CC BY
268
УДК 541.49
А. Д. Латипова, Е. В. Сысоева, М. А. Сысоева
РАЗРАБОТКА СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНОК ДЛЯ СТОМАТОЛОГИИ
Ключевые слова: лекарственные пленки, меланин чаги, зостерин, поливинилпирролидон, хлоргексидин.
Разработан состав пленок для стоматологии, в который входят в качестве основного действующего компонента - меланин чаги, в качестве пленкообразующей основы - зостерин, поливинилпирролидон и хлоргексидин. Приведены физико-химические свойства полученных пленок.
Keywords: medicated film, melaninextracted from chaga, zosterin, polyvinyl pyrrolidone, Chlorhexidine.
The composition offilms was developed for stomatology in which the main a^ing component was chaga melanin, and as a film-forming basis were zosterin, polyvinyl pyrrolidone and chlorhexidine. Physical and chemical properties of the derived films are given.
Введение
Одним из современных направлений при разработке лекарственных препаратов
пролонгированного действия является
иммобилизация биологически активных и лекарственных веществ в полимерной матрице. Перспективным в этом отношении является применение как природных, так и синтетических полимерных материалов. В настоящее время в области создания лекарственных пленок проводятся достаточно активные исследования. В виде этой лекарственной формы предложены различные композиции, отличающие как
фармакотерапевтической направленностью, так и действующими веществами, а также компонентным составом вспомогательных веществ.
В настоящее время разработка пленок для стоматологии является наиболее востребованной и актуальной темой. Их использование позволяет лечить заболевания, связанные с воспалительным поражением пародонта, например гингвит, пародонтит, пародонтоз и т. д. Преимуществами таких лекарственных форм является длительность действия и точность дозирования действующего вещества. Обычно в стоматологической практике решаются следующие задачи: повышение защитных свойств десны, снижение кариеса, снижение воспалительных заболеваний. Для решения этих проблем часто применяют антиоксиданты. В настоящее время перспективным является применение в качестве антиоксиданта меланина чаги. Его антиоксидантные свойства находятся на одном уровне с АОА аскорбиновой кислоты. Авторами [1] определена АОА аскорбиновой кислоты кулонометрическим методом, и она составляет 56,69+0,55 г/г, активность меланина чаги, согласно данным [2] 49,0+0,9 кКл/(100 г меланина). Но помимо антиоксидантных свойств меланин обладает ранозаживляющими,
противовоспалительными свойствами [3], которые необходимы при лечении перечисленных заболеваний.
Цель работы - разработка состава плёнок, обладающих антиоксидантными и другими биологически активными свойствами, на основе природных и синтетических полимеров.
Экспериментальная часть
Для получения пленок использовали способ [4]. Меланин чаги получали по [2]. Растворимость и влажность пленок определяли по [5]. Толщину пленок определяли с помощью микрометра МК 25-1 ГОСТ 6507 90.
Результаты и их обсуждение
При выборе состава веществ для получения пленок решались задачи подбора компонентов способных не только участвовать в упаковке частиц меланина в полимерную матрицу, но и способных самим обеспечить им определенную биологическую активность.
Известно, что чага, экстракты, меланины, выделенные из неё, обладают высокими антиоксидантными, репаративными,
анальгезирующими, иммуномодулирующими
свойствами [3, 6]. Пленки, в состав которых введен сухой экстракт чаги, позволяют ускорить лечение красного плоского лишая. Благодаря использованию таких пленок, выздоровление наступало через 2-3 недели [7]. Меланины представляют собой частицы с диаметром около 400 нм и менее. Они организованы в виде пигмента, который связан с белками и полисахаридами. В составе меланинов кроме гидрофильных компонентов белков и полисахаридов обнаружено большое количество гидрофобных веществ таких, как терпеноиды и стероиды, триацилглицериды, высшие и полиненасыщенные жирные кислоты, коэнзим Q, витамин К и т.д. Частицы меланина в составе коллоидных систем экстрактов чаги имеют отрицательный заряд благодаря большому количеству карбоксильных, гидроксильных, карбонильных групп. Следовательно, для лучшего ассоциирования такой частицы с полимерами при получении пленок необходимо выбрать полимер с развитой поверхностью и соответствующим зарядом.
