CC BY
88
■ В. К. Таточенко, М. Д. Бакралзе. Пневмококковая инфЕкиия — недооцениваемая угроза здоровью летей
35. Периодические и географические различия серотипового спектра пневмококков у детей с респираторными заболеваниям и у здоровых носителей / В. К. Таточенко и др. // ЖМЭИ. — 1994.- №3. —С. 3 — 10.
36. Clinical characteristics of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae / T. O. Tan et al.// Pediatncs. — 2002. — V. 110 (1). — Р. 1—6.
37. Опыт применения вакцин пневмо и ваксигрипп у инфицированных микобактериями туберкулеза детей из групп риска /
И. Е. Костяная, А. Ф. Мейснер, В. А. Аксенова, А. П. Батуро // Вакцинация. — 2002. — № 1 (19). — С. 10—11.
38. Вакцинация против гриппа, пневмококковой менингококковой и Hib-инфекции часто болеющих детей. — ГУ НЦЗД РАМН, М., 2005.
39. Cost-effectiveness of pneumo coccal vaccine / Evidence frjm the first 5 years of use in the United States in corporating herd effect / T. G. Ray et al. // Pediatr. Infect. Dis.J. — 2006. — V. 25 (6). — Р. 494—501.
Ацеллюлярные коклюшные влшины: преимущества в безопасности и иммунологическая эффективность
О. В. ШАМШЕВА
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва
Представлен обзор исследований, посвященных изучению иммуногенности, реактогенности и безопасности комбинированных ацеллюлярных коклюшных вакцин, иммунизирующим компонентом которых является коклюшный анатоксин и филаментозный гемагглютинин.
Ключевые слова: коклюш, вакцинация, иммуногенность, реактогенность УДК 616.921.8-097
ACELLULAR PERTUSSIS VACCINES; ADVANTAGES IN SAFETY AND IMMUNOLOGICAL EFFECTIVENESS
O. V. SHAMSHEVA
Russian Statement MedicaL University, Moscow
The review of studies about immunogenicity, reactogenicity and safety of combined acellular pertussis vaccines, the immunizing component of which is pertussis toxoid and filamentary hemagglutinin is presented.
Key words: pertussis, vaccination, immunogenicity, reactogenicity
За последние 30 лет пройден большой путь в понимании молекулярной микробиологии Bordefella pertussis, эпидемиологии коклюшной инфекции, ее течения и диагностики. Эти успехи реализовались в создании ацел-люлярного компонента коклюшной вакцины (АаКДС), предназначенной как для вакцинации детей (DTaP), так и подростков и взрослых (Tdap).
В допрививочный период коклюшная инфекция характеризовалась циклическими эпидемическими подъемами с периодичностью в 5—10 лет. В 1940-е годы на территории СССР показатели заболеваемости составляли более 300 на 100 тыс. населения, при этом большинство заболевших (93%) составляли дети до 10 лет жизни, в том числе до 10% — дети грудного возраста. Массовая специфическая профилактика коклюша в нашей стране начала проводиться с 1 959—1 960 гг. и уже в следующем десятилетии (с 1972 по 1980 гг.) показатели заболеваемости установились на низком уровне — 5,0—12,3 на 100 тыс. населения и в тысячи раз снизилась летальность. Начиная с 1981 г. показатели охвата прививками детского насе-
Шамшева Ольга Васильевна — д. м. н., проф., зав. каф. инфекционных болезней у детей Московского факультета РГМУ, 117049, Москва, 4 Добрынинский пер., 1, МДГКБ, т. (495) 236-01-55.
ления снизились, и сразу же наблюдался подъем заболеваемости коклюшем, достигший пиков в 1985 и 1994 гг.— 28,7 и 32,9 на 100 тыс. населения соответственно. При этом доля детей до 14 лет жизни среди заболевших составляла 98%, из них более 20% — дети от 1 до 7 лет.
