CC BY
29
DOI 10.31588/2413-4201-1883-246-2-19-25
УДК 615.03
РАЗРАБОТКА И ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА, И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ В ЗВЕРОВОДСТВЕ
Балакирев Н.А. - академик РАН, заслуженный деятель науки, д.с.-х.н., профессор, зав. каф. частной зоотехнии, Максимов В.И. - д.б.н., профессор, Дельцов А.А. - д.в.н., декан факультета заочного, очно-заочного (вечернего) образования, доцент, зав. каф. физиологии, фармакологии и токсикологии им. А.Н. Голикова и И.Е. Мозгова
ФГБОУ ВО МГАВМИБ - МВА имени К.И. Скрябина
Ключевые слова: железодефицитная анемия, пушные звери, пероральное применение, препараты железа, гидроксид полимальтозный комплекс железа
Keywords: iron deficiency anemia, fur animals, oral administration, iron preparations, polymaltose iron hydroxide complex
Одна из проблем пушного звероводства - железодефицитная анемия, распространенное неинфекционное заболевание, в большинстве случаев вызванное нарушением кормления и ухода за животными, что ведет к недостаточному поступлению в организм железа, жизненно необходимого микроэлемента, участвующего в осуществлении большинства процессов и функций в организме. Ключевым фактором заболевания - железодефицитной анемии, замедляющей рост и развитие пушных зверей различных видов, является нарушение метаболизма железа в организме, что приводит к ухудшению состояния и качества пушнины (кожного и волосяного покрова пушных зверей их целостности и состояния, а также физико-механических характеристик).
Известно, что, в процессе всасывания из пищеварительного аппарата после освобождения из веществ корма, железо соединяется со специфическими белками и поступает в кровь. В животном организме находится в форме органических соединений и лишь очень незначительное количество - в ионной. Из крови в необходимых количествах железо постоянно поступает в ткани организма, включается в различные процессы и структуры. Ионы железа служат также кофакторами ферментов (цито-хромоксидазы, которая катализирует перенос электронов в митохондриях при тканевом дыхании; каталазы - участвует в разложении перикиси водорода). Белок - ме-
таллопротеид гемоглобин, содержащий железо, транспортирует в ткани кислород, а из них - диоксид углерода. Железо стимулирует кроветворение и, в целом, как связующее звено участвует в процессах превращения и использования питательных веществ в организме зверей. Нарушение (при инфекционных и неинфекционных факторах) его поступления и использования в организме приводит к заболеваниям животных, железодефицитной анемии (ЖДА).
В этой связи вполне очевидна актуальность и целесообразность исследований в решении названной проблемы в пушном звероводстве в виде поиска биологически активных веществ - железосодержащих средств, котрые бы обеспечили физиологическую нормализацию процессов в организме, зависящих от железа.
В двадцатом веке 60-80-х годов количество железосодержащих средств значительно увеличилось благодаря развитию фармакологи и фармации; исследованиям метаболизма железа; улучшилось предотвращение и контролирование анемии, в особенности у животных благодаря созданию железодекстранов; создано много комплексных соединений с органическими кислотами, углеводами и иными хелатора-ми.
В связи с этим в рамках представленной работы была поставлена цель: определение особенностей разработки и применения препараттов железа, и прин-
ципы терапии железодефицитной анемии.
В медицине и ветеринарии препараты железа, в частности на основе сульфата железа (II), декстрана железа (III) для внутримышечных инъекций, нашли самое широкое применение.
Целесообразность применения оральных ферропрепаратов с целью профилактики железодефицитной анемии, например, у новорожденных поросят подтверждалась многими исследованиями, но метод не использовался повсеместно и в частности в звероводстве. Кроме того, использование его во многом зависит и от возраста животных, бесспорно, имеет положительные результаты для взрослых животных.
Ферропрепараты можно разделить на неорганические и органические по химической природе, а по отношению к диссоциации железа в воде - на ионные и неионные.
Органические соединения разделяют на белки, жиры и углеводы. В результате получаем ферро-углеводы (декстран и декстрин железа), ферро-протеины (соединения с метионином и альбуминат). Наличие железо-липидных комплексов достоверно не установлено, но данный факт представляет интерес в силу новизны для многих исследователей.
Препараты сульфата железа считаются наиболее распространенными в медицине и ветеринарии.
