CC BY
39УДК 636.93(075) DOI: 10.24411/0023-4885-2020-10509
ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ОПТИМИЗАЦИИ ФИЗИОЛОГО-ФАРМАКОЛО-ГИЧЕСКИ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ ЖЕЛЕЗА В ЗВЕРОВОДСТВЕ
Н.А. Балакирев, В.И. Максимов, А.А. Дельцов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА им. К.И. Скрябина, Москва, Российская Федерация
Российская Федерация, 109472, Москва, ул. Академика Скрябина, д. 23 е-mail: balakirev@mgavm.ru
Проведен анализ железосодержащих лекарственных средств российского производства для ветеринарного назначения для лечения и профилактики железодефицитной анемии в звероводстве. Показано отсутствие на фармацевтическом рынке гидроксид-полимальтозных комплексов железа и обоснована их перспективность в качестве основных компонентов пероральных препаратов. В этом направлении коллектив кафедры физиологии, фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина совместно с научно-производственной компанией А-БИО на основе анализа литературных данных, технологий производства, фармакологических характеристик проводит исследования по разработке действия фармакологически активных соединений на основе полимера (железо- гидроксид полимальтоза) комплекс для пушных зверей с целью лечения и профилактики микроэлеметозов.
Ключевые слова: пушные звери, микроэлементозы, железо, профилактика анемии, железодефи-цитная анемия.
Исследование выполнено при финансовой под 00105/20.
В организме пушных зверей содержится восемнадцать жизненно необходимых минеральных веществ, одно из которых - микроэлемент железо. Ключевым фактором, замедляющим рост и развитие пушных зверей различных пород, является нарушение метаболизма микроэлементов в организме, что приводит к ухудшению состояния и качества пушнины [1, 2, 8]. Железо в процессе всасывания из пищеварительного аппарата соединяется со специфическими белками и далее из крови в необходимых количествах постоянно поступает в ткани организма, включается в различные процессы и структуры. Его ионы служат также кофакторами ферментов (цитохромокси-даза, которая катализирует перенос электронов в митохондриях при тканевом дыхании; каталаза -участвует в разложении перекиси водорода). Белок - металлопротеид гемоглобин, содержащий железо, транспортирует в ткани кислород, а из них -
ржке РФФИ в рамках научного проекта № 20-16-
диоксид углерода. Железо стимулирует кроветворение и в целом как связующее звено участвует в процессах превращения и использования питательных веществ в организме зверей. Нарушение его поступления и использования в организме приводит к заболеваниям животных.
Микроэлементоз (железодефицитная анемия, гипотиреоз, гипокобальтоз, гипокупроз и т. д.) у пушных зверей, а также у других видов животных - очень распространенное неинфекционное заболевание, наносящее значительный экономический ущерб. В большинстве случаев болезнь вызвана нарушением кормления и ухода за животными [1, 3, 4, 7].
В кормлении пушных зверей широко используются отходы боен и рыбной промышленности. Использование некоторых видов рыб (путассу, отходы рыбы трески и некоторые другие) в качестве компонентов корма, которые содержат оксид
триметиламина (ТМАО), связывающий ионы железа, делает этот микроэлемент недоступным для использования организмом животных. Это может приводить к нарушениям метаболизма железа, включая железодефицитную анемию, а также к снижению продуктивности и ухудшению состояния и качества шерсти у пушных зверей [2, 5, 6, 8].
Неблагоприятным фактором является не только дефицит железа, но и его избыток, поскольку, являясь металлом с переменной валентностью, железо оказывает прооксидантное действие, то есть в ряде биохимических реакций (Фентона, Габера - Вейсса, Осипова) приводит к образованию активных форм кислорода и оказывает токсическое действие на клеточные структуры, нарушая функции печени, сердечно-сосудистой системы, гормональный статус, вызывает дисфункцию иммунной системы.
Трехвалентное железо является неотъемлемой частью структуры ферритина и трансфер-рина. Следовательно, соли железа, которые всасываются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, окисляются с образованием свободных радикалов, которые являются причиной наблюдаемого у животных окислительного стресса [2, 6, 7, 9].
В то же время активация процессов свобод-норадикального окисления и снижение антиокси-дантной защиты организма происходит при многих заболеваниях, в том числе при железодефицит-ной анемии и других микроэлементозах, что объясняет противопоказание к применению железосодержащих продуктов для животных с гиповитаминозом Е [1 - 4, 10, 11].
Восполнение дефицита железа не только активирует свободнорадикальное окисление, но также инициирует экспрессию гепсидина в печени, что, в свою очередь, препятствует усвоению железа. Итак, чем больше железа поступает в организм, тем хуже оно усваивается.
