CC BY
28
СООТНОШЕНИЕ НОРМАТИВНЫХ ПРАВОВЫХ АКТОВ В СФЕРЕ РЕГУЛИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
10 |4|2017l РШШШМ
ЭКСПЕРТНАЯ ЗОНА. КВАРТЕТ GCP
И.Р. БЛИНКОВ, помощник юриста, юридическая фирма BRACE Р.В. ШАБРОВ, партнер, юридическая фирма BRACE
10.21518/1561-5936-2017-4-10-13
В статье проведен анализ нормативных правовых актов в сфере регулирования клинических исследований.
Согласно ч. 1 ст. 38 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон об обращении лекарственных средств) клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в т. ч. международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики. На данный момент можно выделить три основных документа, в которых закреплены правила надлежащей клинической практики:
1. Правила надлежащей клинической практики, утвержденные приказом Минздрава России от 01.04.2016 №200н (далее — Правила надлежащей клинической практики РФ).
2. Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005, утвержденный приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. №232-ст (далее — Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика»).
3. Правила надлежащей клинической практики в сфере обращения лекарственных средств на территории Евразийского экономического союза, утвержденные решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №79 (далее — Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС). С точки зрения уровня правового регулирования два первых акта являются
Ключевые слова:
медицинская промышленность, клинические исследования, нормативные акты, правовые акты
подзаконными актами Российской Федерации, второй — актом международного уровня, принятый органом региональной международной организацией — ЕАЭС. При этом относительно применения данных актов есть ряд вопросов, которые будут рассмотрены ниже. Правила надлежащей клинической практики РФ регламентируют общий порядок проведения клинических исследований, права и обязанности участников клинических исследований. В частности, в данном акте закреплен перечень данных, необходимый для протокола клинического исследования, брошюры исследователя, отчет о результатах кли-
HIIlH^B
Keywords: medical industry, clinical trials, regulations, legal acts
The article analyzes enactments in the field of clinical trial regulation.
I.R. BLINKOV, legal assistant, BRACE law firm, R.V. SHABROV, Managing Partner, BRACE law firm. THE CORRELATION BETWEEN ENACTMENTS IN THE FIELD OF CLINICAL TRIAL REGULATION.
нического исследования; определены компетенция независимого этического комитета и общий порядок его работы, а также компетенция организатора клинического исследования, урегулированы порядок и требования к работе исследователя.
В Национальном стандарте «Надлежащая юридическая практика» содержатся более подробные правила осуществления клинических исследований, сходные с правилами, содержащимися в Руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком — Consolidated Guideline for Good Clinical Practice (Руководство надлежащей клинической практики, далее — GCP ICH)1. Так, в Национальном стандарте урегулированы конкретные требования к документации клинического исследования (протоколу клинического исследования, брошюре исследователя и т. д.). Если в Правилах надлежащей клинической практики РФ указывается только список сведений, который необходим, к примеру, для протокола клинического исследования, то в Национальном стандарте «Надлежащая клиническая практика» закреплены правила их оформления в итоговом документе, порядок получения этих сведений и подробное описание того, что входит в эти сведения. Также подробнее описаны права и обязанности участников исследования: пациентов/добровольцев, спонсора, CRO, независимого этического комитета. Положения обоих актов необходи-
1 ICH Consolidated Guideline for Good Clinical Practice URL: http://www.ich.org/products/ guidelines/efficacy/efficacy-single/article/good-clinical-practice.html.
ЭКСПЕРТНАЯ ЗОНА. КВАРТЕТ GCP
РШШиим! 4120171 11
мо учитывать всем участникам клинических исследований. Для иллюстрации соотношения Национального стандарта «Надлежащая клиническая практика» и Надлежащей клинической практики РФ приведем следующий пример: в пп. 11—13 раздела 2 Правил надлежащей клинической практики РФ закреплено, что независимый этический комитет (далее — НЭК), созданный на уровне медицинской организации (локальный этический комитет), региональном уровне и функционирующий как независимый орган, обеспечивает защиту прав, безопасность и охрану здоровья участников клинического исследования; указаны требования к составу НЭК, а также перечень документов, на основании которых он принимает решение об одобрении клинических исследований: ф протокол клинического исследования; ф брошюра исследователя; + информационный листок пациента; + сведения об опыте работы исследователей по соответствующим специальностям и опыте работы по проведению клинических исследований; сведения о медицинских организациях, в которых предполагается проведение клинического исследования (полное и сокращенное наименования, организационно-правовая форма, местонахождения и место осуществления деятельности, телефон, телефакс, адрес электронной почты каждой медицинской организации);
+ сведения о предполагаемых сроках проведения клинического исследования, копии договора обязательного страхования, заключенного в соответствии с типовыми правилами обязательного страхования, с указанием предельной численности пациентов, участвующих в клиническом исследовании; ф информация о составе лекарственного препарата.
