CC BY
20
ОЫОР
Разработка и клинические испытания поливалентных вакиин на основе бесклеточнои коклюшно-дифтерийностолбнячной вакиины: проблемы и результаты (окончание)
К. Капио, Я. Пульман, Б. Хоет, X. Богарт, Ф. Андре1
<...>
3.4. Протективная эффективность в клинических испытаниях
В 1986 году в Швеции было организовано первое в Европе исследование эффективности японских монокомпонентной (содержащей коклюшный токсин - КТ) и бикомпонентной (состоящей из коклюшного токсина и филаментозного гемагглютини-на - КТ и ФГА) ацеллюлярных коклюшных вакцин [43]. Эффективность обеих вакцин против коклюша (при лабораторно подтвержденном диагнозе) с любой продолжительностью заболевания была ниже, чем предполагалось, но данные не сравнивались с теми, что были получены при применении цельноклеточной вакцины. Кроме того, четверо вакцинированных умерли от бактериальных инфекций; были усилены меры безопасности, хотя смерти не связывались с применением вакцин. Результаты этого же исследования были позже использованы для осознания того, что протективная эффективность вакцины в значительной степени зависит от диагностических критериев определения коклюша [52]. Уровень эффективности при лабораторно подтвержденном диагнозе «коклюш» находился в пределах 5% при приступообразном кашле, наблюдаемом один день, и доходил до 100% при продолжительности данного симптома в течение 28 дней. После получения этих результатов во всем мире стали разрабатываться другие бесклеточные АКДС-вакци-ны. В январе 1991 года Всемирная Организация Здравоохранения созвала группу экспертов по коклюшу с тем, чтобы выработать на основе консенсуса определение диагноза «коклюш», которое могло бы быть использовано при проведении клинических испытаний вакцин [53].
Национальный институт аллергологии и инфекционных заболеваний США (МАЮ) предпринял первое из исследований по оценке безопасности и иммуно-генности 13 бесклеточных АКДС-вакцин-кандидатов [27]. Четыре из 13 изученных вакцин были отобраны для исследования их эффективности в двух научных проектах, организованных в Швеции [10] и Италии [9] при спонсорской поддержке МАЮ. В Италии изучалась вакцина, разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (СБК) [9].
В проведенное в Италии исследование был включен 14 751 ребенок. За ними велось активное наблюдение в среднем в течение 17 месяцев после введения третьей дозы вакцины [9]. Эффективность АКаДС производства СБК и другой ацеллюлярной вакцины составила 84% (95%-ный доверительный интервал (ДИ): 76 - 89 и 76 - 90 соответственно). По окончании этого исследования под активным наблюдением в слепом проспективном длительном изучении находилась подгруппа детей до шести лет [54]. Эффективность вакцины была высокой и не опускалась ниже 81% за все время наблюдений, несмотря на то, что бустерная доза не вводилась. Кумулятивная эффективность АКаДС производства СБК была 86% и не снижалась в период, превышающий 65 месяцев, демонстрируя тем самым, что защита сохраняется по прошествии длительного времени [54].
В этот же период для дальнейшей оценки эффективности вакцины в Германии было выполнено крупное исследование в условиях бытового заражения коклюшем, в котором участвовали 22 505 детей [55]. Дети, находящиеся в контакте с источником коклюшной инфекции, были защищены первичным курсом вакцинации, по крайней мере до времени, рекомендованного для ревакцинации. Хотя у нескольких де-
1 Carine Capiau, Jan Poolman, Bernard Hoet, Hugues Bogaerts, Francis Andre. Vaccine 21 (2003) 2273-2287.
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 23 (22)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <3 (22)/2005
тей развился коклюш, продолжительность приступов кашля и заболевания были значительно сокращены благодаря вакиинаиии [55]. Продолжительность временного интервала от момента введения вакиины до контакта с источником инфекиии не коррелировало с риском развития болезни, следовательно, защитная эффективность вакиины не снижается со временем.
Эффективность вакиины GSK изучалась в двух длительных исследованиях с различным дизайном и была в обоих документально подтверждена. Это была первая аиеллюлярная коклюшная вакиина, лииен-зированная в Европе для бустерной вакиинаиии на втором году жизни (март 1994 г.) и для первичной вакиинаиии (март 1995 г.) по завершении исследования бытового заражения коклюшем. В настоящее время вакиина зарегистрирована во многих странах мира, включая США (1996 г.).
