CC BY
10
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
Развитие криза отторжения трансплантата на фоне леикопении
А.А. Корженевский, Н.П. Корженевская, Р.Я. Нагаев
ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», Республика Башкортостан, Уфа Контакты: Алексей Арнольдович Корженевский, koral@ufanet.ru
У пациента в отдаленном периоде после аллотрансплантации трупной почки развилась лейкопения, что потребовало снижения дозы иммуносупрессивных препаратов. На этом фоне развился криз отторжения трансплантата. Таким образом, наличие лейкопении у пациента после аллотрансплантации трупной почки требует выявления ранних признаков не только инфекционных осложнений, но и криза отторжения.
Ключевые слова: аллотрансплантация, трупная почка, иммуносупрессивная терапия, лейкопения.
Development crisis of rejection transplant on a background of leucopenia
A.A. Korzenewsky, N.P. Korzhenevskaya, R.J. Nagaev
State Budget Institution of Health Care «Republican Clinical Hospital named by G.G. Kuvatov»,
Republic of Bashkortostan, Ufa
The patient in the remote period after cadaveric kidney allotransplantation developed leukopenia, which required a dose reduction of immunosuppressive drugs. The transplant rejection crisis developed against this background. Thus, the presence of leukopenia in a patient after cadaveric kidney allograft transplantation requires detecting early signs of not only infectious complications, but also a crisis of rejection.
Keywords: allotransplantation, cadaveric kidney, immunosuppressive therapy, leukopenia.
Развитие криза отторжения трансплантата (КОТ) - одно из наиболее частых осложнений, развивающихся после проведения аллотрансплантации трупной почки (АТТП). Для профилактики КОТ, а также с целью его лечения используют широкий спектр препаратов, обладающих иммуносупрессивными свойствами [1, 2]. Данные препараты подавляют функциональную возможность иммунной системы реципиента, снижая уровень иммунного воспаления в трансплантате (Тр), тем самым способствуя более полноценному функционированию пересаженного органа. Однако при этом возникает другая проблема: при чрезмерной иммуносупрессии проявляется токсический эффект используемых препаратов [3, 4], возникает выраженный вторичный иммунодефицит, что грозит развитием тяжелых инфекционных осложнений. Таким образом, тактика иммуносупрессивной терапии после операции АТТП заключается в постоянном балансировании на таких дозах иммуносупрес-сантов, которые позволяли бы, с одной стороны, обеспечить нормальное функционирование пересаженного органа, а с другой - не допустить токсических и инфекционных осложнений.
Представленный случай, на наш взгляд, имеет интерес в том плане, что у пациента в отдаленном периоде после АТТП на фоне сформировавшейся лейкопении (ЛП) развился КОТ. По нашему опыту работы (более 200 пациентов после аллотрансплантации почки) это достаточно редкое сочетание.
Пациент Д., 1979 г.р., страдает хроническим гломерулонефритом с 1995 г. С 2010 г. - терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН). В январе 2010 г. начато лечение программным гемодиализом. 27.09.11 проведена АТТП.
Пациент в удовлетворительном состоянии находился под амбулаторным наблюдением, принимая следующие препараты: програф 14 мг/сут, майсепт 1000 мг/сут, метипред 4 мг/сут, сорби-фер 2 табл./сут, эпрекс 2000 МЕ подкожно через день, урсосан 500 мг/сут, курантил 150 мг/сут, нольпаза 20 мг на ночь, вальцит 900 мг/сут.
При очередном амбулаторном обследовании было обнаружено снижение содержания лейкоцитов (Л) периферической крови (от 18.05.12) до 2,5 • 109/л при общем удовлетворительном состоянии, сохранении диуреза в объеме 2,5 л/
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1'14
сут и отсутствии каких-либо жалоб. ЛП нарастала: 21.05.12 уровень Л составил 1,7 • 109/л. За данный период времени уровень мочевины колебался от 18 до 21 Ммоль/л, креатинина - от 150 до 162 Ммоль/л, аланин-аминотрансферазы (АЛТ) - от 80 до 149 Е/л.
Учитывая нарастающую ЛП, было решено снизить дозы иммунодепрессантов и отменить препараты, побочным эффектом которых могло быть снижение уровня содержания Л. С 18.05.12 был отменен майсепт, в 2 раза снижена доза вальцита, с 21.05.12 были отменены програф и вальцит (цитомегаловирус методом полимераз-ной цепной реакции - ПЦР в крови обнаружен не был).