В то же время в Национальном стандарте «Надлежащая клиническая практика» закреплен перечень документов, которые необходимо направить в НЭК, и он шире того, что указан в п. 13 Правил надлежащей клинической практики РФ. Также описаны критерии, на основании которых НЭК принимает решение об одобрении клинических исследований. Рассматривая вопрос о правовом регу-
лировании клинических исследований на уровне ЕАЭС, следует отметить, что 5 апреля 2017 г. президентом Киргизской Республики был подписан и 15 апреля 2017 г. вступил в силу Закон о ратификации Протокола о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств и медицинских изделий (изделий медицинского назначения и медицинской техники) в рамках ЕАЭС. Ратификация данного протокола устранила последний барьер для начала работы единого рынка лекарственных средств в рамках ЕАЭС, основные документы по которому были подписаны еще в ноябре 2016 г. Согласно п. 1 ст. 21 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза оно вступает в силу с даты получения депозитарием последнего письменного уведомления о выполнении государствами-членами внутригосударственных процедур, необходимых для его вступления в силу, но не ранее 1 января 2016 г. Последним таким барьером являлась ратификация Киргизской Республикой протокола о присоединении Республики Армения к данному Соглашению. В соответствии с п. 2 Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС данный документ вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 02.12.2015, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23.12.2014, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования. В свою очередь, в соответствии с п. 2 указанного протокола он вступает в силу с даты получения депозитарием по дипломатическим каналам последнего письменного уведомления о выполнении государствами — членами Евразийского экономического союза внутригосударственных процедур, необходимых для вступления настоя-
щего Протокола в силу, но не ранее даты вступления в силу Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года. Как следствие, можно говорить о вступлении в силу данного Соглашения и, соответственно, Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС с момента получения по дипломатическим каналам протокола о присоединении Республики Армения к Соглашению. В соответствии со ст. 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза в целях обеспечения функционирования общего рынка лекарственных средств в рамках Союза доклинические и клинические исследования (испытания) лекарственных средств в государствах-членах проводятся в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, правилами надлежащей клинической практики и требованиями к проведению исследований (испытаний) лекарственных средств, утверждаемыми Комиссией.
Вместе с тем на данный момент в рамках процесса образования единого рынка лекарственных средств и медицинских изделий длится переходный период, регламентированный в Решении Евразийской экономической комиссии №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», в течение которого:
+ регистрация, перерегистрация и внесение изменений до 1 января 2016 г. может осуществляться в соответствии с законодательством государств-членов; ф по требованию заявителя регистрация лекарственного препарата, поданного на регистрацию до 31 декабря 2020 г., может быть осуществлена в соответствии с законодательством государства-члена без учета правил ЕАЭС;
ф до конца 2025 г. участники ЕАЭС должны привести досье на свои препараты в соответствие с требованиями единого рынка.
12 |4|2017| РШШШМ
ЭКСПЕРТНАЯ ЗОНА. КВАРТЕТ GCP
кроме того...