Стабильно высокий уровень охвата прививками против коклюша (АКДС) детей раннего возраста, наблюдавшийся в последнее десятилетие, вновь привел к снижению заболеваемости коклюшем с 19,06 до 5,72 на 100 тыс. населения в 1998 и 2006 гг. соответственно. Анализ возрастной заболеваемости коклюшем, проведенный по материалам официальной статистики, показал, что, несмотря на то, что по-прежнему основной контингент зарегистрированных больных представлен детьми 0—14 лет (95— 98%), самый интенсивный подъем отмечается в возрасте старше 5 лет и до года [1]. Аналогичная картина наблюдается в США, Канаде, Австралии, в странах Западной Европы, где средний возраст заболевших передвинулся на 10—14 лет и старше. Таким образом, очевидно, что необходима новая стратегия борьбы с коклюшем. ВОЗ считает, что в странах с ограниченными ресурсами, где цельноклеточная вакцина пользуется доверием, именно она остается препаратом выбора. Ее высокая профилактическая эффективность продемонстрирована в Японии
■ О. В. шамшева. Ацеллюлярные коклюшныЕ вакцины: преимущества в БЕзопасности и иммунологическая эффективность
(Исомура, 1988; Кимура, 1988; Сато, 1997), когда отказ от массовой вакцинации АКДС в течение 3-х лет привел к увеличению числа случаев коклюша более чем в 100 раз и резкому повышению смертности. В Англии снижение охвата прививками против коклюша с 77 до 30% в 1977—1978 гг. привело к эпидемии с регистрацией 102 500 случаев. Необходимо отметить, что в обеих странах ситуация нормализовалась только после повышения уровня охвата прививками. Однако, несмотря на эффективность вакцинации, циркуляция возбудителя коклюшной инфекции не прекращается, поэтому, для того, чтобы сократить заболеваемость коклюшем к 2010 г. до уровня <1 на 100 тыс. населения согласно рекомендациям Европейского Комитета ВОЗ [2], потребуется не только совершенствование программ вакцинации, но и их существенная модификация. Исследования, проведенные в течение последних 15 лет, велись в трех направлениях [3]:
■ изучение причин продолжительного кашля у подростков и взрослых,
■ оценка иммуногенности вакцин после 2-х кратного и более их введения,
■ изучение заболеваний, характеризующихся продолжительным кашлем, у определенных групп населения.
Прорывом, благодаря которому удалось решить многие вопросы в этой области, стало использование метода иммуноферментного анализа, позволяющего с высокой точностью определять раздельно уровни антител класса IgG и IgA к коклюшному токсину.
Было установлено, что приблизительно в 13—20% случаев причиной кашля у подростков и взрослых в США является Bordetella pertussis. При этом ежегодно инфицируется 1—6,7% лиц разного возраста и 0,37—1,5% из них имеют типичный коклюш (сопровождающийся кашлем). Эти данные позволили предположить, что ежегодно в США коклюшем переболевает от 800 тыс. до 3,3 млн подростков и взрослых. С другой стороны, диагностика коклюша до сих пор вызывает затруднения. Большинство случаев не распознаются и диагностируются как бронхиты или заболевания верхних дыхательных путей. Кроме того, атипичная форма коклюша встречается в 4— 22 раза чаще, чем типичная [3]. На сегодняшний день именно подростки и взрослые с атипичным коклюшем являются основным источником инфекции для детей первых месяцев жизни, у которых заболевание протекает особенно тяжело, и могут наблюдаться летальные исходы. Несмотря на то, что, по-видимому, отсутствует корреляция между уровнем антител и защищенностью против коклюша, данный факт не является бесспорным. В эксперименте на мышах было показано, что антитела и Т-клеточ-ный иммунный ответ ко многим коклюшным антигенам являются протективными [3]. Несомненно, что иммунный ответ на инфекционное заболевание у мышей отличается от такового у людей. И, тем не менее, исследованиями, проведенными 50 лет назад, установлено, что степень за-
щиты от коклюша у детей коррелирует с высокими титрами агглютинирующих антител (агглютининов). Сегодня очевидно, что к антигенам (агглютиногенам), к которым формируются антитела, и которые вызывают агглютинацию, относятся фимбриальный протеин 2 и 3 серотипов, белок пертактин и липополисахариды. Очищенные антигенные комплексы, свободные от компонентов, вызывающих нежелательные реакции, могут быть выделены разными методами из бактериальной массы, а также синтезированы химически или получены с помощью генной инженерии. В состав современных бесклеточных коклюшных вакцин входят коклюшный токсин (КТ), в разных количествах и инактивированный различным путем (анатоксин), филаментозный гемагглютинин (ФГА), белок пертактин (ПРН) и антигены фимбрий типов 2 и 3; максимальное число антигенов в ацеллюлярной коклюшной вакцине — 5.