Резкое ухудшение самочувствия пациент отметил 27.05.12, когда появились жалобы на повышение температуры до 39-40°С (в общей сложности лихорадка длилась 3 сут), общую выраженную слабость, боли в поясничной области. С этими жалобами был госпитализирован. В общем анализе крови при поступлении в стационар имела место выраженная ЛП - 1,3-109/л - со сдвигом формулы влево, уровень креатинина составил 111 Ммоль/л, АЛТ - 71,5 Е/л. Позднее, 29.05.12 отмечен рост креатинина до 215 Ммоль/л, уровень мочевины составил 19 Ммоль/л. Максимальное значение креатинина (260 Ммоль/л) выявлено 02.06.12. В стационаре имел место рост уровня аспартат-аминотрансферазы до 134 Е/л и АЛТ -до 533 Е/л. Уровень щелочной фосфатазы поднимался до 369,2 Е/л, у-глутамилтрансферазы - до 205,2 Е/л. При поступлении уровень тромбоцитов составил 32-109/л. В дальнейшем отмечено снижение уровня тромбоцитов до 20-109/л (30.05.12). Только перед выпиской он составил 55-109/л. На фоне лечения уровень Л поднялся до 4,0-109/л.
При исследовании иммунного статуса в динамике на фоне ЛП выявлено выраженное снижение абсолютного и относительного содержания практически всех субпопуляций лимфоцитов, а также сывороточных ^А до 0,85 г/л, ^М - до 0,78 г/л. Относительное содержание лимфоцитов всегда находилось в границах нормальных колебаний, а относительное содержание МК-клеток ^3-, CD16+, CD56+) и Т-МК-клеток СБ16+, СБ56+) было выше показателей нормы. Таким образом, данные иммунограммы соответствовали выраженной иммуносупрессии, при этом отмечена активация противовирусных механизмов.
Уже в стационаре наблюдался рост размеров Тр по результатам УЗИ: с 121 -60-74 мм, Ш -
0,67 (от 30.05.12) до 121 -70-79 мм (от 02.06.12), Ri - 0,69 (от 04.06.12). На фоне лечения Ri снизился до 0,63 (от 06.06.12), размеры Тр сократились до 114-54-64 мм (от 08.06.12).
За весь период лечения результаты исследования крови на стерильность, бактериологические посевы мочи, определение цитомегаловиру-са, вируса простого герпеса в крови метом ПЦР были отрицательными.
При поступлении в стационар назначен мети-пред (4 мг/сут) и возобновлен прием прографа (8 мг/сут), а также антибактериальная и инфузион-ная терапия.
Учитывая сохраняющуюся гипертермию, выраженную слабость, болезненность в области Тр, некоторое уменьшение количества мочи, увеличение размеров Тр по данным УЗИ, рост азотистых шлаков по результатам биохимического исследования, а также отсутствие данных о гнойно-воспалительном процессе, состояние было расценено как КОТ, и 30.05.12 начата пульс-терапия солумедролом с дозы 500 мг/сут (курс - 3 сут), а также увеличена доза прографа до 14 мг/сут.
31.05.12 проведена нефробиопсия Тр. Заключение: острая реакция отторжения трансплантата, градация II В (t3, i3, g1, v2) (оценка по Banff 97).
Концентрация прографа при поступлении составила 4,8 нг/мл, 01.06.12 - 8,8 нг/мл, после чего доза прографа была увеличена до 16 мг/сут.
Клинически лучше пациент себя почувствовал 03-04.06.12, когда перестали беспокоить боли в области Тр, уменьшилась слабость. 15.06.12 на фоне нормализации лабораторных показателей пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.
Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что первоначально ЛП была проявлением токсичности от применения ингибитора кальци-неврина (такролимуса) и ингибитора биосинтеза пуринов (микофенолата) [5]. Как известно, часто встречаемыми побочными действиями такро-лимуса и микофенолата мофетила на систему крови являются ЛП и тромбоцитопения. С целью минимизации развившихся осложнений и профилактики инфекционных процессов нами было принято решение сначала снизить, а затем, учитывая отсутствие ожидаемого эффекта, временно отменить данные препараты. Как показывает международная практика, применение малых доз и только одного иммуносупрессора, блокирующего новообразование зрелых лимфоцитов из
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
нативных Т-клеток, допустимо и в большинстве случаев оказывается достаточным для развития и поддержания многолетней квазитолерантности, т.е. долгосрочного функционирования пересаженного органа на фоне иммуносупрессии [6].