Наиболее перспективным для получения пленок на наш взгляд является зоостерин - уникальный низко метоксилированный пектин, который выделяют из морских трав семейства Zosteraceae. По своей химической природе зостерин -
гетерогенный полимер, содержащий в основном глюкуроновую и галактуроновую кислоты и гексозы. Например, авторами [8] определен углеводный состав зостерина в котором: глюкуроновая кислота - 93,10; апиоза - 3,17; рамноза - 1,00; галактоза - 0,75; арабиноза - 0,53; глюкоза - 0,36; ксилоза - 0,33; манноза - 0,15. Именно содержание апиозы в этом полимере обусловливает его относительную устойчивость к действию внеклеточных ферментов. Имея в составе молекулы свободные карбоксильные группы, он образует соли - зостераты [9]. У зостерина разветвленная пространственная структура, как клубок переплетенных ниток, состоящий из ячеек разного размера между главными линейными цепями и их боковыми ответвлениями [10]. Понижение температуры растворов зостерина и сдвиг рН в щелочную сторону приводят к закономерному увеличению их вязкости. Максимальная вязкость наблюдается в диапазоне рН среды от 4 до 6. При уменьшении температуры наблюдалось снижение кинематической вязкости растворов солей зостерина.
Кроме подходящих для получения лекарственных пленок физико-химических характеристик еще одним преимуществом является то, что зостерин обладает антимикробной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий:
Salmonellatyphimurium, Escherichiacoli,
Yersiniapseudotuberculosis, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa [11] и проявляет иммуномодулирующие свойства [12].
Использование зостерина при произвостве лекарственных пленок не распространено по сравнению с другими полисахаридами природного происхождения, такими как коллоген, желатин, хитозан и другие. Его использовали в составе лекарственной пленки [13], однако, основным полимерным компонентом в них был коллаген.
На первом этапе разработки состава пленки зоостерин использовали как единственный природный полимер для образования её матрицы. Полученные пленки хорошо отделялись от стеклянной поверхности, были однородными, но при хранении на них выделялся белый налет и они были подвержены микробиологической порчи. Поэтому был проведен подбор синтетического полимера для преодоления этих дефектов.
Одним из синтетических полимеров, широко применяемых в фармации, является поливинилпирролидон, например, в качестве кровезаменителя или лекарственных средств, обладающих дезинтоксикационными свойствами. Растворы поливинилпирролидона обладают слабокислой реакцией (рН ~ 5). Важным свойством поливинилпирролидона является его высокая комплексообразующая способность. Это свойство очень важно при получении лекарственных пленок, так как оно позволяет увеличить пролонгирование действия включенных в них лекарственных средств [14]. Поливинилпирролидон широко используется в качестве полимерного основания в фитопленках[15],
в глазных пленках [16], в пленках для лечения ожогов [17].
При протекании процесса полимеризации между зостерином и поливинилпирролидоном возможно образование новых связей и взаимодействий, которые приведут к новым конформационным укладкам, отличающимся по сравнению с пленкой, в состав которой входил только зостерин. Это, возможно, будет способствовать более прочной ассоциации меланина в структуре пленки. Введение зоостерина и поливинилпирролидона в виде водного раствора приводило к получению пленок, которые не отделялись от стеклянной поверхности или были очень хрупкими и липкими. Увеличение концентрации поливинилпирролидона с 0,2г/10 мл до 0,4г/10 мл в составе пленки приводило к ухудшению ее реологических свойств. Вероятно, при высыхании пленки в её прослойках ассоциируется слишком большое количество воды, поэтому они становятся липкими. Позднее из пленок выделялась вязкая жидкость, что свидетельствует об их нестабильности в процессе хранения. Поэтому изменили метод введения поливинилпирролидона в виде его раствора в глицерине и отрегулировали его соотношение с зостерином в составе пленки - 1:2. Такой подход позволил получить хорошо отделяющиеся от подложки, равномерно распределенные пленки.
Для усиления терапевтических свойств, продления сроков хранения пленок в их состав в качестве антисептического средства введен хлоргексидина биглюконат, дихлор содержащее производное бигуанида [18]. Он относится к группе антисептических средств, оказывает быстрое выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в первую очередь на Streptococcus mutants, не влияет на кислотоустойчивые формы последних, микробные споры, вирусы и простейшие, грибы; слабо влияет на некоторые виды протея и псевдомонады. Введение антисептиков в состав лекарственные пленки обеспечит ускорение заживления ран, а также будет препятствовать развитию нежелательной микрофлоры на поверхности пленки в период хранения [19]. Кроме того, согласно его химической природе, хлоргексидин биглюконат, за счет полярных групп и подвижной цепи этой олигомерной молекулы, может изменить конформационную структуру, образующуюся при полимеризации. В которой участвуют зостерин и поливинилпирролидон, что может снизить влагосодержание образующихся пленок, а также привести к более прочной ассоциации частиц меланинов чаги в структуре пленки, что может привести к пролонгированию их лечебного эффекта. Действительно, введение этого компонента в состав пленки позволило получить пленки, которые были более хранимоспособными, на них не выделялся белый налет.