3.5. Протективная эффективность
в программах массовой вакиинаиии
С 1997 года в Швеиии функиионирует система надзора за коклюшем и Шведский институт инфекии-онных болезней осуществляет активный учет лабораторно подтвержденных случаев коклюша. Infanrix™ была первой аиеллюлярной коклюшной вакииной, лииензированной в Швеиии (1996 г.). В течение нескольких месяиев охват иммунизаиией достиг 95% [56]. Два года, предшествующих регистраиии других аиел-люлярных вакиин, предоставили прекрасную возможность для постмаркетингового наблюдения за эффективностью массового применения Infanrix™. Постоянный анализ данных наблюдения показал, что число случаев коклюша снизилось на 90% в течение 3-х лет, последовавших за введением в медииинскую практику аиеллюлярной коклюшной вакиины. Кроме того, у тех нескольких привитых детей, которые заболели коклюшем, клинические проявления инфекиии были значительно менее выражены, чем у непривитых, что соответствует данным немеикого исследования в условиях бытового инфииирования коклюшем [55, 56].
<...>
3.7. Эпилемии коклюша в популяииях населения, привитого иельноклеточной вакииной
Несмотря на высокий уровень охвата прививками АКиДС-вакииной, в некоторых странах регистрируется рост заболеваемости коклюшем, включая Австралию, Канаду, Финляндию, Франиию, США и Нидерланды. Возможно, причина кроется в ослаблении индуиированного вакиинаиией иммунитета, что указывает на необходимость регулярного введения бус-терных доз для дальнейшей профилактики заболевания. К другим причинам относятся: снижение охвата прививками; совершенствование учета заболеваемости; ошибки в диагностике; снижение качества вакиины [63].
Различия в качестве иельноклеточных вакиин показаны на примере АКиДС (производства Connaught), низкая эффективность которой была установлена NIAID в клиническом исследовании [9, 10]. Отличия
в возрастной структуре заболеваемости, например в Нидерландах и Франции, также предполагают различия в свойствах цельноклеточных вакцин, что ведет к разной продолжительности защитных свойств [64, 65]. Молекулярные исследования показывают, что пер-тактин (ПРН) и субъединица Б1 КТ полиморфны и подвержены антигенному дрейфу [66].
Одно из возможных объяснений: антигенный дрейф - это результат направленной иммунологической селекции под влиянием программ массовой вакцинации. Впрочем, сходное явление наблюдалось в восьмидесятых годах прошлого столетия в странах как с высоким охватом прививками (Нидерланды и Франция [66, 67]), так и с низким охватом (например, Италия [68]). Кроме того, дрейф, отмеченный в Нидерландах и Финляндии, не был строго связан по времени ни с началом вакцинации, ни с последними эпидемиями. В рамках осуществляемой в Швеции программы надзора над коклюшем рассматривается изменчивость штаммов, которая могла произойти с тех пор, как введена ацеллюлярная коклюшная вакцина.
Как показывают исследования, эффективность вакцины СБК в отношении штаммов, возникших и циркулирующих в Италии и Германии в 1992 - 1994 годах, составляет 89% и 84% соответственно [68, 69]. При изучении вакцины СБК на мышах была показана ее высокая эффективность против появившихся европейских штаммов, включающих типы А, В и Е субъединицы Б1 КТ, а также 1, 2, 3, и 6 (ранее - А, В, С и А*) штаммов ПРН [61, 62]. Тем не менее, необходимо сохранять надзор над коклюшем в странах с высоким уровнем охвата прививками. Поэтому сотрудниками лабораторий, занимающихся эпидемиологией коклюша, разработана согласованная методика, которая используется для организации наблюдения за циркуляцией штаммов возбудителя коклюша в нескольких Европейских странах [65].
4. Комбинированные вакиины на основе АКаАС-вакиины производства СБК
4.1. Комбинированные вакиины
Вакцинация - экономически выгодное медицинское вмешательство, но ее потенциал для профилактики болезни, снижения заболеваемости и полной ликвидации инфекции до конца не используется [70]. Одна из причин: количество инъекций, требующихся для иммунизации ребенка против всех управляемых инфекций, достигло предела приемлемости для родителей и медицинских работников.
Достижения иммунологии, химии, молекулярной биологии и генной инженерии привели к созданию многих новых вакцин, которые сложно будет вписать в существующий педиатрический календарь прививок.
Комбинированные вакцины могут решить эту проблему, так как они индуцируют иммунитет к нескольким заболеваниям одновременно и сокращают число инокуляций и обязательных посещений врача. Они удобны, хорошо переносятся, гарантируют лучший контроль над инфекциями за счет повышения
Таблица 3.