Учитывая позитивную клиническую и лабораторную динамику на фоне проводимого стационарного лечения, а также опасаясь дополнительной индукции КОТ на фоне активации лей-копоэза, стимуляторы лейкопоэза пациенту не назначали.
Неожиданным был тот факт, что на фоне столь выраженной ЛП развился КОТ. Доказательством этого мы сочли следующее: снижение количества мочи, появление болей в области Тр, увеличение размеров Тр и Ш магистральных артерий Тр, результат нефробиопсии Тр, а также положительный эффект от проведенной патогенетической терапии КОТ. Обращает на себя внимание тот факт, что уменьшение количества мочи, увеличение размеров Тр, а также Ш магистральных артерий Тр, рост азотистых шлаков, снижение уровня тромбоцитов проявились уже в стационаре на фоне проводимой полноценной иммуносупрессивной терапии. Это дает основание предполагать, что сформировавшийся КОТ был спровоцирован инфекционным осложнением исходной ЛП, вызванной, вероятно, неверифици-рованным вирусом.
Следует признать, что использованная нами тактика кратковременной отмены ингибитора
кальциневрина со своей стороны также способствовала развитию КОТ даже на фоне имеющейся ЛП.
Последующую гепатотоксичность можно объяснить как результат применения высоких доз прографа, использованного для купирования КОТ (однако, судя по уровню концентрации препарата в крови, доза препарата была в границах нормы).
Основным механизмом, объясняющим развитие КОТ в данном случае, является активация системы врожденного иммунитета: продуцируя высокий уровень провоспалительных цитокинов в ответ на воспаление, эта система активирует систему адаптивного иммунитета, провоцируя острое отторжение [7, 8]. В посттрансплантационном периоде воспалительные процессы, особенно вирусной этиологии, через активацию системы врожденного иммунитета также могут вызвать острое или хроническое отторжение Тр [9].
Таким образом, описанный случай показывает, что наличие ЛП у пациента после АТТП не исключает развитие КОТ и требует, вероятно, более регулярного и тщательного мониторинга клинико-лабораторных показателей для выявления ранних признаков не только инфекционных осложнений, но и криза отторжения. При этом недопустима полная отмена ингибиторов кальци-неврина, так как это может выступить самостоятельным фактором риска криза КОТ.
Литература
1. Роль систем врожденного и адаптивного иммунитета в развитии деструктивного иммунного ответа организма на аллотрансплантат / С.Д. Артамонов, Н.А. Онищенко, Л.В. Башкина [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2010. — № 3. —
C. 112-120.
2. Immunosupression without calcineurin inhibition: optimization of renal function in expanded criteria donor renal transplantation / P.P.W. Luke, C.Y. Nguan,
D. Horovitz [et al.] // Clin. Transplant. -2009. - Vol. 23, N 1. - P. 9-15.
3. Столяревич, Е.С. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: причины, морфологическая характеристика, подходы к профилактике и лечению / Е.С. Столяревич, Н.А. Томи-
лина // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2009. — № 3. — С. 114-122.
4. Ульянкина, И.В. Применение эверо-лимуса при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями / И.В. Ульянкина, О.Н. Резник, Я.Г. Мой-сюк // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. - № 4. -С. 103-109.
5. Прокопенко, Е.И. Применение эверо-лимуса у de novo реципиентов почечного трансплантата / Е.И. Прокопенко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - № 2. -С. 74-81.
6. Girlanda, R. Frontiers in Nephrology: Immune Tolerance to Allografts in Humans / R. Girlanda, A.D. Kirk //
J. Am. Soc. Nephron. - 2007. - Vol. 18, N 8. - P. 2242-2251.
7. Critical role of the Toll-like receptor signal adaptor protein MyD88 in acute allograft rejection / D.R. Goldstein, B.M. Tesar, S. Arika, F.G. Lakkis // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, N 10. -P. 1571-1578.
8. Larosa, D.F. The Innate Immune System in Allograft Rejection and Tolerance / D.F. Larosa, A.H. Rahman, L.A. Turka // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 12. - P. 7503-7509.
9. Viral Infection: A Potent Barrier to Transplantation Tolerance / D.M. Miller, T.B. Thornley, D.L. Greiner, A.A. Rossini // Clin. Dev. Immunol. - 2008. -Vol. 2008. - P. 742-810.