Иммунобиологическая реактивность организма животных с дефицитом железа снижается за счет снижения миелопероксидазной активности полиморфных нейтрофилов, гипофункции тимуса, снижения фагоцитарной активности и замедления движения макрофагов. Изменения обратимы, выздоровление наступает при адекватной ферротерапии.
Чаще всего иммунодефицит возникает через три недели после рождения. Для повышения неспецифического иммунитета и иммунной реактив-
ности требуется применение железосодержащих препаратов, иммуномодуляторов. При профилактике и лечении железодефицитной анемии возникает необходимость корректировать изменения свободнорадикальных процессов, вызванные фер-ротерапией, с одной стороны, и гипоксией, с другой, при одновременном стимулировании усвоения железа, не активирующего экспрессию гепси-дина. Этот момент особенно важен при разработке и применении современных препаратов для лечения и профилактики железодефицитной анемии, поскольку железосодержащие продукты являются основой успешного лечения железодефицитной анемии [1, 2, 12, 13].
В связи с тем, что к анемии приводит в основном ослабление антиоксидантной защиты организма, особое внимание следует уделять комплексным продуктам, содержащим не только железо, но и также такие важные микроэлементы, которые участвуют в метаболизме железа, кроветворении и системе антиоксидантной защиты организма, как селен, йод, медь и кобальт.
Таким образом, проблема ферротерапии требует дальнейшего изучения, разработки и изучения фармакологических свойств и показаний к применению современных комплексных железосодержащих препаратов.
В настоящее время ферропрепараты можно разделить на неорганические и органические по химической природе, а в отношении диссоциации железа в воде - на ионные и неионные. К органическим относятся ферроуглеводы (декстран и декстрин железа), ферро-белки (соединения с метио-нином и альбумином). В зависимости от назначения фармацевтические формы ферропрепаратов могут быть: водными растворами для инъекций, жидкими и твердыми лекарственными формами для перорального введения.
Продукты для парентерального введения содержат или трехвалентное железо в виде комплекса с декстраном, сахарозой или глюконатом натрия, или двухвалентное или трехвалентное железо, которое может быть однокомпонентным или комбинированным. Существующие железосодержащие препараты можно систематизировать в зависимости от способа абсорбции железа из препаратов: Fe2+ (ионные, солевые соединения железа) или Fe3+ (неионные соединения железа). Чаще всего железо находится в двухвалентной форме при абсорбции из ионных соединений, в то время как значение рН желудочного сока сильно
ограничивает активность утилизации продуктов железа в трехвалентной форме [1, 3, 12, 14].
В слизистых клетках желудочно-кишечного тракта соединения, содержащие Fe2+, окисляются ферроксидазой, железо из Fe (II) превращается в Fe (III). Соединение Fe (III) с трансферрином и ферритином образует резерв железа, который используется в железозависимых реакциях (метал-лоферменты, производство ИЛ-2) или для связывания железосодержащих молекул [1, 3 - 5, 11, 14].
Все вышеперечисленное свидетельствует о сложности выбора железосодержащих продуктов для ферротерапии, поэтому важно учесть действие препаратов железа для энтерального и парентерального введения в различных химических формах (соль, хелат, декстрановый комплекс, гидроксид-полимальтозный комплекс) на процессы перекисного окисления липидов в сочетании с антиоксидантами (селен) и микроэлементами, влияющими на абсорбцию железа (медь, кобальт, йод).
Результаты исследований
Нами проведен анализ современного состояния фармацевтического рынка железосодержащих лекарственных средств для ветеринарного применения в Российской Федерации и установлено, что среди фармацевтических препаратов железосодержащими являются 0,9%: препаратов отечественных производителей - около 60% рынка всех железосодержащих препаратов, 40% приходится на зарубежных производителей.
Среди региональных производителей, представленных наибольшим количеством зарегистрированных препаратов железа, являются ООО «А-БИО», Московская область, г. Пущино; ЗАО «Нита-Фарм», Саратовская область, г. Саратов; ООО «Ветбиохим», Ставропольский край, г. Ставрополь.
Среди зарубежных производителей по количеству железосодержащих препаратов лидерами являются ИП «ВИК-Здоровье животных», Республика Беларусь и «Фармакосмос A/S», Дания.