Антигены и вакцины, используемые в комбинациях на основе аКЛС (GSK)
Вакцинные антигены и вакиины Koличecтвo
Дифтерийный анатоксин 25 ЛФ (флоккулирующая единица)
Столбнячный анатоксин 10 ЛФ
Коклюшный анатоксин 25 цг
Филаментозный гемагглютинин 25 цг
Пертактин B цг
Поверхностный антиген гепатита В 10 цг
Инактивированные полиовирусы типов 1, 2 и 3 40 - B - 32 антигенные единицы
Вакцина против гемофильной инфекции типа Ь 10 цг PRP антигена
В качестве альюванта используются соли алюминия.
охвата и помогают сократить расходы на реализацию программ вакцинации [70]. Исследования показывают, что скрытые издержки вакцинации детей, включающие медицинские, психологические, производственные затраты, - внушительны и могут быть сокращены при применении комбинированных вакцин [71].
Используя АКаДС-вакцину производства СБК в качестве базового компонента, были разработаны комбинированные вакцины с различными антигенами: вирусов полиомиелита, гепатита В, гемофильной палочки типа Ь (табл. 3).
Очевидно, что создание комбинированного препарата с такой же иммуногенностью и реактогенно-стью, как у отдельных компонентов вакцины, является существенной проблемой [70]. Комбинация различных антигенов требует пересмотра оптимального содержания адъюванта, буферных растворов, стабилизаторов, консервантов для каждого компонента. Кроме того, должна быть физико-химическая и иммунологическая совместимость между всеми компонентами. В настоящее время АКаДС-вакцина производства СБК служит фундаментом для целого ряда вакцин, в их числе АКаДС-ВГВ (+ вирусный гепатит В), АКаДС-ИПВ (+ инактивированная полиомиелитная вакцина), АКаДС-ВГВ-ИПВ, которые в составе 0,5 мл раствора могут быть использованы для восстановления вакцины для профилактики гемофильной инфекции Хибе-рикс™ производства СБК. Для большинства возбудителей инфекций определен серологический коррелят защиты (протективный уровень антител к определенному антигену) - для коклюша такой показатель отсутствует. К тому же сокращение заболеваемости коклюшем в развитых странах делает статистически невозможным и этически недопустимым проведение контролируемых клинических испытаний с использованием плацебо. При отсутствии четких серологических показателей протективной эффективности для ее оценки могут использоваться некоторые иммунологические характеристики. Прежде всего индивидуальная выработка антител в ответ на введенную вак-
иину, которая может быть представлена в виде графика кривой обратного кумулятивного распределения титров антител (КРА), отчетливо представляющего иммунный ответ всех реиипиентов вакиины [72]. Так как иммунный ответ на комбинированные вакиины эквивалентен индуиированному АКаДС-вакииной с доказанной эффективностью, следовательно, профиль КРА титров антител на каждый антиген возбудителя коклюша в комбинаиии не должен уступать профилю титров, определенных у детей, участвовавших в исследованиях эффективности вакиины и получивших АКаДС. Например, при разработке в GSK комбинированных вакиин на основе АКаДС титры антител у детей, получавших АКаДС, АКаДС-ИПВ/Hib, АКаДС-ВГВ- ИПВ или АКаДС-ВГВ- ИПВ/Hib, были сопоставимы.
КРА для КТ, ФГА и ПРН в комбинированных вак-иинах показали, что дополнительные антигены не влияли на устойчивый ответ на антигены B. pertussis (рис. 1) [73].
Вторым способом измерения эффективности комбинированных вакиин может быть оиенка клеточного иммунитета (обсуждалось в первой части статьи). Полагают, что соответствующие параметры клеточного иммунитета могут быть дополнительным коррелятом защиты от B. pertussis [31].
Лабораторная модель подтверждения протективной эффективности вакиины - это третья опиия: модель интраназального заражения мыши точно и воспроизводимо отражает защитные свойства коклюшных вакиин в клинических исследованиях [57, 59, 60]. Данная модель используется и для оиенки протективной эффективности новых комбинированных вакиин, основанных на АКаДС (рис. 2).
5. Выводы
Цельноклеточные вакиины значительно снизили заболеваемость коклюшем, но в некоторых странах она стала расти, когда охват прививками сократился в результате страха перед поствакиинальными
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <3 (22)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <3 (22)/2005
Рисунок 1.