Рост на фоне стагнации
Меняющаяся расстановка сил на фармацевтическом рынке и его основные тренды обсуждались в ходе встречи журналистов с экспертами рынка и руководством компании «Босна-лек». Эксперты отмечали продолжающуюся стагнацию российского фармрынка: по данным QшnШesIMS, темпы его прироста в натуральном выражении за 2016 г. составили не более 2,8%. Среди наиболее заметных тенденций — потеря лидирующих позиций оригинальных брендов в розничном сегменте и развитие нишевых брендированных дженериков, обусловленные изменившимся потребительским спросом. Так, например, в 2016 г. на рынке карбоцистеинов доля дженериков превысила 90%, в т. ч. за счет препарата компании «Бос-налек», продажи которого за год выросли вдвое. Смещение спроса в сторону брендированных дженериков привело к существенному росту продаж и других препаратов компании, позволив ей переместиться с 30-го места на 27-е в рейтинге топ-50 ОТС-компаний. «Я надеюсь, что этот тренд продолжится в 2017 г., — уверен Андрей Соколов, директор по операционной деятельности и стратегическому планированию бизнес-подразделения "Босналек Евразия"». Он также сообщил, что в марте 2017 г. компания прошла российскую инспекцию и получила сертификат соответствия GMP. В этом году также запланировано открытие производственного корпуса, инвестиции в который составили более 22 млн долл. «Российский рынок для нас стратегически важен, здесь реализуется до 50% всего объема продукции компании», — констатировала Валентина Бучнева, глава Евразийского подразделения компании «Босналек».
Сами же результаты клинических исследований будут признаваться на территории стран-участников ЕАЭС в случае, если:
+ проведены в соответствии с законодательством государств-членов и на их территории до 1 января 2016 г. (по дате последнего визита последнего пациента (добровольца)) или продолжали проводиться по состоянию на 1 января 2016 г. (при завершенном наборе пациентов (добровольцев) в исследование); + проведены частично или полностью на территориях стран региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) до 1 января 2016 г. (по дате последнего визита последнего пациента), на основании которых лекарственный препарат зарегистрирован на территориях стран региона (ICH); + инициированы после 1 января 2016 г., проведены в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза, при этом как минимум одно из КИ проведено полностью или частично на территории Союза.
Несмотря на это, на данный момент не произошло корректировки сроков, указанных выше. Важно учитывать, что аналогичные правила действуют в отношении дженериков: при наличии оснований, указанных в пп. 37—39 Решения Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», уполномоченный орган может провести плановую инспекцию исследований биоэквивалентности на соответствие требованиям надлежащей клинической практики ЕАЭС. Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС, так же как и Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика», созданы на основе GCP ICH: почти все разделы и нормы права в данных документах совпадают, но они переработаны под ЕАЭС. Так, например, если в GCP ICH и, соответственно, Национальном стандарте «Надлежащая клиническая практика» есть ссылки на другие акты ICH, касающиеся вопроса о дизайне, протоколе и организации кли-
нического исследования, в частности руководство ICH «Структура и содержание отчета о клиническом исследовании», то в Правилах надлежащей клинической практики ЕАЭС присутствуют отсылки уже к нормам ЕАЭС. Однако существует ряд изменений и дополнений к требованиям GCPICH: так, например, в разделе 4 Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС, посвященном правам и обязанностям исследователя, закреплена обязанность содействовать проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекциям уполномоченных органов (п. 4.1.4), которой не было в GCP ICH. В разделе 8, посвященном перечню необходимой документации для клинического исследования, в п. 8.2.21 Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС указано требование о наличии в файлах исследователя/медицинской организации сообщения спонсора о начале клинического исследования в адрес уполномоченного органа, которого нет в GCP ICH.
Важно отметить положение п. 5.10 Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС, согласно которому спонсор информирует уполномоченные органы власти и получает разрешение на проведение клинических исследований в соответствии с законодательством государства — члена ЕАЭС. Таким образом, Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС не вступают в противоречие с национальным законодательством в вопросе государственного контроля, в частности со ст. 39 Закона об обращении лекарственных средств и Порядком выдачи разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, утвержденным приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 №748н. Рассматривая вопрос о юридической силе и соотношении Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС, отметим, что в рамках единого рынка лекарственных средств ЕАЭС Правила надлежащей клинической практики ЕАЭС имеют приоритетную роль как акт наднационального законодательства. На основании положений п. 4 ст. 15 Конституции РФ, статей 3 и 30 Договора о Евразийском экономическом союзе
СООТНОШЕНИЕ НОРМАТИВНЫХ АКТОВ В РЕГУЛИРОВАНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
PEME0UUM
4|2017
13
и п. 34 Решения Евразийской экономической комиссии №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» именно Правила надлежащей практики ЕАЭС как акт международного законодательства имеют среди указанных в начале статьи документов большую юридическую силу. Клинические исследования на территории государств — членов ЕАЭС должны соответствовать требованиям данных Правил с учетом норм о переходном периоде, рассмотренных выше. Как следствие, Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика» уже может подлежать применению только в части, не противоречащей Правилам надлежащей клинической практики ЕАЭС (за исключением случаев, если клинические исследования инициированы до 1 января 2016 г.). Относительно же соотношения Правил надлежащей клинической практики РФ и ЕАЭС первый акт может применяться, но в части, не противоречащей второму. В свою очередь, в случае если речь идет о клинических исследованиях, проведенных не на территории стран — участников ЕАЭС, то в данном случае необходимо обратиться к положениям п. 35, согласно которому клинические исследования лекарственных препаратов, проведенные в государствах, не являющихся членами Союза, рассматриваются в процессе экспертизы лекарственных препаратов при условии, что они спланированы, проведены и описаны в отчете о клиническом исследовании в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики, эквивалентными требованиям Союза (или не ниже), а также принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования».
