CC BY
88
© КЛЕПИКОВА С.Ю., КАРАБИНЦЕВА Н.О., ЛЕБЕДЕВА Т.А.
УДК 615.28:615.46
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С ДИТРЕТИОФЕНИЛОМ
С.Ю. Клепикова, Н.О. Карабинцева, Т.А. Лебедева Новосибирский государственный медицинский университет, ректор -д.м.н., проф. И.О. Маринкин; кафедра фармацевтической технологии и биотехнологии, зав. - к.б.н., доц. Н.О. Карабинцева.
Резюме. На основании проведенных физико-химических, технологических исследований и рассмотрения параметров стандартизации гранул с дитретиофенилом разработана методика количественного определения дитретиофенила в составе лекарственной формы. Установлены нормы качества исследуемых гранул и определена их стабильность в процессе хранения в естественных условиях.
Ключевые слова: физико-химические, технологические свойства,
гранулирование, водорастворимая фармацевтическая субстанция.
Клепикова Софья Юрьевна - к.фарм. наук, старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии НГМУ; е-шаП: klepikova.sofya@mail.ru.
Карабинцева Наталия Олеговна - к.б.н., доцент, зав. каф. фармацевтической технологии и биотехнологии НГМУ; е-таП: klepikova.sofya@mail.ru.
Лебедева Татьяна Александровна - преподаватель каф. фармацевтической технологии и биотехнологии; е-mail: klepikova.sofya@mail.ru.
Дитретиофенил относится к классу пространственно-затрудненных фенолов, содержащих алкильные заместители бензольного кольца. Представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета, со слабым специфическим запахом, горьковатого вкуса, легко растворим в воде. Дитретиофенил обладает ярко выраженной антиоксидантной, иммунотропной, противовоспалительной и радиопротекторной активностью [3]. Для внедрения данного вещества в медицинскую практику необходимо придать веществу удобные потребительские свойства - разработать лекарственную форму.
Материалы и методы
В экспериментальных исследованиях использованы фармацевтическая субстанция дитретиофенила и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации. Стандартизацию
порошкообразного материала, технологические процессы получения гранул и их стандартизациию осуществляли на лабораторном оборудовании.
Фракционный состав, насыпную плотность, сыпучесть порошка и гранул дитретиофенила определяли по принятым методикам [1]. Гранулирование дитретиофенила проводили методом влажного гранулирования. Оценку качества гранул проводили методами, описанными в ГФ XI [1]. Количественное определение дитретиофенила в лекарственной форме определяли спектрофотометрически при длине волны 275±2 нм. Математическая обработка данных экспериментов проводилась в макете статистических программ «Statistica v.6.0».
Результаты и обсуждение
Исследования физико-химических и технологических свойств дитретиофенила показали, что дитретиофенил обладает преимущественно гидрофильными свойствами: легко растворим в воде и ацетоне; растворим в спирте и простых эфирах; мало растворим в бензоле и хлороформе; не растворим в предельных и непредельных углеводородах и сложных эфирах по ГФ XI [1]. Водные растворы порошка имеют нейтральную реакцию,
температура плавления дитретиофенила: 155-157°С [1]. Визуально
склонность поверхности порошка дитретиофенила к смачиванию водой проявляется полным смачиванием — жидкость полностью растекается по поверхности порошка. Учитывая, что смачиваемость дитретиофенила можно считать полной, то можно предположить, что гранулы и таблетки, полученные на основе дитретиофенила, будут отличаться хорошей распадаемостью, вследствии быстрого и легкого проникновения биожидкостей.
Форма частиц, установленная по отношению средней длины частиц к средней ширине, соответствует анизодиаметрической — частицы порошка дитретиофенила имеют шарообразную форму (объемные частицы округлой формы: сферы, глобулы, глыбки, многогранники).
Проведенные исследования фракционного состава порошка дитретиофенила показали, что подавляющее количество порошка, порядка 55,4±2,05%, содержит фракцию с размером частиц более 0,1мм и 35,4±1,75% не менее 0,3мм, что свидетельствует о неоднородности состава.
По результатам определения насыпной плотности порошка, проведенного на приборе модели 545Р-АК-3 МЗТО, установлено, что порошок дитретиофенила имеют среднюю объемную плотность 0,35±0,08 г/мл. Среднее значение полного времени утряски дитретиофенила составило 48±2,5 сек. Исследование сыпучести порошка, определяемое на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А, показали, что сыпучесть порошка дитретиофенила составляет 1,8±0,4 г/сек. При этом, среднее значение влагосодержания порошка дитретиофенила в навеске 2,0 г составило лишь 0,3 ± 0,1%.
Таким образом, порошок дитретиофенил обладает малой объемной плотностью, а также плохой сыпучестью, и низким значением влагосодержания. Определенные значения описанных параметров свидетельствуют о необходимости использования в процессе гранулирования
порошка дитретиофенил вспомогательных веществ, улучающих указанные характеристики.