Общеизвестно, что на эффективность и безопасность препаратов железа влияет одновременное употребление веществ, способствующих усвоению железа. Поэтому следующим шагом, характеризующим рынок железосодержащих препаратов для ветеринарии, стала характеристика количества комплексных препаратов и монопрепаратов железа. В результате оказалось, что
большинство железосодержащих препаратов, представленных на ветеринарно-фармацевтиче-ском рынке, являются комплексными и содержат, помимо железа, другие микроэлементы (медь, кобальт, селен и др.) и витамины. На долю таких препаратов приходится около 60%. Около половины (55%) железосодержащих продуктов по химической природе являются декстранами железа. Остальные 45% примерно поровну делятся между минеральными солями и хелатными комплексами.
Однако при выборе препарата следует учитывать не только химическую природу металла и наличие в комплексе других веществ, но и способ использования препарата, что также влияет на эффективность и безопасность препарата. Выяснилось, что подавляющее большинство (90%) железосодержащих препаратов представлено растворами для инъекций и лишь небольшая часть препаратов - для энтерального применения.
Следующим этапом анализа рынка железосодержащих продуктов для ветеринарии стала характеристика препаратов по видам животных, для которых они предназначены. Выяснилось, что 64% продукции рекомендованы к применению всем видам сельскохозяйственных животных, а также пушным зверям, 18% препаратов рекомендованы только для свиней, 13% препаратов - для молодняка крупного рогатого скота и один препарат рекомендуется для использования в птицеводстве.
Анализ показал, что большинство железосодержащих продуктов на рынке - это комплексные железо-декстрановые продукты для инъекций отечественного производства, предназначенные для всех видов сельскохозяйственных животных.
Наиболее положительно зарекомендовали себя препараты декстрана железа. В 50-х годах прошлого века были синтезированы первые препараты железо-декстран (комплекс декстрана железа), в которых трехвалентное железо находится в соединении с декстраном. Декстран - это полимер глюкозы, продуцируемый микроорганизмами Leuconostas mesenteroides, а также другими типами микроорганизмов при выращивании на агаре, содержащем сахарозу. Коммерчески доступные продукты этой серии обычно представляют собой водные растворы декстрановых комплексов гидроксида железа (III) и обычно содержат 5,0 - 10,0% железа по массе. Их привлекательность заключается, прежде всего, в простоте операций синтеза железо-декстрановых соединений, относительно невысокой стоимости
исходных реагентов и их высокой терапевтической активности при низкой токсичности (4-й класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76.) [4].
Анализ технических решений позволил идентифицировать способы получения комплекса железо-декстран прямым синтезом из гид-роксида железа (III) и декстрана, в результате чего получаются смеси, содержащие 10 - 24% железа от сухой массы продукта (US 3666749, г. США 2885393).
Однако у таких препаратов есть и недостатки. Например, так называемые «комплексы железо-декстран» не являются хелатными комплексами какого-либо конкретного состава, а представляют собой стабилизированные декстра-ном коллоидные растворы частиц гидроксида железа различного размера. На самом деле такие препараты содержат смесь исходного непрореа-гировавшего декстрана и комплексов декстрана с низким содержанием железа (2 - 4% железа (III)) и комплексы с очень высоким содержанием железа (до 45% от сухой массы).
Из патента США В US 3151107 известен способ получения железосодержащих продуктов с использованием карбоксиметилированного декстрана, полученного обработкой декстрана хлорацетатом натрия. Из патента EP 0150085 известен способ получения железосодержащих продуктов с использованием карбоксиметилиро-ванного декстрана, полученного обработкой декс-трана хлоридом натрия.
Однако необходимость дополнительных стадий синтеза и, что самое главное, очистки таких дериватизированных декстранов значительно увеличивает стоимость углеводного сырья: получение Fe3+-комплексов карбоксилированных декстранов (по сравнению с комплексами исходного декс-трана), как правило, более сложное и трудоемкое, а их стабильность и растворимость в воде в гораздо большей степени зависит от pH среды.
ООО «Фирма А-БИО» (Москва) разработала способ получения Fe-декстрана, лишенного всех перечисленных недостатков (RU 2198665 С1). Это достигается тем, что предлагаемый способ получения железосодержащего продукта, включающий смешивание растворимой соли железа (III) с полисахаридами, последующую частичную нейтрализацию полученной смеси до образования осадка гидроксида железа (III), подщелачивание щелочью с перемешиванием, нагревание, его фильтрацию и отделение железосодержащего комплекса, отлича-
ется тем, что разделение железосодержащего комплекса проводят ультрафильтрацией на мембранах с пределом исключения 10 кДа или больше.
