удовлетворяющее хотя бы одному из нижеследующих условий: + назначение субъекту исследования конкретной терапевтической стратегии (вмешательства) происходит заранее и не является рутинной клинической практикой в государстве-члене, исследовательские центры которого принимают участие в данном клиническом исследовании; + решение о назначении исследуемого лекарственного препарата принимается совместно с решением о включении субъекта в клиническое изучение;
+ субъектам исследования, помимо процедур рутинной клинической практики, выполняются дополнительные процедуры диагностики или мониторинга».
И старая версия GCP E6(R1), и новая E6(R2) в п. 1.12 не различают clinical study как сферу деятельности и clinical trial как исследовательский проект, включающий экспериментальную часть. Такое разделение впервые появилось в указанном нормативно-правовом акте ЕС Regulation (EU) №536/2014 о проведении клинических исследований, а теперь часть европейского определения вошла в понятийный аппарат Правил ЕврАзЭС. Правила содержат и новые по сравнению с GCP термины, в частности, «монитор — физическое лицо, назначаемое спонсором или контрактной исследовательской организацией, которое работает совместно с исследователем-координатором или координационным комитетом и контролирует проведение клинического исследования в соответствии с протоколом, оценивает степень его выполнения, оказывает содействие исследователю в анализе, интерпретации и экстраполяции данных». Другой новый термин — «рутинная клиническая практика — шаблонные (однотипные) медицинские диагностические и лечебные процедуры, техно-
логии или мероприятия, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи». Наличие этого определения представляется весьма уместным в связи с его упоминанием в определении клинического исследования. Кроме того, в сфере клинических исследований бывает необходимо четко дифференцировать экспериментальное и рутинное применение лекарственных препаратов, в частности, при квалификации неинтервенционных исследований это один из ключевых вопросов.
Примечательно, что Правила ЕврАзЭС различают экспертный совет организации (ЭСО) и независимый этический комитет (НЭК), в то время как GCP ICH хоть и включает оба эти i термина, но, по сути, считает их идентичными. Правила ЕврАзЭС также наделяют ЭСО и НЭК одинаковыми обязанностями и функциями (раздел 3 Правил). Однако в них различия закреплены в определениях терминов, а именно: НЭК — это независимый орган, учрежденный в соответствии с законодательством государства-члена, в то время как ЭСО, по сути, такой же независимый орган, созданный с теми же, что и НЭК, целями, но указано, что «данный термин применяется в отношении клинических исследований, выполненных на территории государств, не имеющих независимых этических комитетов». Если трактовать эти определения дословно, то в нашей стране независи-
ИСТОЧНИКИ
PEMEÜUUM |4|2017| 9
мым этическим комитетом следует называть только один орган, призванный защищать здоровье, права и благополучие субъектов клинических исследований лекарственных средств, — Совет по этике Минздрава России, учрежденный в соответствии с законодательством. Остается неясно, можно ли считать многочисленные ЛЭК экспертными советами, ведь НЭК, учрежденный государством, у нас есть, а термин ЭСО применяется на территории государств, в которых нет НЭК.
Таковы основные особенности международного документа, имеющего юридическую силу на территории нашей страны. Несмотря на спорный вопрос с определением НЭК и ЭСО, следует признать этот нормативный акт шагом вперед в правовом регулировании сферы клиН нических исследований.
В заключение хотелось бы отметить, что, несмотря на некоторые различия в рассмотренных документах, их одновременное применение не должно внести диссонанс в организацию и проведение клинических исследований в России, ведь они разработаны на общей платформе и, как представляется, в едином духе. Это не может не вселять оптимизм и надежду на дальнейшее развитие клинических исследований и повышение их качества в нашей стране.
1. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005. «Надлежащая клиническая практика». URL: http://standartgost.ru/g/pkey-14293852873/%D0%93%D0%9E%D0%A1%D0%A2_%D0%A0_52379-2005.
2. Приказ Миздрава РФ от 01.04.2016 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики. URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/000120l608240029/
3. Завидова С.С. Пояснения к факту принятия Приказа 200н. URL: http://acto-russia.org/files/presentation_prikaz_200n.pdf.
4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Т. 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств. М.: Ремедиум, 2017: 104-148.
5. Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. URL: https://ec.europa.eu/health/human-use/clinical-trials/regulation_en.