Кривая обратного кумулятивного распределения титров антител в ответ на вакиинаиию комбинированными вакиинами
л
о
К
100-1
80-
60-
40-
20-
максимальные титры в исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
минимальные титры в исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
АКаДС-ВГВ-ИПВ
-----АКаДС-ВГВ-ИПВ/Hib
АКаДС-ИПВ/Hib
—I— 10
100 1000
Титры антител к КТ (EU/ml)
100-1
80-
к
е
СЕ
О
л
е
т
О
СЕ
т
О
е
л
О
К
60-
40-
20-
максимальные титры в исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
____ минимальные титры в
исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
--- АКаДС-ВГВ-ИПВ
----АКаДС-ВГВ-ИПВ/Hib
----- АКаДС-ИПВ/Hib
Г~
10
~г
т
т
100-,
80-
о
л
е
т
О
СЕ
т
О
е
л
О
К
60-
40-
20-
100 1000 10000
Титры антител к ФГА (EU/ml)
максимальные титры в исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
0-т 10
минимальные титры в исследовании условий бытового заражения коклюшем (Германия);
АКаДС-ВГВ-ИПВ
- АКаДС-ВГВ-ИПВ/Hib
— АКаДС-ИПВ/Hib
Т
Т
Т
100 1000 10000
Титры антител к ПРН (EU/ml)
осложнениями, вызываемыми этими вакцинами. Потребность в менее реактогенном препарате привела к разработке бесклеточной (ацеллюлярной) вакцины.
Ацеллюлярная вакцина, созданная СБК, продемонстрировала эффективность в длительных, четко организованных клинических испытаниях и низкое число случаев слабых и тяжелых поствакцинальных реакций по сравнению с цельноклеточной вакциной. Клинические испытания препарата вовлекли более 35 тыс. детей, вакцина зарегистрирована в 79 странах. С 1994 года использовано более 53 млн. доз (на апрель 2002 г.). Безопасность вакцины была показана в предрегистрационных испытаниях и подтверждена в США [50, 51], Швеции [56] и Австралии [49] в постмаркетинговых исследованиях, в которых участвовали миллионы детей, получивших прививки.
В настоящее время ацеллюлярная коклюшная вакцина - базовая в программах вакцинации развитых стран. После многих лет разработки достигнута комбинация этой вакцины с антигенами других угрожающих жизни заболеваний, таких как гепатит В, полиомиелит, гемофильная инфекция типа Ь. Эти комбинированные вакцины упростили процесс охвата прививками благодаря удобству их применения. Наличие множественных комбинаций антигенов обеспечивает включение в программы иммунизации различных стран.
Внедрение хорошо переносимой и эффективной ацеллюлярной коклюшной вакцины и ее комбинаций приведет к безопасному и упрощенному процессу вакцинации детей. Многие вакцины требуют ревакцинации для поддержания иммунной защиты в течение всей жизни. Наличие хорошо переносимой ацеллюлярной коклюшной вакцины, которую можно назначать в качестве бустера подросткам и взрослым, открывает возможности для лучшего контроля за данной инфекцией.
Литература
1. Cherry JD. The epidemiology of pertussis and pertussis immunization in the United Kingdom and the United States: a comparative study. Curr Probl Pediatr 1984;14:1-78.
2. Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR et al. Impact of antivaccine
movements on pertussis control: the untold story. Lancet
1998;351:356-61.
3. Edwards KM, Decker MD, Mortimer Jr EA. Pertussis vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. Philadelphia: WB Saunders; 1999: 293-344.
4. Cherry JD. Historical review of pertussis and the classical vaccine. J Infect Dis 1996;174(Suppl 3):S259-63.
5. Cody CL, Baraff LJ, Cherry JD, Marcy SM, Manclark CR. Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics 1981;68:650-60.
6. Barkin RM, Pichichero ME. Diphtheria-pertussis-tetanus vaccine: reac-togenicity of commercial products. Pediatrics 1979;63:256-60.
7. Baraff LJ, Cody CL, Cherry JD. DTP-associated reactions: an analysis by injection site, manufacturer, prior reactions, and dose. Pediatrics 1984;73(1):31-6.
8. Cowan LD, Griffin MR, Howson CP et al. Acute encephalopathy and chronic neurological damage after pertussis vaccine. Vaccine 1993;11:1371-9.
9. Greco D, Salmaso S, Mastrantonio Pet al. A controlled trial of two acel-lular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. N Engl J Med 1996;334:341-8.
10. Gustafsson L, Hallander HO, Olin P, Reizenstein E, StorsaeterJ. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular and a whole-cell pertussis vaccine. N Engl J Med 1996;334:349-55.
11. Binkin NJ, Salmaso S, Tozzi AE, Scuderi G, Greco D. Epidemiology of pertussis in a developed country with low vaccination coverage: the Italian experience. Pediatr Infect Dis J 1992;11:653-61.
12. Romanus V, Jonsell R, Bergquist SO. Pertussis in Sweden after the cessation of general immunization in 1979. Pediatr Infect Dis J 1987;6:364-71.
13. Finger H, von Konig CHW, Tacken A, Wassilak SG. The epidemiological situation of pertussis in the Federal Republic of Germany. Dev Biol Stand 1991;73:343-55.