Для разработки состава гранул с дитретиофенилом, использовали данные о физико-химических субстанциях дитретиофенила, а также проводили коррекцию технологических свойств дитретиофенила: фракционного состава, сыпучести и объемной плотности [2, 4]. Гранулирование дитретиофенила проводили методом влажного гранулирования.
В состав композиции гранул с дитретиофенилом входили вспомогательные вещества: крахмал, тальк, лактоза. Грануляцию проводили методом влажного гранулирования, после чего осуществляли регрануляцию и опудривание гранул тальком и крахмалом.
При исследовании гранулометрического состава полученных гранул установили, что количество фракций не более 1 мм и менее 0,5 мм составляет для состава №1 - 80%, состава №2 - 81,6%, состава №3 - 88,1%, состава №4 - 83,1 мм, что свидетельствует об однородности состава.
По результатам измерений установили, что в процессе гранулирования произошло увеличение объемной плотности в 1,8-2,3 раза, то есть большее количество массы дитретиофенила поместилось в единице объема. Вследствие гранулирования сыпучесть порошка улучшилась и составляла для состава №1 - 7,8, №2 - 8,5, №3 - 10,1, №4 - 9,2 г/с, что превышает показатель сыпучести дитретиофенила в 4,4-5,7 раза. При этом угол естественного откоса уменьшился в 2,1 - 2,4 раза. Результаты исследований четырех составов гранул свидетельствуют, что наиболее прочными являются гранулы дитретиофенила с лактозой (состав №3). Прочность которых составляет 90%. Прочность гранул составов №1, №2 и №4 составляет 67%, 75% и 69% соответственно.
Исследование биодоступности дитретиофенила из гранул проводили по показателям распадаемости и растворимости. Установили, что все составы гранул соответствуют требованиям ГФ XI [1]. По истечении 15 минут все
исследуемые образцы распадались. Полная распадаемость происходила уже на 5-8 минуте измерения.
Поскольку определение распадаемости твердой лекарственной формы не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности, в дальнейшем нами было проведено определение биодоступности по тесту растворимости. Испытание вели в приборе «вращающаяся корзинка».
Результаты количественного определения дитретиофенила из гранул при растворении в динамике (через 5, 10, 20, 30 минут) позволило построить профили растворения дитретиофенила из гранул. Установлено, что уже к 10 минуте происходит высвобождение 100% вещества из гранул состава №1, к 20 минуте - №2-4.
Количественное определение дитретиофенила проводили
спектрофотометрически. Навеску гранул (1,0 точная навеска) растворяли в 100 мл горячей воде (400С), фильтровали, измерение величины оптической плотности растворов дитретиофенила проводили на спектрофотометре СФ-56 в кварцевых кюветах с толщиной поглощающегося слоя 1 см при длинноволновом максимуме поглощения (275±2 нм). Подчинение основному закону светопоглощения соблюдалось в области концентраций 1,910 -
1.9 10-2 %.
Серию исследуемых растворов готовили из раствора с концентрацией
-2
1.9 • 10" % с постепенно уменьшающейся концентрацией исходного раствора, соответственно в 1,25; 1,7; 2,5; 5 и 10 раз. Установлено, что зависимость величины оптической плотности от концентрации дитретиофенила носит линейный характер. Количественное содержание дитретиофенила в гранулах в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%, и не более 101,0%.
Исследование стабильности гранул проводили в течение 6 месяцев (с июня по декабрь 2009 года). Для этого были заложены образцы гранул в стеклянной таре для хранения в естественных условиях. По истечении 6 месяцев нами
были определены распадаемость и растворимость гранул. В результате было установлено, что все исследуемые образцы гранул распались в течение 45 минут, растворимость составила 100% в течение 25 минут для всех образцов.
Согласно полученным результатам по стандартизации гранул дитретиофенила, установили, что все исследуемые составы соответствуют требованиям ГФ.
Таким образом, в результате проведенных исследований нами были разработаны состав, технология твердой лекарственной формы с дитретиофенилом. Проведена оценка качества гранул в соответствии с требованиями фармакопеи.
DEVELOPMENT OF DRUG FORM WITH DISTRETTOPHENYL: OF COMPOSITION AND TECHNOLOGY S.U. Klepikova, N.O. Karabintceva, T.A. Lebedeva Novosibirsk State Medical University
Abstract. We examined technology and parameters of standardization of granules with distrettophenyl and developed a method of quantitative detection of distrettophenyl in the drug form. . The quality standards for granules were established. Their stability during the storage in natural condition was evaluated.
Key words: physical and chemical features, technological features, granulation, water-soluble pharmaceutical substance.
Литература
1. Государственная Фармакопея СССР: Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд. - М.:Медицина, 1987. - вып. 1. - 336 с.
2. Жуйкова Н.Н. Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - М., 2009. - 18 с.
3. Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В. Синтез и исследование антиоксидантных свойств новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Бюл. СО РАМН. -2001. -№1. - С. 133-134.
4. Селезнев Н.Г., Максаева М.М., Чеклаева Г.Ю. Разработка состава и технологии таблетированной формы полисахаридного комплекса ламинарии // Медицина в Кузбассе.- 2009. -№7. - С. 66-67.