Основными требованиями, предъявляемыми к стоматологическим пленкам, является толщина пленок, время растворения и влажность. Пленка должна быть прочной и плотно прилегать к десне.
Влажность является одним из критериев стабильности пленок в процессе хранения. Оптимальная величина влажности - 6-12 % [20]. Если значение влажности будет меньше, то пленка будет хрупкой, при большем значении - липкой. Поскольку влажность полученных пленок составляла около 36 %, для её снижения применили их высушивание в сушильном шкафу при рекомендуемой в литературе температуре t=45±2 °С [20]. Это позволило снизить их влажность до 14%.
Время растворения характеризует способность пленок полностью рассасываться в полости рта и зависит от времени действия лекарственного вещества. Если необходимо длительное применение лекарственных средств, то необходимо применять разные технологические приемы для увеличения времени высвобождения действующего вещества и растворения пленок. Для продления рассасывания и снижения растворимости пленок они получены различной толщины. Образцы пленок также отличались по наличию в их составе хлоргексидина.
Таблица 1 - Физико-химические характеристики полученных образцов пленок
Образец № Состав пленки* Влажность, % Толщина, мм Раствори-мость,%
1 меланин чаги, зостерин, ПВП 14,09± 0,07 0,53+ 0,07 19,0± 0,3
2 14,67± 0,13 1,15+ 0,05 13,8± 0,1
3 меланин чаги, зостерин, ПВП, хлоргексидин 13,90± 0,14 0,57+0 ,02 11,1± 0,4
4 17,02± 0,11 0,70+ 0,02 11,8± 0,1
Примечание: * - в качестве растворителей в состав пленки входят - диметилсульфоксид, глицерин и вода; ПВП -поливинилпирролидон.
Пленки, в состав которых не входит хлоргексидин, имея близкие показатели влажности, при увеличении их толщины, имеют более низкую растворимость и в целом удовлетворяют требованиям, предъявляемым к лекарственным пленкам.
Пленки, в состав которых введен хлоргексидин, при увеличении их толщины имеют более высокую влажность. Для её снижения до нормируемых показателей необходимо разработать способ сушки таких пленок. Пленка с толщиной 0,57 мм удовлетворяют требованиям, предъявляемым к лекарственным пленкам. Введение хлоргексидина в её состав позволило снизить растворимость на 8 %.
Выводы
1 Получены лекарственные пленки, состав которых может обеспечить кроме антиоксидантного действия (меланин чаги), антимикробные (зостерин, хлоргексидин биглюконат), иммуномоделирущие (меланин чаги, зостерин) свойства.
2 Установлено, что пленки разработанного состава с хлоргексидином толщиной 0,6 мм и без
него 0,5 - 1,15 мм удовлетворяют требованиям, предъявляемым к лекарственным пленкам.
Литература
1. Каратаев, О. Р. Сравнительная характеристика эффективности реагентов для обеззараживания воды плавательных бассейнов/ О. Р. Каратаев, А. А.Лапин, Е. С.Перикова, В. Ф.Новиков // Известия КазГАСУ. - 2009.
- № 2. - С. 223-226.
2. . Сысоева, Е.В. Исследование водных извлечений чаги XV. Протеолиз водных извлечений чаги, полученных с применением СВЧ / Е.В. Сысоева, М.А.Сысоева, В.С. Гамаюрова, Д.И. Вахитова // Вестник Казанского технологического университета. - 2010 - №9. - С. 609615.
3. Шашкина, М.Я. Чага, чаговит, чаголюкс в лечебной и профилактической практике/ М.Я. Шашкина П.Н. Шашкин, А.В. Сергеев, Л.К. Горяйнова. - М:ОАО «Холдинг «ЭДАС»,2008. - С. 64.
4. Пат. 2395292 РФ, А61К 36/28, А61Р 29/00. Способ получения стоматологической пленки, обладающей противовоспалительным действием/ Д. Н. Оленников, Я. Г. Разуваева, С. Р. Аюшиева; заявитель и патентообладатель Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИОЭБ СО РАН) - № 2009112114/15; заявл. 01.04.2009; опубл. 27.07.2010.
5. Государственная фармакопея Российской Федерации. 1.4 Лекарственные формы и методы их анализа: в 2 т. Т.
2. - ХШ-е изд. - М.: Медицина, 2015. - 1004 с.