При парентеральном введении фер-ропрепаратов дозы подбираются с учетом уровня всасывания в пищеварительном тракте и особенностей фармакодинамики. Широкий диапазон дозы ферропрепаратов - от 2-200 мг железа на кг массы тела животных - учетом при их расчете: недостатка железа в организме, абсорбции при внутреннем применении или распределение при инъекционном введении. Частота его введения зависит от концентрации, следовательно, при большой ее величине будет достаточно однократной инъекции.
Возможность профилактики анемии при помощи обогащения железом корма лактирующих матерей предложен еще в 1980 г. Но этот метод до сих пор не распространен, хотя способен снизить заболе-
ваемость новорожденных.
В зависимости от назначения фармацевтические формы ферропрепаратов могут быть: водные растворы для инъекций, жидкие и твердые лекарственные формы для орального применения.
Воду используют как растворитель или разбавитель. В органических растворителях они осаждаются. Ферропрепараты, предназначенные для орального применения, бывают в жидком виде - растворы, сиропы и капли; в твердом виде - порошки, таблетки, капсулы и др.
Основными принципами профилактики и терапии железодефицитной анемии в животноводстве и в том числе в звероводстве являются:
- Невозможно купировать ЖДА без препаратов железа только диетой. Максимальное количество железа, которое может всосаться из корма, ограничено. В то же время из современных лекарственных препаратов, содержащих двухвалентные соли железа, железо усваивается в 15-20 раз больше.
- При ЖДА не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний. Показания для гемотрансфузии могут возникнуть при уровне гемоглобина 40-50 г/л.
- Патогенетически обоснованным является применение только препаратов железа.
- Предпочтителен и более физиологичен прием препаратов железа внутрь.
- Парентеральное введение препаратов железа ограничивается специальными показаниями: при нарушениях всасывания железа.
- Назначать достаточные дозы препаратов железа на длительный срок и устранять не только анемию, но и дефицит железа.
- Не следует прекращать лечение препаратами железа после нормализации содержания гемоглобина и эритроцитов.
- Применять синергисты железа (медь, кобальт и другие элементы), которые будут способствовать лучшей усвояемости металла.
Снижать дозы железа за счет назначения легкоусвояемых форм (железогид-
роксид полимальтоза) и тем самым недо-пускать побочных действий препаратов в виде активации процессов свободноради-кального окисления.
Противопоказанием к применению препаратов железа является гиповитаминоз Е, однако при одновременном введении с препаратами железа, антиоксидантов (селена) возможно, использовать при гиповитаминозе Е или других состояниях, характеризующихся снижением антиокислительной активности сыворотки крови.
Уровень гемоглобина в крови не отражает состояние запасов железа в организме, это было установлено определением ферритина сыворотки и другими методами.
Для восстановления запасов железа эксперты ВОЗ предлагают через два-три месяца лечения анемии, продлить терапию еще на такой же срок, уменьшив дозу препарата в два раза от исходного уровня. Несмотря на полное восстановление запасов железа в организме, рекомендовано продолжить курс приема препаратов, содержащих железо в малых дозах, еще в течение полугода.
Использование в комплексной терапии антиоксидантов, мембраностабили-заторов и липотропных средств, гипербарической оксигенации необходимо при низкой эффективности действия препаратов железа.
На данный момент для лечения используются пероральные препараты железа. Они широко распространены на мировом фармацевтическом рынке, как в медицине, так и в ветеринарии.
Методы введения препаратов железа разделяют на парентеральный и энте-ральный. Первые содержат трехвалентное железо в виде комплекса с декстраном, сахарозой или глюконатом натрия; вторые -двух или трехвалентное железо, которое может быть монокомпонентным или комбинированным. Существующие железосодержащие препараты можно систематизировать в зависимости от способа всасывания железа из препаратов: включающих Бе2+ (ионные, солевые соединения железа); включающих Fe3+ (неионные соединения железа).
Железо, как правило, находится в двухвалентной форме при всасывании из ионных соединений, в то же время значение рН желудочного сока строго ограничивает активность утилизации препаратов железа в трехвалентной форме.
Двухвалентное железо содержится в препаратах: железа сульфат («Актифер-рин», гемофер пролонгатум, «Тардифе-рон»), железа хлорид (гемофер), железа фумарат («Хеферол», «Ферронат»). Они имеют превосходную растворимость, высокую диссоциационную способность. Основой монокомпонентных и комбинированных ферропрепаратов является железа сульфат, так как он обладает высоким уровнем поглощения, примерно 10 %, уровнем поглощения обладают 4 % хло-ридные соединения, применение которых к тому же нередко приводит к развитию побочных реакций.