Безопасность и высокая иммуногенность ацеллюляр-ной коклюшной вакцины в комбинации с дифтерийным и столбнячным анатоксинами была доказана многими клиническими исследованиями [4], а впервые разрешена для прохождения клинических испытаний в Японии. Впоследствии основное внимание было сфокусировано на создании комбинированных вакцин на основе уже существующей АаКДС. При этом в разных комбинациях в препарат вошли вакцина против гепатита В, Хиб-ком-поненты и инактивированная полиовакцина. Были созданы вакцины АаКДС-ГВ, АаКДС/Хиб, АаКДС-ИПВ, АаКДС-ГВ/Хиб, АаКДС-ГВ-ИПВ, АаКДС-ИПВ/Хиб, и, наконец, АаКДС-ГВ-ИПВ/Хиб. Странами, которые первые лицензировали эти вакцины, стали Франция и Германия (табл. 1).
В настоящее время одной только компанией «Sanofi Pasteur» (Франция) производится серия комбинированных препаратов, включающих в свой состав ацеллюляр-ную коклюшную вакцину: Триасел (АаКДС), Тетравак (АаКДС-ИПВ), Пентаксим (АаКДС-ИПВ/Хиб), Актасэль (АаКДС-Хиб), Гексавак (АаКДС-ГВ-ИПВ/Хиб). Комбинированная вакцина Пентаксим, позволяющая за одну инъекцию ввести 5 компонентов, широко используется во Франции для первичной и бустерной иммунизации. Безопасность и низкая реактогенность вакцины подтверждена многими исследователями. Так, Dagan et al. [5] показали, что частота и выраженность побочных реакций на введение вакцины АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим) были достоверно меньше, чем на АКДС-ИПВ/Хиб (Пентакок), как после трехкратного ее введения в 2, 4, 6 мес. жизни, так и после бустерного — в 12 мес. (табл. 2).
С другой стороны, частота возникновения и степень выраженности побочных реакций практически не различаются у детей, получивших либо вакцину Пентаксим (АаКДС-ИПВ/Хиб), либо АаКДС/ИПВ и Хиб-вакцину в разные части тела одновременно. В открытом рандомизированном исследовании, проведенном Lagos et al. [6], не выявлено разницы в количестве побочных реакций на
эти вакцины. При этом в общей сложности повышение температуры отмечалось в 4—13% случаев, а местные реакции (слабые и умеренно выраженные) наблюдались менее чем в 30% случаев после всех проведенных прививок на первом году жизни. Сильные реакции в виде уплотнения > 5 см отмечались в 1,3% случаев, гиперемия > 5 см — в 3,6% случаев, ни в одном случае диаметр местных реакций не превышал 7 см. Бустерное введение вакцины Пентаксим также хорошо переносится и детьми 5—6-летнего возраста. По данным Mallet et al. [7] наиболее частыми побочными реакциями у этих детей были болезненность и гиперемия в месте инъекции; реакции развивались, как правило, в течение первых 3 дней после вакцинации, расценивались как легкие или умеренные продолжительностью от 1 до 4-х дней. Повышение температуры выше 39 °С наблюдалось в 0,4%, а до 38,5 °С — в 6% случаев. Hoppenbrouwers et al. [8] показали наличие хотя бы одной местной реакции лишь в 5% случаев, повышение температуры выше 39 °С — в 1,4% случаев. По данным Reinert et al. [9], после введения вакцин с ацеллю-лярным коклюшным компонентом за медицинской помощью в общей сложности обратилось 7,7% детей, из которых связь с вакцинацией была установлена лишь в 0,6% случаев. Безопасность и хорошая переносимость вакцины Пентаксим при введении ее по двум схемам в 2, 4, 6 или в 3 и 5 мес. с ревакцинацией (в обеих схемах) в 12—13 мес. жизни была доказана шведскими исследова-
Таблица 1. Страны и даты первой регистрации вакцин на основе АаКДС
Вакцина Страна 1-ой регистрации Дата включения в календарь
Первичный курс вакцинации Бустер
АаКДС-ИПВ Франция - Август 1996
АаКДС/Хиб Германия Октябрь 1996 Октябрь 1996
АаКДС-ГВ Англия Июль 1997 -
АаКДС-ИПВ/ Хиб Франция Германия Апрель 1998 Июль 1997 Апрель 1998
телями СаНээоп, Оаеээоп, БеЬат et а1. [10]. При этом не было зафиксировано тяжелых вакциноассоциированных осложнений, а число побочных реакций наблюдалось с одинаковой частотой при обеих схемах вакцинации — в 1,8—9,4% случаев при первичной иммунизации и в 1 3,8—1 7% при бустерном введении вакцины (табл. 3).