Важный момент, который следует учитывать, - это метод введения микроэлементов в организм. Несомненно, их пероральный прием более физиологичен и менее трудоемок, чем инъекционный, что влечет за собой значительные побочные эффекты и трудозатраты. Минеральные соединения различных микроэлементов, используемые для пе-рорального применения, их хелатные соединения (глюконаты, аминоаты, комплексонаты) также имеют ряд недостатков в виде высокой токсичности и небольшой функциональной роли лиганда, который отвечает только за поддержание растворимости в воде и биодоступности целевого иона, поскольку лиганд и ион усваиваются организмом отдельно. Кроме того, использование микроэлементов в таком виде не исключает антагонизма между микроэлементами. То есть разработка комплексной фармакологически активной системы на основе биополимеров для профилактики и лечения мик-роэлементозов является актуальной фундаментальной и практической задачей науки. Повышенная биодоступность, снижение токсичности и побочных эффектов, повышенная фармакологическая эффективность за счет устранения конкуренции и усиления синергетического действия возможны благодаря разработке и оптимизации интегрированной системы на основе биополимеров.
Поэтому коллективом кафедры физиологии, фармакологии и токсикологии ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина совместно с научно-производственной компанией ООО Фирма «А-БИО» на основе анализа литературных и патентных источников, технологий производства, фармакологических характеристик проводятся исследования по разработке и изучению действия физиолого-фармакологически активных соединений на основе полимера (железо-гидроксид полимальтозы) на пушных зверей для лечения и профилактики микроэлеметозов.
Заключение
Для обеспечения поддержания в крови и тканях пушных зверей оптимального для метаболизма относительно постоянного количества железа, сдвиги которого возникают при микроэлеме-тозе - железодифицитной анемии, необходимо применение на зверофермах оральных комплексных препаратов микроэлементов.
Список литературы
1. Балакирев Н.А. Поведенческая активность крыс при экспериментальном гипотиреозе и его коррекции йодсодержащими препаратами / Н.А. Балакирев, А.А. Дельцов, В.И. Максимов, С.А. Козлов, И.Н. Староверова // Российская сельскохозяйственная наука. 2019. № 1. С. 58-61.
2. Шантыз А.Ю. Изменение морфологических структур и гормонального фона щитовидной железы при гипотиреозе и его коррекции / А.Ю. Шантыз, К. Шантыз, А.П. Дробинко // Труды Кубанского государственного аграрного университета. 2014. № 47. С. 126-128.
3. Дельцов А.А. Физиологическое влияние же-лезогидроксид полимальтозного комплекса на развитие половой функции у белых крыс /
A.А. Дельцов, В.И. Максимов, Н.А. Балакирев, С.А. Козлов, Т.В. Ипполитова // Ветеринария. 2019. № 2. С. 45-50.
4. Антипов В.А. Сравнительное распределение железа из протеиновых и минеральных комплексов при их внутреннем применении /
B.А. Антипов, А.Н.Трошин // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. 2015. № 2. С. 95-97.
5. Дорожкин В.И. Влияние биокоординационных соединений на продуктивность поросят-отъемышей // В.И. Дорожкин, Д.В. Пчельников // Российский журнал Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. 2017. № 1 (21). С. 69-73.
6. Антипов В.А. Йод в ветеринарии / В.А. Анти-пов А.Х. Шантыз, Э. Громыко, А. Егунова, С.А. Манукало // Монография. Краснодар, 2011 - 306 с.
7. Лоенко Н.Н. Использование препарата «Биожелезо с микроэлементами» в кормлении соболей / Н.Н. Лоенко, И.Е. Чернова, М.С. Минин, О.А. Якимов // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. 2014. Т. 217. № 1. С. 131-136.
8. Лоенко Н.Н. Использование кормовой добавки ферропептид в рационах гипотрофич-ных щенков норок / Н.Н. Лоенко, М.С. Минин, И.Е. Чернова //Кролиководство и звероводство. 2014. № 1. С. 9-10.