14. Thomas MG, Redhead K, Lambert HP. Human serum antibody responses to Bordetella pertussis infection and pertussis vaccination. J Infect Dis 1989;159:211-8.
Рисунок 2.
Результаты трех различных экспериментов по интраназальному заражению лабораторных мышей B. pertussis с прелшествуюшим ввелением различных вакиин и в контрольных группах
р
е
кте
а
VO
X
ы
н
3
2
л
н
о
о
к
о
ш
т
с
е
л
о
к
ст
е
и
н
д
е
р
С
ф Контроль(1)
АКаДС (1)
-Д- АКаДС/Hib (1) АКаДС-ИПВ (1) АКаДС-ИПВ/Hib (1) ^ Контроль(2) АКаДС-ВГВ (2) —0— Контроль (3)
АКаДС-ВГВ- ИПВ (3) АКаДС-ВГВ-ИПВ/Hib (3)
о
2 5
Время после заражения (дни)
8
15. Kimura M, Kuno-Sakai H. Current epidemiology of pertussis in Japan. Pediatr Infect Dis J 1990;9:705-9.
16. Blennow M, Granstrom M. Adverse reactions and serologic response to a booster dose of acellular pertussis vaccine in children immunised with acellular or whole-cell vaccine as infants. Pediatrics 1989;84(1):62-7.
17. Halperin SA. Acellular pertussis vaccines have arrived. Can J Infect Dis
1996;7:359-60.
18. Olin P. The best acellular pertussis vaccines are multicomponent. Pediatr Infect Dis J 1997;16:517.
19. Hewlett EL, Cherry JD. New and improved vaccines against pertussis. n: Levine MM, Woodrow GC, Kaper JB, Cobon GS, editors. New and improved vaccines against pertussis. New York: Marcel Dekker; 1997: 387^16.
20. Cherry JD, Gornbein J, Heininger U, Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine
1998;16:1901-6.
21. Storsaeter J, Hallander HO, Gustafsson L, Olin P. Levels of antipertussis antibodies related to protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine 1998;16:1907-16.
22. Capiau C, Carr SA, Hemling ME et al. Purification, characterization and immunological evaluation of the 69 kDa outer membrane protein of Bordetella pertussis. Bethesda, MD: DHSS Publications (FDA); 1990: 75-86.
23. Kanra G, Ruuskanen O, Ceyhan M et al. 69 kDa in acellular DTP vaccine: safety in adults and booster in 18-month-old children. In: Proceedings of the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Chicago, 1991: 109.
24. Kanra G, Ceyhan M, Vandevoorde D, Bogaerts H. Acellular pertussis diphtheria-tetanus-pertussis vaccine containing separately purified pertussis toxoid. Eur J Pediatr 1993;152:478-83.
25. Pichichero ME, Green JL, Francis AB et al. Comparison of a three-component acellular pertussis vaccine with whole-cell pertussis vaccine in 2-month-old children. Pediatr Infect Dis J 1994;13:193-6.
26. Bernstein HH, Rothstein EP, Pichichero ME et al. Reactogenicity and immunogenicity of a three-component acellular pertussis vaccine administered as the primary series to 2-, 4- and 6-month-old infants in the United States. Vaccine 1995;13:1631-5.
27. Edwards KM, Meade BD, Decker MD et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: overview and serologic response. Pediatrics 1995;96:548-57.
28. Bernstein HH, Rothstein EP, Reisinger KS et al. Comparison of a three-component acellular pertussis vaccine with a wholecell pertussis vaccine in 15-20-month-old infants. Pediatrics 1994; 93:656-9.
29. Schmitt HJ, Beutel K, Schuind A et al. Reactogenicity and immuno-genicity of a booster dose of a combined diphtheria, tetanus, and tricomponent acellular pertussis vaccine at 14-28 months of age. J Pediatr 1997;130:616-23.
30. Zepp F, Knuf M, Habermehl P et al. Cell-mediated immunity after pertussis vaccination and after natural infection. Dev Biol Stand
1997;89:307-14.
31. Cassone A, Ausiello CM, Urbani F et al. Cell-mediated and antibody responses to Bordetella pertussis antigens in children vaccinated with
acellular or whole-cell pertussis vaccines. The Progetto Pertosse-CMI Working Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1997;151:283-9.
32. Patel SS, Wagstaff AJ. A cellular pertussis vaccine (Infanrix-DTPa; SB-3). A review of its immunogenicity, protective efficacy and tolerability in the prevention of Bordetella pertussis infection. Drugs 1996;52:254-75.
33. Schmitt HJ, Schuind A, Knuf M et al. Clinical experience of a tricomponent acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids for primary vaccination in 22,505 infants. J Pediatr 1996;129:695-701.