6. Рыжова, Г. Л. Химические и фармакологические свойства сухого экстракта чаги / Г. Л. Рыжова, С. С. Кравцова, С. А. Матасова, Н. В. Грибель, В. Г. Пашинский, К. А. Дычко // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - № 10.- С. 44-47.
7. Зюбр, Т. П. Разработка состава стоматологических пленок с чаги экстрактом сухим для комплексного лечения красного плоского лишая экссудативно-гипермической формы/ Т. П. Зюбр, Г. И. Аксенова, И. А. Артемьева, В. Д. Молоков // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. - 2005.
- № 60. - С. 91.
8. Мукатова, М. Д. Изучение коллоидных свойств растворов полисахаридов высших водных растений Волго-Каспийского бассейна / М. Д. Мукатова, А. Р. Бисенова, М. В. Курганова // Вестник АГТУ. Серия: Рыбное хозяйство. - 2011. - № 1 - С.127-132.
9. Боковня, И. Е. Оценка содержания биологически активных веществ в морской траве семейства Zosteraceae при различных способах ее заготовки / И. Е. Боковня, В. В. Давидович // Международный научно исследовательский журнал. - 2015. - № 8. - С. 6-7.
10. Туркина, М. Я. Зостерин - новый сорбент для эфферентной терапии / М. Я Туркина, Т. В. Печерина // Эфферентная терапия. - 2007. - № 4. - С. 32-33.
11. Валышев, А. В. Антимикробная активность пектинов и их производных / А.В.Валышев // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. - 2013. - №
3. - С.14.
12. Запорожец, Т. С Иммуномо-дулирующие свойства пектина из морской травы Zostera / Т. С. Запорожец, Н. Н. Беседнова, Г. П. Лямкин, Ю. Н. Лоенко, А. М. Попов // Антибиотики и химиотеропия. - 1991. - № 36 -С. 31-34.
13. Настина, Ю. И. Исследования в области создания лекарственных пленок с зостерином / Ю. И. Настина, П. Г.Мизина, Е. С.Мигунов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. - 2005.
- № 60. - С. 130-132.
14. Плата, Н. А. Физиологически активные полимеры / Н. А. Плата, А. Е. Васильев. - М.: Химия, 1986. - 296 с.
15. Пат. 2155071 РФ, A61K47/34, A61K9/00. Способ получения лекарственной фитопленки / Мизина П.Г., Куркин В.А., Косарев В.В., Авдеева О.И., Авдеева Е.В., Браславский В.Б., Старостенко А.Г., Правдивцева О.Е.; заявитель и патентообладатель Мизина П.Г. - № 99117395/14; заявл. 10.08.1999; опубл. 27.08.2000.
16. Пат. 2286170 РФ, A61K38/17. Глазная пленка / Браженко А. В., Семенова Е. В., Суркова В.К., Браженко М.А.; заявитель и патентообладатель Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней - № 2005119927/15; заявл. 17.06.2005; опубл. 27.10.2006 .
17. Автина, Н. В. Разработка состава и технологии пленок с нафталановой эмульсией/ Н. В. Автина, В. И. Кочкаров, Т. А.Панкрушева, О. В.Харитонова, Д. И Писарев // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 22 - С.142-146.
18. Земляниченко, М. К Использование хлоргексидинсодержащих средств для профилактики стоматологических заболеваний / М. К. Земляниченко, С. Н. Лебедева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 311-312.
19. Голованенко, А. Л. Исследования по разработке состава, технологии и стандартизации пленок для лечения глубокого кариеса / А. Л. Голованенко, Р. В. Кириллова, Т. Ф. Одегова, Г. А. Павлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. - Пятигорск. - 2005. - № 60. - С. 95-96.
20. Голованенко, А. Л. Основные подходы к стандартизации пленок лекарственных [Электронный ресурс] / А. Л Голованенко, М. М. Смирнова, И. В. Алексеева, О. А. Блинова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - Режим доступа: http://www.science-educatюnra/ra/artide/view?id=5694, свободный.
© А. Д. Латипова - студент каф. пищевой биотехнологии КНИТУ, Е. В. Сысоева - канд. хим. наук, доц. каф. пищевой биотехнологии КНИТУ, [email protected]; М. А. Сысоева - д-р хим. наук, проф., зав. каф. пищевой биотехнологии КНИТУ, [email protected],
© A. D. Latipova - student of Food Biotechnology Department, KNRTU; E. V. Sisoeva - Ph.D, associate professor of Food Biotechnology Department, KNRTU, [email protected]; M. A. Sisoeva - Doctor of Chemistry, Professor, Head of Food Biotechnology Department, KNRTU, [email protected].