Соединения двухвалентного железа, главным образом, с помощью пассивной диффузии через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) попадают в мукозные клетки слизистой оболочки кишечника, а далее в кровяное русло.
В мукозных клетках ЖКТ соединения, содержащие Fe2+, оксидируются фер-роксидазой-1, железо из Fe (II) переходит в Fe (III). Соединение Fe (III) с трансферри-ном и ферритином образует запас железа, используемый в железозависимых реакциях (металлоферменты, продукция ИЛ-2) или для связывания железосодержащих молекул.
При развитии железодефицитной анемии поглощение железа составляет 2530 % (в норме 3-7 %), это необходимо учитывать при выборе препарата и дозировки. Оптимальное количество двухвалентного железа в сутки составляет 100-300 мг. Использование превышающих доз бесполезно, так как поглощение железа не увеличивается, а даже уменьшается в связи с экспрессией гепсидина. Иногда наблюдается скачкообразное повышение уровня гемоглобина, который приходит в норму через 6-8 недель.
Нежелательные реакции при применении железосодержащих препаратов представляют собой проблему, так как
применяются в течение длительного времени. Побочные реакции связывают с тем, что железо-металл-переносчик, ускоряющий катализ образования свободных радикалов и активных форм кислорода. Так, при добавлении in vitro к сыворотке крови солей Fe (II) происходит перекисное окисление ЛПНП и ЛПОНП, продукты пере-кисного окисления накапливаются, что увеличивает хемилюминесценции плазмы крови. При этом накопливаются вещества, повреждающие биомембраны и эндотелий сосудов, к ним относятся диеновые конью-гаты, малоновый диальдегид.
Трехвалентное железо является составной частью структуры ферритина и трансферрина. Поэтому препараты, содержащие соли двухвалентного железа, в слизистой оболочке ЖКТ окисляются с образованием свободных радикалов, являющихся причиной оксидативного стресса, наблюдаемого у животных.
Одним из побочных действий является возможность появления гемосидероза и гепатотоксического действия двухвалентного железа. Обострение хронических процессов в организме и повышение концентрации сывороточного железа возникают при использовании сывороточного железа в высоких дозах.
Появление язв в слизистой полости рта - результат действия препаратов сульфата железа.
Но не все препараты, содержащие железо, одинаково активируют свободно-радикальные процессы. При железодефи-цитной анемии применение препаратов солей железа «Ферро-фольгамма», «Сор-бифер Дурулес» приводит к снижению концентрации малонового диальдегида, что говорит об уменьшении интенсивности процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ). Состояние активности антиокси-дантных ферментов и генерации активных форм кислорода почти не изменились.
С целью уменьшения вероятности формирования побочных эффектов созданы препараты нового поколения - многомолекулярные комплексы трехвалентного железа. Их не нужно окислять, и они не образуют свободных радикалов. Препараты нового поколения не уступают препа-
ратам солей двухвалентного железа по биодоступности.
Рассмотрим характерные особенности фармакокинетики препаратов двух и трехвалентного железа. В просвете кишечника солевые препараты железа реагируют с элементами корма и фармацевтическими препаратами, и это усложняет поглощение железа. Использование тетрациклинов, ан-тацидов и элементов корма вместе с препаратами трехвалентного железа не воздействует на процессы поглощения препарата.
С помощью белка-переносчика через щеточную каемку мембраны происходит интенсивное всасывание железа как многомолекулярного комплекса. Затем оно освобождается с целью объединения с трансферрином и ферритином, накапливается и расходуется при необходимости. Передозировки и отравления невозможны благодаря физиологическим процессам саморегуляции. Также имеет место окончание резорбции согласно принципу обратной связи.
Но вопреки скорости поглощения железа гидроксид полимальтозного комплекса, примерно 30 % в сутки, двухвалентного железа сульфата с аскорбиновой кислотой («Сорбифер Дурулес») - 25 %, более выраженное увеличение уровня гемоглобина на ранних сроках прослеживается в случае использования двухвалентного железа сульфата.