34. Fusco J, Blatter M, White J. Safety and immunogenicity of a preschool booster dose of NAVA DTPa (Certiva) vaccine in 4-6-year-old healthy children. In: Proceedings of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Toronto, Ont., Canada, 1997.
35. Miller E, Rush M, Ashworth LA et al. Antibody responses and reactions to the whole-cell pertussis component of a combined diphtheria-tetanus-pertussis vaccine given at school entry. Vaccine 1995;13:1183-6.
36. Scheifele DW, Meekison W, Guasparini R, Barreto L. Can reductions in diphtheria toxoid or aluminium content reduce the reactogenicity of booster doses of DPT vaccine? Immunol Infect Dis 1995;5:73-7.
37. Rennels MB, Deloria MA, Pichichero ME, et al. Extensive swelling after booster doses of acellular pertussis- tetanus-diphtheria vaccines. Pediatrics 2000;105:e12 [abstract 110].
38. Miller E, Waight P et al. Immunogenicity and reactogenicity of acellu-lar diphtheria, tetanus, pertussis vaccines as a pre-school booster: effect of simultaneous administration of MMR. Vaccine 2001;19(28-29):3904-11.
39. Tozzi AE, Anemona A, Stefanelli P et al. Reactogenicity and immuno-genicity at pre-school age of a booster dose of two threecomponent diph-theria-tetanus-acellular pertussis vaccines in children primed in infancy with acellular vaccines. Pediatrics 2001;107(2):e25 [abstract 397].
40. Heijbel H, Ciofi degli Atti MC, Harzer E et al. Hypotonic- hyporespon-sive episodes in eight pertussis vaccine studies. Dev Biol Stand 1997;89:101-3.
41. Pollock TM, Morris J. A 7-year survey of disorders attributed to vaccination in northwest Thames region. Lancet 1983;1:753-7.
42. Feery BJ, Finger WK, Kortus Z, Jones GA. The incidence and type of reactions to plain and adsorbed DTP vaccines. Aust Paediatr J
1985;21:91-5.
43. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Placebo-controlled trial of two acellular pertussis vaccines in Sweden—protective efficacy and adverse events. Lancet 1988;1:955-60.
44. Siddiqui MA, Lin FY, Trostel B, Israel E, Dwyer DM. Adverse events following DTP immunization in Maryland, 1987. Md Med J 1989;38:556-9.
45. Ramkissoon A, Coovadia HM, Loening WE, Ndlovana M. Does whole-cell pertussis vaccine protect black South African infants? Assessment of postvaccination events and antibody responses to pertussis toxin, filamentous haemagglutinin and agglutinogens 2 and 3. S Afr Med J 1991;79:645-9.
46. Blumberg DA, Mink CM, Cherry JD. Comparison of acellular and whole-cell pertussis-component diphtheria-tetanus-pertussis vaccines
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <3 (22)/2005
3nMAeMM0A0mfl m BaKUMHonpo^MAaKTMKa 23 (22)/2005
in infants. The APDT Vaccine Study Group. J Pediatr 1991; 119:
194-204.
47. Blumberg DA, Lewis K, Mink CM et al. Severe reactions associated with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine: detailed study of children with seizures, hypotonic-hyporesponsive episodes, high fevers, and persistent crying. Pediatrics 1993;91:1158-65.
48. Ciofi degli Atti ML, Olin P. Severe adverse events in the Italian and Stockholm I pertussis vaccine clinical trials. Dev Biol Stand 1997;89:77-81.
49. Gold M, Kempe A, Osbourn M. A comparison of serious adverse reactions to whole-cell and acellular pertussis vaccines in south Australia. Med J Aust 1999;171:331-2.
50. Braun MM, Mootrey GT, Salive ME, Chen RT, Ellenberg SS. Infant immunization with acellular pertussis vaccines in the united states: assessment of the first 2 years' data from the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Pediatrics 2000;106:e51 [abstract 821].
51. Du Vernoy T, Braun MM et al. Hypotonic-hyporesponsive episodes reported to VAERS, 1996-1998. VAeRS Working Group. Pediatrics 2000;106(4):e52 [abstracts 821-822].
52. Blackwelder WC, Storsaeter J, Olin P et al. Acellular pertussis vaccines: efficacy and evaluation of clinical case definitions. Am J Dis Child 1991;145:1285-9.
53. General Document MIM/EPI/PERT/91.01 (1245). WHO Meeting on Case Definition of Pertussis, Geneva, 10-11 January 1991. Geneva: WHO; 1991: 4-5.
