CC BY
10
УДК 004.032.26
Сергеева М.П, Михайлова П.Г.
РАЗРАБОТКА НЕЙРОСЕТЕВЫХ МОДЕЛЕЙ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
Сергеева Мария Павловна, студент 2 курса магистратуры факультета цифровых технологий и химического инжиниринга;
Михайлова Павла Геннадьевна, к.т.н., доцент, доцент кафедры кибернетики химико-технологических процессов, e-mail: mikhaylova_pavla@muctr.ru;
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия, 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
Представлены результаты прогнозирования острой нейротоксичности ряда органических растворителей по
отношению к крысам и мышам с использованием нейронных сетей прямого распространения, а также
выполнено сравнение полученных результатов прогнозирования с исходными данными.
Ключевые слова: нейротоксичность, нейронные сети, прогнозирование нейротоксичности, грызуны.
DEVELOPMENT OF NEURAL NETWORK MODELS FOR PREDICTION OF THE
NEUROTOXICITY OF ORGANIC SOLVENTS
Sergeeva M. P., Mikhaylova P. G.
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
The results of predicting the acute neurotoxicity of a number of organic .solvents in relation to rats and mice using feedforward neural networks are presented, and the results of prediction are compared with the initial data. Key words: neurotoxicity, neural networks, predicting neurotoxicity, rodents.
Введение
Важным этапом при разработке новых физиологически активных веществ является оценка их токсичности и, в частности, нейротоксичности. Исследованию данного явления уделяется определенное внимание, в том числе, с использованием такого междисциплинарного подхода, как анализ количественных взаимосвязей «структура - активность» (QSAR - Quantitative Structure Activity Relationships). В опубликованных источниках практически отсутствуют данные по острой нейротоксичности, которые по своему количественному и качественному составу соответствуют требованиям QSAR. Одним из немногих примеров является массив из 47 органических растворителей, на основе которого был создан ряд регрессионных моделей [1]. В настоящей работе осуществить прогнозирование
нейротоксичности органических растворителей предлагается с помощью искусственных нейронных сетей (НС).
Разработка структур нейронных сетей для расчета нейротоксичности
Объектом исследования в работе является острая сублетальная токсичность (EC30) 47 органических растворителей по отношению к грызунам. EC30 -это эффективная концентрация вещества, оказывающая нейротоксическое действие у 30% животных [1].
Задача нейросетевого прогнозирования состоит в том, чтобы подобрать такую структуру нейронной сети, которая обеспечивала бы минимальную разницу между спрогнозированными сетью и реальными значениями нейротоксичности. Для решения задачи прогнозирования нейротоксичности в данной работе предлагается использовать
нейронные сети прямого распространения, предложена соответствующая структура нейросети, представленная на рис. 1. Вектор входных переменных нейронной сети состоит из дескрипторов. Выходом является значение нейротоксичности ЕС30.
прогнозирования нейротоксичности
Дескриптор - это параметр, описывающий структуру органического соединения и определяющий его особенности [2]. В качестве входных переменных задавались значения таких дескрипторов, как: Alpha - поляризуемость, Sum(Q+)
- сумма положительных атомных зарядов, Sum(Ca) -сумма свободно-энергетических Н-акцепторных дескрипторов, Dipole - дипольный момент, max(Q+)
- максимальный положительный атомный заряд, max(Ca) - максимальный свободноэнергетический Н-акцепторный дескриптор, Sum(Q+)/Alpha - сумма положительных атомных зарядов/поляризуемость, Sum(Cad) - сумма свободно-энергетических Н-акцепторных и Н-донорных дескрипторов.
Список веществ, значения дескрипторов и нейротоксичности были взяты из работы [1].
По исходным данным, представленным в статье [1], было разработано 6 структур нейронных сетей прямого распространения для прогнозирования нейротоксичности (табл. 1). Эти структуры соответствуют наборам различных дескрипторов, приведенных в таблицах с результатами оценки статистических характеристик регрессионных
моделей острой сублетальной нейротоксичности 47 органических растворителей по отношению к крысам и мышам [1]. При создании указанных моделей были использованы следующие
статистические методы: линейная регрессия (ЛР), случайный лес (СЛ) и опорные вектора (ОВ).