Изучение иммуногенности комбинированных препаратов, содержащих ацеллюлярную коклюшную вакцину, показало формирование антител в протективных значениях ко всем ее компонентам. При этом более высокие титры антител наблюдались на все 9 входящих в
Таблица 2. Частота побочных реакций у детей первых месяцев жизни на 3-х кратное и бустерное введение вакцин АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим), АКДС-ИПВ/Хиб (Пентакок) в 2, 4, 6 и 12 мес. жизни
Побочные эффекты После первых 3-х доз После бустерной дозы
АаКДС-ИПВ/Хиб (n = 286) АКДС-ИПВ/Хиб (n = 276) АаКДС-ИПВ/Хиб (n = 92) АКДС-ИПВ/Хиб (n = 87)
Местные симптомы (%)
Болезненность 15 35* 9 59*
Сильная боль 0 0,7 1,1 17,2*
Гиперемия 9 25* 15 43*
Гиперемия > 2 см 1,7 5,1* 5,4 17,2*
Отек 9 30* 15 47*
Отек > 2 см 2,4 9,4* 1,1 17,2*
Общие симптомы
Температура > 38 °С 22 48* 16 62*
Температура > 39,5 °С 1,4 5,4* 2,2 4,6
Недомогание 28 41* 25 62*
Серьезное недомогание 0,3 0,7 3,3 18,4*
Снижение аппетита 15 24* 15 44*
Потеря аппетита 0,7 0,4 4,3 9,2
* — Статистически достоверно по отношению к АаКДС-ИПВ/Хиб
■ О. В. шамшева. Ацеллюлярные коклюшныЕ вакцины: преимущества в безопасности и иммунологическая эффективность
состав бесклеточных вакцин антигенов, по сравнению с цельноклеточной АКДС-ИПВ/Хиб (табл.4). В исследовании приняли участие 145 детей в возрасте от 15 до 24 мес. жизни, привитые в течение первых месяцев жизни АКДС-ИПВ (Тетракок) трехкратно, а в качестве бустерной дозы (ревакцинация) получившие либо АКДС-ИПВ/Хиб, либо АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим), либо АаКДС-ИПВ (+Хиб-вакцину в другую руку). Сыворотка на специфические антитела была исследована на 34 ± 10 день после бустерной вакцинации. Интересно отметить, что титры на введение обеих бесклеточных вакцин были сопоставимы, независимо от того, как вводился Хиб-компонент (в составе вакцины или в другую руку), что свидетельствует об отсутствии интерференции антител на антигены, входящие в состав вакцин. Аналогичные данные получены Lagos et al. [6].
Ведие et а1. [11] показал более высокий иммунный ответ на антигены ацеллюлярной коклюшной вакцины, входящие в состав АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим) по сравнению с референс-вакциной АКДС-ИПВ/Хиб, как при их введении в качестве первичной иммунизации в 2, 4, 6 мес, так и в виде бустера в 12 мес. жизни (табл. 5).