Таким образом, ввиду того, что последний барьер для начала работы единого рынка ЕАЭС был устранен ратификацией Киргизской Республикой Протокола о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств и медицинских изделий (изделий медицинского назначе-
ния и медицинской техники) в рамках ЕАЭС, основными нормативными правовыми актами, регламентирующие проведение клинических исследований, являются Правила надлежащей практики РФ и ЕАЭС (данные акты ставятся в один ряд, так как рассматривают разные аспекты клинических исследований и практически во всех вопросах не пересекаются: в первом акте закреплен сам порядок процедуры, во втором же — права обязанности всех лиц, участвующих в клинических исследованиях, а также требования к документации).
Однако вышеуказанные акты касаются клинических испытаний лекарственных средств для медицинского применения. В то же время важно осветить и НПА, касающиеся клинических испытаний лекарственных средств, предназначенных для ветеринарного применения. Основным нормативным правовым актом, регламентирующим данный вопрос, является приказ Минсель-хоза России от 05.11.2008 №490 «Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований в области ветеринарии» (далее — Правила проведения лабораторных исследований в области ветеринарии), в которых содержатся общие правила проведения клинических исследований на животных: требования к помещениям и аппаратуре для проведения таких исследований, условиям содержания животных. Перспективным направлением в данной области также является наднациональное регулирование в рамках ЕАЭС. Разработан Проект Правил регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза, который сейчас обсуждается в рамках экспертного совета. В данном акте значительно подробнее регламентированы вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств для ветеринарного применения, чем в Правилах проведения лабораторных исследований в области ветеринарии: закреплены требования к исследователям, документации, подробнее регулируется порядок проведения клинических исследований.
кроме того...
Российский рынок энтеросорбентов показал значительный рост
По данным QuintiLesIMS, общий объем розничного коммерческого рынка энтеросорбентов в 2016 г. составил 7,9 млрд руб., или 118,9 млн упаковок. По сравнению с данными предыдущего года продажи в данном сегменте в натуральном выражении выросли на 12%. В денежном выражении прирост составил 8,23%. Наибольшая доля рынка в стоимостном выражении приходится на кремнийсо-держащие сорбенты, их доля в истекшем году составила 57%. Активнее всего растет сегмент природных органических сорбентов, которые по итогам года заняли 22% рынка в рублях. В течение последних двух лет в обращении появились 8 ЛС и БАД, которые относятся к этой группе. В целом в 2014—2016 гг. среднегодовой прирост объема продаж препаратов энтеросорбционного действия составил +12% в рублях и -5% в упаковках. Рост рынка в натуральном выражении отмечен впервые после 2013 г.
Roche и «Р-Фарм» вывели на рынок РФ пертузумаб в виде отдельного препарата
В связи с расширением показаний к применению пертузумаба компании Roche и «Р-Фарм» приняли решение о выводе данного ЛС на рынок в виде отдельного препарата. До настоящего времени пертузумаб был доступен в качестве компонента комбинированной терапии пертузумаб + трастузумаб (набор). Появление новой позиции на рынке позволит исключить риск затруднений в обеспечении пациенток необходимой терапией, который возникает в связи с продолжающейся дискуссией о процедуре регистрации и правоприменительной практикой обращения препаратов в виде набора на территории РФ. Пертузумаб используется для лечения HER2^-ложительного (HER2+) рака молочной железы (РМЖ). Ранее Roche и «Р-Фарм» достигли договоренности о локализации полного цикла производства пертузума-ба на территории России.