Таблица ¡.Исходные данные для разработки структур и формирования выборок для обучения нейронных _сетей, прогнозирующих нейротоксичность органических растворителей
№ Статистический Дескрипторы Выбросы Количество соединений
п/п метод* (число примеров в выборке)
Крысы
1. ЛР Alpha, Sum(Q+), Sum(Ca), Dipole - 47
2. СЛ max(Q+), Sum(Ca), Sum(Q+)/Alpha - 47
3. ОВ Sum(Ca), Dipole, Sum(Cad) - 47
4. ЛРсВ Alpha, Sum(Q+), Sum(Ca), Dipole н-пентан,диоксан, сероуглерод 44
5. СЛсВ max(Q+), Sum(Ca), Sum(Q+)/Alpha н-пентан, 1-пропанол, 1,1,2,2-тетрахлорэтан 44
6. ОВсВ Sum(Ca), Dipole, Sum(Cad) н-пентан, 1 -пропанол, 3 -метилпиридин, 1,1,2,2-тетрахлорэтан 43
Мыши
7. ЛР Alpha, Sum(Q+), Sum(Ca), Dipole - 47
8. СЛ max(Q+), Sum(Ca) - 47
9. ОВ max(Ca), Sum(Ca), Sum(Cad) - 47
10. ЛРсВ Alpha, Sum(Q+), Sum(Ca), Dipole сероуглерод, тетрагидрофуран 45
11. СЛсВ max(Q+), Sum(Ca) ацетон, тетрагидрофуран 45
12. ОВсВ max(Ca), Sum(Ca), Sum(Cad) н-пентан, тетрагидрофуран 45
*ЛРсВ - линейная регрессия с выбросом, СЛсВ - случайный лес с выбросом, ОВсВ - опорные вектора с выбросом
В [1] был проведен анализ выбросов в исходной выборке из 47 веществ. В итоге были исключены соединения, у которых абсолютная разность между экспериментальными и рассчитанными величинами превышала величину, равную удвоенному значению стандартного отклонения.
Формирование исходных выборок для прогнозирования нейротоксичности и результаты расчетов
Далее для разработанных структур нейронных сетей в соответствии с табл. 1 были составлены 12 выборок. Расчеты производились с использованием аналитической платформы Loginom Community [4], с помощью которой была смоделирована нейронная сеть с одним скрытым слоем, прогнозирующая значения нейротоксичности соединений. На первом этапе проводились расчеты путем перебора количества нейронов в скрытом слое от 1 до 7 (для крыс) и от 1 до 6 (для мышей).
Ошибка работы нейронной сети оценивалась в
отдельности по каждому ее выходу [3]:
Щ = ~ф2- (1)
где N - кол-во примеров в выборке, уД - значение
выходного вектора обучающего примера, у^ -
значение выходного вектора рассчитанного примера.
Порядок величины полученных ошибок сопоставим со средней абсолютной ошибкой нормализованных выходных переменных. Как следствие, с ее помощью можно оценить порядок величины относительной ошибки в процентах:
Ет=Щ * 100% (2)
Результаты расчётов представлены в табл.2. В данной таблице номер структуры нейронной сети соответствует номеру статистического метода в статье [1] и табл.1.
Таблица 2.Результатырасчётов и обучения нейронных сетей, прогнозирующих нейротоксичность
Грызуны № структуры НС Метод Структура НС [количество входов -количество нейронов в скрытом слое -количество выходов] Значение ошибки
Крысы 1 ЛР [4-7-1] 3,93
2 СЛ [3-7-1] 5,47
3 ОВ [3-6-1] 5,18
4 ЛРсВ [4-3-1] 3,88
5 СЛсВ [3-7-1] 2,49
6 ОВсВ [3-7-1] 3,03
Мыши 7 ЛР [4-5-1] 6,62
8 СЛ [2-6-1] 6,56
9 ОВ [3-6-1] 6,34
10 ЛРсВ [4-6-1] 7,00
11 СЛсВ [2-6-1] 5,36
12 ОВсВ [3-6-1] 3,73
Значение относительной ошибки при прогнозировании нейротоксичности с
использованием нейронных сетей не превышает 7%. В целом, для НС, обученных на выборках с выбросами были получены значения Яотн в среднем в 1,5 раза меньше, чем для сетей, обученных на исходной выборке (табл.2).
В настоящей работе было проведено прогнозирование острой нейротоксичности ряда органических растворителей по отношению к грызунам с помощью нейронных сетей. По результатам исследования, представленным в табл. 2, сделан вывод, что для прогнозирования нейротоксичности для крыс рекомендуется использовать структуру №5 (табл.1, 2) нейронной сети прямого распространения, входами которой являются максимальный положительный атомный заряд, сумма свободно-энергетических Н-акцепторных дескрипторов, сумма положительных атомных зарядов/ поляризуемость, с числом нейронов в скрытом слое 7, имеющей минимальную относительную ошибку обучения, равную 2,49 %. Дальнейшее исследование направлено на оценку коэффициентов частной корреляции, с целью корреляционного анализа между входами и выходами НС, предназначенной для
прогнозирования нейротоксичности органических растворителей по отношению к грызунам, а также расчёт нейротоксичности в программе QSAR Toolbox и сравнение полученных результатов.
Список литературы
1. Григорьев В.Ю., Раевская О.Е. QSAR моделирование острой нейротоксичности ряда органических растворителей по отношению к грызунам // Biomedical chemistry: research and methods. - 2018. - Т.1, №3. - С. 1-5.
2. QSAR - количественная взаимосвязь между структурой и активностью // Научный портал по биоинофрматике [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://bioinformatix.ru/bioinformatika/qsar-kolichestvennaya-vzaimosvyaz-mezhdu-strukturoy-i-aktivnostyu.html (дата обращения: 08.05.2021).
3. Дударов С.П., Папаев П.Л. Теоретические основы и практическое применение искусственных нейронных сетей: учеб.пособие - М. : РХТУ им. Д.И.Менделеева, 2014. - 104 с.
4. Loginom - руководство пользователя // Loginom [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://help.loginom.ru/userguide/ (дата обращения: 10.05.2021).