9. B.M. Small, UB, 22, p. 1-3 (2003)
10. P. Szabo, G. Bilkei, Iron deficiency in outdoor pig production J Vet Med A Phys. Pathol Clin Med, 49(7), p. 390-391 (2002)
11. E.D. Weinberg, Hemoglobin, 32(1-2), p. 117-122 (2008)
12. R.Crichton, Iron Metabolism 2016
13. Lesuisse, E., Crichton, R.R. and Labbe, P. Iron-reductases in the yeast Saccharomyces cerevisiae Biochim. Biophys. Acta, p.1083, 253-9 (1990)
14. Hamburger, A.E., West, A.P. Jr, Hamburger, Z.A. et al. Crystal Structure of a Secreted Insect Ferritin Reveals a Symmetrical Arrangement of Heavy and Light Chains //J.Mol.Biol., p.349, 558-69 (2005)
APPROACHES TO THE SELECTION AND OPTIMIZATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE IRON COMPOUNDS IN FERRY
N.A. Balakirev, V.I. Maksimov, A.A. Deltsov
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Moscow State Academy
of Veterinary Medicine and Biotechnology by K.I. Skryabin", Moscow, Russian Federation
e-mail: balakirev@mgavm.ru
The analysis of Russian-made iron-containing medicines for veterinary use for the treatment and prevention of iron deficiency anemia in fur farming has been carried out. It is shown that there are no hydroxide-polymaltose iron complexes on the pharmaceutical market, and their prospects as the main components of oral preparations are substantiated. In this direction, the collective of the Department of Physiology, Pharmacology and Toxicology of the FSBEI HE MGAVMiB-MBA named after K.I. Skryabin, together with the research and production company A-BIO, on the basis of analysis of literature data, production technologies, pharmacological characteristics, conducts
52
N.A. Balakirev, V.I. Maksimov, A.A. Deltsov
research on the development and study of the action of pharmacologically active compounds based on a polymer (iron hydroxide polymantose) complex for fur animals for the treatment and prevention of microelemetosis. Key words: fur animals, microelementosis, iron, prevention of anemia, iron deficiency anemia.
References
1. Balakirev N.A., Deltsov A.A., Maksimov V.I., Kozlov S.A., Staroverova I.N. Behavioral activity of rats in experimental hypothyroidism and its correction with iodine-containing drugs // Russian Agricultural Science [Rossijskaya sel'skohozyastvennaya nauka]. 2019,№1.P.58-61.
2. Shantyz A.Yu., Shantyz K., Drobinko A.P. Changes in the morphological structures and hormonal background of the thyroid gland in hypothyroidism and its correction// Proceedings of the Kuban state agrarian University [Trudy Kubans-kogo agrarnogo universiteta] 2014. № 47. P. 126128.
3. Deltsov A.A., Maksimov V.I., Balakirev N.A., Kozlov S.A., Ippolitova T.V Physiological influence of iron hydroxide polymaltosis complex on development of sexual function in white rats //Veterinary science [Veterinariya] 2019. № 2. P. 45-50.
4. Antipov V.A., Troshin A.N. Comparative distribution of iron from protein and mineral complexes at their internal use // Issues of legal regulation in veterinary medicine [Voprosy normat-ivno-pravovogo regylirovaniya v veterinarii] 2015. № 2. P. 95-97.
5. Dorozhkin V.I., Pchelnikov D.V. Influence of the biocoordinating compounds on the productivity of shoats//Russian journal of veterinary sanitation, hygiene and ecology. [Rossijskij zhurnal Problemy veterinarnoj sanitarii, gigieny i ekolo-gii] 2017. № 1 (21). P. 69-73.
6. Antipov V. A., Shantyz A. H., Gromyko E., Eg-unova A., Manukalo S. A. Iodine in veterinary medicine// Monograph. Krasnodar, 2011 306 p.
7. Loenko N.N., Chernova I.E., Minin M.S., Yaki-mov O.A. . Use of the preparation "Bio-iron with microelements" in feeding Sables//Scien-tific notes of the Bauman Kazan state Academy of veterinary medicine [Uchenye zapiski Ka-zanskoj gosudarstvennoj akademii veterinarnoj mediciny im.N.E.Baymana] 2014. V. 217. № 1. P. 131-136.
8. Loenko N.N., Minin M.S., Chernova I.E. Use of the feed supplements ferropeptid in rations of hi-potrophic puppis of minks //Rabbit and fur farm-ing[Krolikovodstvo I zverovodstvo]. 2014. № 1. P. 9-10.
9. B.M. Small, UB, 22, p. 1-3 (2003)
10. P. Szabo, G. Bilkei, Iron deficiency in outdoor pig production J Vet Med A Phys. Pathol Clin Med, 49(7), p. 390-391 (2002)
11. E.D. Weinberg, Hemoglobin, 32(1-2), p. 117-122 (2008)
12. R.Crichton, Iron Metabolism 2016
13. Lesuisse, E., Crichton, R.R. and Labbe, P. Iron-reductases in the yeast Saccharomyces cerevisiae Biochim. Biophys. Acta, p.1083, 253-9 (1990)
14. Hamburger, A.E., West, A.P. Jr, Hamburger, Z.A. et al. Crystal Structure of a Secreted Insect Ferritin Reveals a Symmetrical Arrangement of Heavy and Light Chains //J.Mol.Biol., p.349, 558-69 (2005)
Approaches to the selection and optimization of pharmacologically active iron compounds in ferry