Результаты последних исследований подтверждают, что использование препаратов двух- и трехвалентного железа приводят к повреждению не только структурные элементы ЖКТ, но и других систем и органов. Это связано с тем, что при отсутствии кислорода в тканях восстановление железа из трехвалентной формы до двухвалентной с дальнейшим переносом электронов с двухвалентного железа на перекись водорода становится причиной образования гидроксил радикала, который запускает программу на самоуничтожение.
Заключение. Крайне важно для решения проблемы применения препаратов железа для перорального применения в звероводстве, как отрасли где таковые применяются недостаточно, проводить ис-
следования по разработке и изучению действия физиолого-фармакологически активных соединений на основе полимера (железо-гидроксид полимантозы) на пушных зверях для лечения и профилактики микроэлеметозов.
Поэтому коллективом кафедры физиологии, фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина совместно с научно-производственной компанией ООО Фирма «А-БИО» на основе анализа литературных и патентных источников, технологий производства, фармакологических характеристик проводятся исследования по разработке и изучению действия физиолого-фармакологически активных соединений на основе полимера (железо-гидроксид по-лимантозы) на пушных зверей для лечения и профилактики микроэлеметозов.
Работа выполнена при финансовой поддержке в рамках гранта РФФИ «Разработка фармакологически-активного соединения на основе полимерного комплекса для профилактики и лечения микроэле-ментозов в пушном звероводстве», договор № 20-016-00105/20 от 20.03.2020
ЛИТЕРАТУРА:
1. Антипов, В.А. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарной медицине / В.А. Антипов, А.Н. Трошин. - СПбГАВМ. - 2015. - С. 95-97.
2. Балакирев, Н.А. Особенности минерального обмена у пушных зверей клеточного содержания / Н.А. Балакирев, В.И. Максимов, А.А. Дельцов // Монография. - М.: Изд. дом «Научная библиотека», 2020. - 108 с.
3. Балакирев, Н.А. Биологическая роль минеральных веществ в клеточном пушном звероводстве (норководстве) / Н.А. Балакирев, В.И. Максимов, И.Н. Староверова, С.Ю. Зайцев, А.Н. Балакирев // Монография. - М., 2017. - 312 с.
4. Дельцов, А.А. Физиологическое влияние железогидроксид полимальтозно-го комплекса на развитие половой функции у белых крыс / А.А. Дельцов, В.И. Максимов, Н.А. Балакирев, С.А. Козлов, Т.В. Ипполитова // Ветеринария. - 2019. -№ 2. - С. 45-50.
5. Максимов, В.И. Физиологическое
влияние железо-гидроксид полимальтозно-го комплекса на лабораторных животных при алиментарном введении / В.И. Максимов, А.А. Дельцов, Н.А. Балакирев, С.А. Козлов, И.Н. Староверова // Известия Тимирязевской сельскохозяйственной академии. - 2018. - № 4. - С. 142-156.
6. Максимов, В.И. Волосяной покров и экологичное кормление пушных зверей / В.И. Максимов, И.Н. Староверова, Н.А. Балакирев // Физиология. - 2018. - № 2 (1). - С. 109-110.
7. Никонова, Э.Б. Т-лимфоцитов у норок на фоне нарушения минерального обмена / Э.Б. Никонова, В.И. Максимов // Ветеринарная патология. - 2006. - 3 (18). -С. 128-132.
8. Староверова И.Н., Максимов
B.И., Балакирев НА., Зайцев С.Ю. Пост-натальные изменения минерального обмена у норок (mustela vision), выявляемые по содержанию микро- и макроэлемнтов в крови и волосяном покрове / И.Н. Староверова, В.И. Максимов, Н.А. Балакирев,
C.Ю. Зайцев // Сельскохозяйственная биология. - 2018. - Т. 53. - № 6. - С. 11901201.
9. Barabasz, B. Studies on the nutrition of young mink after melatonin implantation / B. Barabasz, I.I. Bagdonas // Annals of animal science. - Krakow. - 2000. - V. 27. -№ 2. - P. 117-128.
10. Barber, D.A common epitope is shared by activated signal transducer and activator of transcription-5 (STATS) and the phos-phorilated erythropoietin receptor: implications for the docking model of STAT activation / D. Barber, B. Seattle, J. Mason // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 2230.
11. Beutler, E. Molecular characterization of a case of atransferrinemia / E. Beutler, T. Gelbart, P. Lee // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 4071.
