CC BY
146
РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ СУППОЗИТОРИЕВ С АНИЛОКАИНОМ
И.В. Алексеева, Л.А. Чекрышкина, В.И. Панцуркин, Т.Е. Рюмина
Кафедра фармацевтической технологии Кафедра фармацевтической химии ФДПО и ФЗО Кафедра органической химии Кафедра физической и коллоидной химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава ул. Ленина, 48, Пермь, Россия, 614990
Предложен состав, разработана технология суппозиториев, содержащих отечественный анестетик анилокаин. Исследована кинетика высвобождения анилокаина из созданной лекарственной формы. Изучена возможность использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях. По результатам изучения стабильности установлено, что срок годности суппозиториев с анилокаином составил 2 года.
Ключевые слова: анилокаин, суппозитории.
В фармакотерапии важен выбор наиболее рациональной лекарственной формы (ЛФ), в которой действующее вещество или комплекс веществ обладают максимальным лечебным эффектом. Важное место среди ЛФ занимают суппозитории, так как их применение позволяет снизить уровень аллергических реакций, пролонгировать лечебный эффект, особенно в очаге воспаления, увеличить скорость всасывания лекарственного вещества (ЛВ) и в некоторых случаях снизить дозу [3]. Суппозитории, содержащие ЛВ местноанестезирующего и противовоспалительного действия, занимают одно из основных мест в лечении больных с проктоло-гической патологией [1].
В Пермской государственной фармацевтической академии осуществлен синтез оригинального местного анестетика анилокаина, проявляющего все виды анестезии [6], а также противовоспалительную и умеренную антимикробную активность [7]. Приказом МЗ РФ № 292 от 3.10.97 г. препарат включен в Государственный реестр лекарственных средств России. Поскольку анилокаин обладает вышеперечисленным спектром фармакологического действия, создание суппозиториев на его основе является актуальной задачей.
В связи с этим целью нашей работы явилась разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаином для лечения больных с проктоло-гической патологией.
Объекты исследований. В процессе исследований и разработки оптимальных составов ЛФ использовали лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации.
АНИЛОКАИН-2'-броманилид-3-диэтиламинопропановой кислоты гидрохлорид (ВФС 42-2846-97). Синтез анилокаина для экспериментальных исследований
осуществлен по авторской методике на кафедре органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (зав. каф. д-р фарм. наук, проф. В.И. Панцуркин) [5, 6].
Методы исследований. С учетом химической структуры идентификацию анилокаина проводили по следующим функциональным группам (ВФС 42-284697): третичной аминогруппе, ковалентно связанному брому и хлоридам [4].
Количественное определение анилокаина в суппозиториях проводили по методике, разработанной доктором фармацевтических наук, проф. Л.А. Чекрышки-ной и кандидатом фармацевтических наук, доц. Т.Л. Малковой для субстанции [4] и модифицированной к лекарственной форме.
Методика: около 0,5 г препарата (т.н.) помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 30 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, добавляли 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали при энергичном перемешивании 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую. Параллельно проводили контрольный опыт.
1 мл 0,015 моль/л раствора лаурилсульфата натрия соответствовало 0,005035 г анилокаина.
Суппозитории оценивали по следующим критериям в соответствии с требованиями Государственной (Национальной) фармакопеи (ГФ ХГ): средняя масса, времени полной деформации (суппозитории на гидрофобной основе), время растворения (суппозитории на гидрофильных основах), температура плавления гидрофобных основ, определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппо-зиторных основ и определение рН водного раствора.
Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом.
Определение температуры затвердевания суппозиторных основ: показателем пригодности суппозиторной основы является минимальная величина разности между температурой плавления и температурой затвердевания.
Методика: расплавленный на водяной бане в фарфоровой чашке суппозиторий выливали в стакан с водой при температуре 37 °С, затем стакан охлаждали и при появлении застывшей пленки на поверхности воды замеряли температуру. Температура затвердевания оптимальной суппозиторной основы должна отличаться от температуры плавления не более чем на 5 °С.
Для выбора основообразующих компонентов и изучения кинетики высвобождения ЛВ из суппозиториев использовали метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому [9]. Модельной средой для проведения диализа служил фосфатно-боратный буфер с pH = 7,8. Прибор для диализа состоял из химического стакана емкостью 150 мл и диализной трубки с внутренним диаметром 28 мм и высотой 210 мм, нижний конец которой плотно затягивали целлофановой пленкой марки «Купрофан» (ТУ-6-06:И39-78), служащей моделью предварительно полупроницаемой мембраны.
Методика: 1 суппозиторий помещали на поверхность полупроницаемой мембраны, закрепляли на стеклянной трубке, помещали в стакан с диализной средой в количестве 30 мл и температурой 36—37 °С. Отбор проб осуществляли через 30,
45, 60 минут и далее через каждый час в количестве 2 мл, восполняя диализную среду. Количественное содержание анилокаина в пробах диализата определяли по методике, описанной ранее, используя в качестве титранта 0,005 М раствор натрия лаурилсульфата.
Кинетическое исследование процесса высвобождения анилокаина проводили кондуктометрическим методом [8].
Методика: на дно цилиндра (объем 150 см3) помещали навеску ЛФ в количестве 0,2 г, добавляли 100 мл воды очищенной, перемешивали. В раствор помещали платиновые электроды, подключенные к кондуктометру, при этом верхние края электродов погружались в жидкость. В ходе эксперимента систему термо-статировали, что обеспечивалось использованием контактного термометра. Через определенные промежутки времени измеряли удельную электрическую проводимость (ж, Смхм-1) с помощью кондуктометра марки Ш 8733. По результатам эксперимента строили кривые динамики высвобождения ЛВ из образцов ЛФ.