54. Salmaso S, Mastrantonio P, Tozzi AE, Stefanelli P et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of three-component acellular pertussis vaccines administered in infancy: the Italian experience. Pediatrics 2001;108(5):e81 [abstracts 1195-1196].
55. Schmitt HJ, von Konig CHW, Neiss A et al. Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. J Am Med Assoc 1996;275:37^1.
56. Olin P, Hallander HO. Marked decline of pertussis after reintroduction of pertussis vaccination in Sweden. Eurosurveillance 1999;4:128-9.
57. Guiso N, Capiau C, Carletti G, Poolman J, Hauser P. Intranasal murine model of Bordetella pertussis infection. I. Prediction of protection in human infants by acellular vaccines. Vaccine 1999;17:2366-76.
58. Kendrick P, Eldering G, Dixon MK. Mouse protection tests in the study of pertussis vaccine: a comparative series using intracerebral route for challenge. Am J Public Health 1947;37:803-10.
59. Poolman J. Comparison of seven licensed Pa vaccines in a mouse respiratory model. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA, USA, 1999.
60. Poolman J. Comparison of whole-cell pertussis vaccines in a mouse respiratory model. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA, USA, 1999.
61. Boursaux-Eude C, Thiberge S, Carletti G, Guiso N. Intranasal murine model of Bordetella pertussis infection. II. Sequence variation and protection induced by a tricomponent acellular vaccine. Vaccine
1999;17:2651-60.
62. Poolman J. Efficacy of Infanrix in promoting lung clearance of B. pertussis strains expressing pertactin antigenic variants in a mouse respiratory model. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA, USA, 1999.
63. Willems RJL, Mooi FR. From whole-cell to acellular vaccines. Rev Med Microbiol 1996;7:13-21.
64. BOguO P, Baron S, Grimpel E. EpidOmiologie de la coqueluche en Europe en 1995. Med Mal Infect 1995;25:1263-7.
65. Mooi FR, Hallander H, von Kbnig W, Hoet B, Guiso N. Epidemiological typing of Bordetella pertussis isolates: recommendations for a standard methodology. Eur J Microbiol Infect Dis 2000;19:174-81.
66. Mooi FR, van Oirschot H, Heuvelman K et al. Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors P.69/pertactin and pertussis toxin in The Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evolution. Infect Immun 1998;66:670-5.
67. Mooi FR, He Q, van Oirschot H, Mertsola J. Variation in the Bordetella pertussis virulence factors pertussis toxin and pertactin in vaccine strains and clinical isolates in Finland. Infect Immun 1999;67:3133^.
68. Mastrantonio P, Spigaglia P, van Oirschot H et al. Antigenic variants in Bordetella pertussis strains isolated from vaccinated and unvaccinated children. Microbiology 1999;145:2069-75.
69. Mastrantonio P, Cerquetti M, Cardines R et al. Immunogenicity issues in the quality control of the new acellular pertussis vaccines. Biologicals 1999;27:119-21.
70. Andre FE. Development and clinical application of new polyvalent combined paediatric vaccines. Vaccine 1999;17:1620-7.
71. Lieu TA, Black SB, Ray GT, et al. The hidden costs of infantvaccination. Vaccine 2000;19:33^1.
72. Reed GF, Meade BD, Steinhoff MC. The reverse cumulative distribution plot: a graphic method for exploratory analysis of antibody data. Pediatrics 1995;96:600-3.
73. Schmitt HJ, Knuf M, Ortiz E et al. Primary vaccination of infants with diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated polio virus and Haemophilus influenzae type b vaccines given as either separate or mixed injections. J Pediatr 2000;137:304-12.
74. KKyhty H, Peltola H, Karanko V, MKkelK PH. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1983;147:1100.
75. Anderson P. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 1984;149:1034-5.
76. Eskola J, KKyhty H, Takala AK et al. A randomized, prospective field trial of a conjugate vaccine in the protection of infants and young children
against invasive Haemophilus influenzae type b disease. N Engl J Med
1990;323:1381-7.
77. Peltola H, Eskola J, KKyhty H, Takala AK, MKkelK PH. Clinical comparison of the Haemophilus influenzae type b polysaccharide-diphthe-ria toxoid and the oligosaccharide-CRM197 protein vaccines in infancy. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:620-5.
78. Kaythy H, Eskola J, Peltola H et al. Antibody response to four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Am J Dis Child 1991;145(2):223-7.
79. Eskola J, Ward J, Dagan R et al. Combined vaccination of Haemophilus influenzae type b conjugate and diphtheria-tetanus-pertussis-containing acellular pertussis. Lancet 1999;354:2063-8.
80. Zepp F, Meyer CU, Kowalzol F et al. Evaluation of the immunological memory induced by primary vaccination with Haemophilus influenzae type b (Hib) tetanus conjugate vaccine co-administered with various DTPa-based vaccines. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA, USA, 1999.