12. Canonne-Hergaux, F. The Nramp2/DMTl iron transporter is induced in the duodenum of microcytic anemia mk mice but is not properly targeted to the intestinal brush border / F. Canonne-Hergaux, M. Fleming, J. Levy // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 3964.
13. Fink, R. Quantitative glucose metabolism in lactating mink (Mustela vison) -
effects of dietary levels of protein, fat and carbohydrates / R. Fink, C.F. Borsting // Acta agr. scand. Sect. A. - 2002. - V. 52. - № 1. -P. 34-42.
E. Fitzimons, J. Brock // Brit. Med. J. - 2001. - Vol. 322. - P. 811.
15. Flemming, R. Ferroportion mutation in auto-somal dominant hemochromato-sis: loss of function, gain in understanding / R. Flemming, W. Sly // J. Clin. Invest. -2001. - Vol. 108. -P. 521.
14. Fitzimons, E. The anaemias of chronic disease. Remains hard to distinguish from iron deficiency anaemia in some cases /
РАЗРАБОТКА И ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА, И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ В ЗВЕРОВОДСТВЕ
Ключевым фактором неинфекционного заболевания железодефицитной анемии, замедляющим рост и развитие пушных зверей различных пород, является нарушение метаболизма железа в организме, что приводит к ухудшению состояния и качества пушнины. Это связано с тем, что железо необходимый элемент, с помощью которого осуществляется большинство процессов и функций в организме.
Показано, что использование препаратов двух- и трехвалентного железа приводят к повреждению не только структурные элементы желудочно-кишечного тракта, но и других систем и органов, что связано с тем, что при отсутствии кислорода в тканях восстановление железа из трехвалентной формы до двухвалентной с дальнейшим переносом электронов с двухвалентного железа на перекись водорода становится причиной образования гидроксил радикала, который запускает программу на самоуничтожение.
Предлагается для решения проблемы применения препаратов железа для перорально-го применения в звероводстве, как отрасли где таковые применяются недостаточно, проводить исследования по разработке и изучению действия физиолого-фармакологически активных соединений на основе полимера (железо-гидроксид полимантозы) на пушных зверях для лечения и профилактики микроэлеметозов. Она решается коллективом кафедры физиологии, фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина совместно с научно-производственной компанией ООО Фирма «А-БИО» на основе анализа литературных и патентных источников, технологий производства, фармакологических характеристик проводимых исследований по разработке и изучению действия физиолого-фармакологически активных соединений на основе полимера (железо-гидроксид полимантозы) на пушных зверях при лечении и профилактике железодефицитной анемии.
Балакирев Н.А., Максимов В.И., Дельцов А.А. Резюме
DEVELOPMENT AND USE OF IRON PREPARATIONS AND PRINCIPLES THERAPY FOR
IRON DEFICIENCY ANEMIA
Balakirev N.A., Maximov V.I., Deltsov A.A.
Summary
The key factor of non-infectious diseases of iron deficiency anemia, which slows down the growth and development of fur-bearing animals of various breeds, is a violation of iron metabolism in the body, which leads to a deterioration in the condition and quality of furs. This is due to the fact that iron is an essential element by which most of the processes and functions in the body are carried out.
It has been shown that the use of preparations of ferrous and ferric iron leads to damage not only to the structural elements of the gastrointestinal tract, but also to other systems and organs, which is due to the fact that in the absence of oxygen in the tissues, the reduction of iron from the ferric form to the ferrous form with further transfer electrons from ferrous iron to hydrogen peroxide causes the formation of a hydroxyl radical, which launches a program for self-destruction. It is proposed to solve the problem of the use of iron preparations for oral use in fur farming, as industries where they are not used enough, to conduct research on the development and study of the effect of physiologically and pharmacologically active compounds based on a polymer (iron-hydroxide polymantose) on fur animals for the treatment and prevention of microelemetosis. It is being solved by the collective of the Department of Physiology, Pharmacology and Toxicology of the Moscow State Academy of Medical Sciences and Biology. Scriabin together with the research and production company LLC Firm "A-BIO" on the basis of an analysis of literary and patent sources, production technologies, pharmacological characteristics of ongoing research to develop and study the effect of physiologically and pharmacologically active compounds based on polymer (iron-hydroxide polymantose) on fur animals in the treatment and prevention of iron deficiency anemia.