В условиях эксперимента сопротивление мембраны диффузионному потоку ЛВ было равно нулю, ее функцию выполняла вода, имитирующая кровеносную систему организма. Это обеспечивало полное высвобождение компонентов ЛФ.
Результаты и обсуждение. С целью установления потенциальных носителей для суппозиториев промышленного производства на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной первоначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик: внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания удовлетворяющим всем этим показателям осталось 35 композиций.
Суппозитории готовили методом выливания. Концентрация анилокаина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях, составила 5%. ЛВ в расплавленную основу вводили в виде водного раствора.
При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина ^эксп. > Fтабл.).
Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Ви-тепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленоксидные основы. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой, то для дальнейших исследований выбраны композиции, имеющие отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах:
1) ПЭ0-400 20%, ПЭ0-1500 80%;
2) ПЭ0-400 10%, ПЭ0-1500 70%, ПЭ0-4000 20%.
Параллельно выбор суппозиторной основы осуществляли используя данные кондуктометрического метода. Опыты проводили при температуре 310 °К до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду.
На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая — это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая — завершение растворения и отвод растворенного вещества. Несколько быстрее высвобождение анилокаина происходит из композиции № 2 (ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%). Следует также отметить, что суппозитории на основе ПЭО-400 20% и ПЭО-1500 80% под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.
Для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схемы производства с учетом общих закономерностей, установленных при разработке ректальных суппозиториев.
Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.
Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев. Средняя масса суппозиториев составила 2,25 ± 0,11 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%. Время растворения составило 23,76 ± 0,47 мин., что удовлетворяет требованиям ГФ Х[ (не более 1 часа).
В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных ранее для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина применительно к суппозиториям. Методики, модифицированные к анализу анилокаина в суппозиториях, показали положительные результаты и включены в проект ФСП, разрабатываемый на данную ЛФ.
Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях) хранения при температуре (4 ± 1) °С в защищенном от света месте. Результаты показали, что суппозитории анилокаи-на не изменили свои свойства в течение 2 лет и 3 месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года.
Таким образом, на основании комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических и химических исследований экспериментально обоснованы состав и технология суппозиториев с анилокаином.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., Благодарный Л.А. Геморрой. — М.: Митра-Пресс, 2002.
[2] Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. — 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1987.
[3] Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследование суппозиториев с ана-прилином: Дис. ... канд. фармац. наук. — Курск, 2000.
[4] Малкова Т.Л. Разработка методов анализа и стандартизация нового местноанестези-рующего средства анилокаина: Дис. ... канд. фармац. наук. — Уфа, 1991.
[5] Панцуркин В.И. Синтез, свойства и зависимость между структурой и биологической активностью амидов диарилгликолевых, бензойных, аминокислот: Дис. ... д-ра фармац. наук в форме научного доклада. — Московская мед. акад. им. И.М. Сеченова. — М., 1993.
[6] Пат. 1146989. Гидрохлорид орто-броманилида ß-диэтиламинопропионовой кислоты, проявляющий анестезирующую активность / Н.В. Хорошкова, В.И. Панцуркин, В.С. Шкляев [и др.]; Перм. гос. фармац. акад. — № 3628253; заявл. 01.08.1983; опубл. 07.04.1994; приор. 01.08.1983 (Россия).
[7] Пат. 2139050. Гидрохлорид орто-броманилида ß-диэтиламинопропионовой кислоты, проявляющий противовоспалительную и антимикробную активность, мазь, обладающая анестезирующей, противовоспалительной и антимикробной активностью на его основе / В.И. Панцуркин, В.Э. Колла, Т.Ф. Одегова [и др.]; Перм. гос. фармац. акад. — № 96114802; заявл. 23.07.96; опубл. 10.10.99; приор. 23.07.96 (Россия).
[8] Рюмина Т.Е., Олешко Л.Н., Блинова О.А. Использование кондуктометрического метода анализа в фармакокинетических исследованиях биорастворимых лекарственных пленок «Крона» // Фармация. — 2001. — № 3. — С. 22—24.
[9] Krowсzynski L.S. Goawej Badon naukowych w dziedxinie technologii postaci lecu (1972— 1982) // Farm. Pol. — 1984. — Vol. 40. — № 1. — Р. 21—26.
DEVELOPMENT OF STRUCTURE, TECHNOLOGY AND STANDARDIZATION SUPPOSITORY WITH ANILOKAIN
I.V. Alekseeva, LA. Chekrishkina, V.I. Pantsurkin, T.E. Ryumina
Faculty of pharmaceutical technology Faculty of pharmaceutical chemistry additional education and extra-mural education
Faculty of organic chemistry Faculty physical and colloidal chemistry State Educational Establishment of Russian Federation «The Perm state pharmaceutical academy of federal agency on public health and social development» Lenin's str., 48, Perm, Russia, 614990
The structure is offered, the technology suppository, containing domestic local anesthetic anilokain is developed. It is investigated kinetics liberation anilokain from the created medicinal form. The opportunity of use, developed for a substance, reactions of authenticity and quantitative definition anilokain in suppository is studied. By results of studying stability it is established, that working life suppository with anilokain has made 2 years.
Keywords: anilokain, suppository.