81. Poolman J, Kaufhold A, De Grave D, Goldblatt D. Clinical relevance of lower response in DTPa-based combination vaccines. Vaccine 2001;19:2280-5.
82. Meyer CU, Guiso N, BOguO Pet al. Cell-mediated immunity (CMI) in children 2.5-5 years of age 1-3 years after vaccination with either DTPa- or DTPw-based combination vaccines in France. In: Proceedings of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Toronto, Ont., Canada, September 2000.
83. Schmitt HJ, Von Kries R, Hassenpflug B et al. Haemophilus influenzae type b disease: impact and effectiveness of diphtheria-tetanus tox-oids-acellular pertussis (-inactivated poliovirus)/H. influenzae type b combination vaccines. Pediatr Infect Dis J 2001;20:767-74.
84. OmeUaca F, Dal Re' R, D'Apuzzo V et al. Reactogenicity of DTPa-HBV/Hib vaccine administered as a single injection versus DTPa-HBV and Haemophilus influenzae type b vaccines administered simultaneously at separate sites to infants at 2, 4 and 6 months of age. Vaccine 2001;19(30):4260-6.
85. Aristegui J, Dal Re' R, Garrote E et al. Assessment of the immunogenic-ity and reactogenicity of a quadrivalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis vaccine administered in a single injection with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine to infants at 2, 4 and 6 months of age. Vaccine 1998;16(20):1976-81.
86. Zepp F, Schmitt HJ, Kaufhold A, Schrind A et al. Evidence for induction of polysaccharide specific B-cell memory in the first year of life: plain Haemophilus influenzae type b PRP (Hib) boosters in children primed with a tetanus-conjugate Hib-DTPa-HBV combined vaccine. Eur J Pediatr 1997;156:18-24.
87. WHO. Expanded programme on immunization. Hepatitis B control through immunisation. Global Programme for Vaccine and Immunisation Subcommittee Meetings of the Scientific Advisory Group of Experts (SAGE), Geneva, 12-16 June 1995.
88. Usonis V, Bakasenas V, Willems P et al. Feasibility study of combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B (DTPa-HBV) vaccine, and comparison of clinical reactions and immunoresponses with diph-theria-tetanus-acellular pertussis (DTPa) and hepatitis B vaccines applied as mixed or injected into separate limbs. Vaccine 1997;15(15):1680-6.
89. Giammanco G, Moiraghi A, Zotti C et al. Safety and immunogenicity of a combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B vaccine administered according to two different primary vaccination schedules. Vaccine 1998;16:722-6.
90. Esposito S, Agliardi T, Giammanco A et al. Long-term pertussis specific immunity after vaccination with a combined diphtheria, tetanus, tricomponent acellular hepatitis B vaccine in comparison with that after natural infection. Infect Immun 2001;69(7):4516-20.
91. World Health Assembly. Global eradication of poliomyelitis by the year 2000. Geneva: World Health Organization; 1988.
92. Schmitt H-J. Implications of, and experience with, the combined DTPa-IPV/Hib and DTPa-HepB vaccines. InPharma Wkly 1999; (Suppl 1):28-9.
93. News in brief. Polio vaccination schedule. Lancet 1999;353:1252.
94. Meriste S, Tamm E, Willems P, Lutsar I. Safety and immunogenicity of combined DTPa-IPV vaccine for primary and booster vaccination. Scand J Infect Dis 1999;31(6):587-91.
95. Halperin SA, King J, Law B et al. Safety and immunogenicit of Haemophilus influenzae-tetanus toxoid conjugate vaccine given separately or in combination with a three-component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids and inactivated poliovirus vaccine for the first four doses. Clin Infect Dis 1999;28(5):995-1001.
96. Dagan R, Igbaria K, Piglansky L et al. Safety and immunogenicity of a combined pentavalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated poliovirus and Haemophilus influenzae type b tetanus conjugated vaccine in infants, compared with a whole-cell pertussis pentavalent vaccine. Pediatr Infect Dis J 1997;16:1113-21.
97. EMEA. EPARs Documents, Infanrix Hexa Scientific Discussion. http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Infanrixhexa/ infanrix-hexa.htm.
98. Cherry J. The adult acellular pertussis efficacy trial (APERT). InPharma Wkly 1999; (Suppl 1).
99. Mills KH, Ryan M, Ryan E, Mahon BP. A murine model in which protection correlates with pertussis vaccine efficacy in children reveals complementary roles for humoral and cell-mediated immunity in protection against Bordetella pertussis. Infect Immun 1998;66:594-602.