Отсутствие каких-либо различий в иммунном ответе, равно как и высокие титры антител при комбинированном и раздельном введении антигенов ацеллюлярных вакцин было показано Hoppenbrouwers et а1. [8] при исследовании детей в Бельгии и Турции. Из 410 человек 138 получили вакцину Пентаксим и 272 — вакцину АаКДС/ ИПВ и Хиб-вакцину в разные части тела. Тенденция к более высокому иммунному ответу была выявлена на Хиб-вакцину при ее отдельном введении. Ревакцинация вызвала бустерный эффект ко всем антигенам.
Таблица 3. Доля детей с местными реакциями и повышением температуры тела в течение 3 дней после прививки (суммарно все дозы)
График вакцинации Возраст n = 236 Доля детей с побочными реакциями (%)
Т>38 °С Т>39 °С Гиперемия > 2 см Отек > 2 см Нет реакций
2, 4, 6, 13 Первая вакцинация 2 мес. 118 3,4 0 0,8 3,4 96,6
3, 5, 12 3 мес. 113 9,7 0,9 0,9 1,3 98,2
2, 4, 6, 13 Вторая вакцинация 4 мес. 117 1,2 0 0,9 3,6 92,9
3, 5, 12 5 мес. 112 5,2 0 4,5 8,6 90,6
2, 4, 6, 13 Третья вакцинация 6 мес. 117 8,5 .,7 6,0 7,7 90,6
2, 4, 6, 13 Ревакцинация 13 мес. 116 5,2 - 9,5 10,3 86,2
3, 5, 12 12 мес. 112 2,7 13,4 12,5 83,0
Таблица 4. Иммунный ответ на бустерное введение вакцин АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим), АаКДС-ИПВ+Хиб и АКДС-ИПВ/Хиб у детей в возрасте 15—24 мес. жизни
Вакцина Уровни антител на 34 ± 10 день после бустерной вакцинации
Хиб Диф Ст КТ ФГА ПРН Полиовируса тип
1 2 3
АаКДС-ИПВ/Хиб (n = 56-57) 60,4 5,7 13,3 84,5 505 812 4693 2859 5405
АаКДС-ИПВ+Хиб (n = 37) 60,0 4,8 15,9 73,5 456 790 5261 3853 5161
АКДС-ИПВ/Хиб (n = 42-46) 39,3 3,2 6,9 21,0 156 257 2763 2117 4031
Таблица 5. Уровни антител через месяц после первичной (2, 4, 6 мес. жизни) и бустерной вакцинации (1 2 мес. жизни) вакцинами АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентаксим) и АКДС-ИПВ/Хиб
Вакцина Уровни антител через 1 мес. после первичной/бустерной вакцинации
Хиб (mcg/ml) Диф (IU/ml) Столб (IU/ml) КТ (EIU/ml) ФГА (EIU/ml) ПРН (EIU/ml)
АаКДС-ИПВ/Хиб (n = 89-92) 5,1/23 1,2/4,3 2,1/6,1 57/112 149/374 157/525
АКДС-ИПВ/Хиб (n = 80-92) 6,7/14 1,2/3,8 3,0/6,6 16/21 38/107 87/222
В числителе указаны уровни антител после первичной вакцинации, в знаменателе — после бустерной вакцинации
Исследователи используют разные схемы вакцинации, предпочтение отдается 3-х-кратной схеме. При этом оба графика 3, 4, 5 и 2, 4, 6 мес. жизни с последующей ревакцинацией в 12—14 месяцев являются сопоставимыми. В то же время шведскими исследователями Cansson et al. [10] доказана более высокая иммуногенность 3-х-кратной вакцинации АаКДС-ИПВ/Хиб (Пентавак), по сравнению с 2-х-кратной. Тем не менее, перед ревакцинацией наблюдались одинаковые среднегеометрические титры антител к антигенам, введенным по разным схемам, за исключением антител к вирусу полиомиелита 1 и 3 типа, титры к которым были меньше при 2-кратной схеме. Введение бустерной дозы в 12 мес. жизни нивелировало и эти различия.
Исследование было продолжено через 4,5 года после законченной вакцинации: у детей определялись титры антител ко всем антигенам, входящим в состав вакцины. Результаты показали отсутствие различий в показателях се-роконверсии привитых по разным схемам детей. При этом антитела к дифтерийному токсину > 0,01 МЕ/мл сохранились в 89% случаев; к столбнячному токсину > 0,01 МЕ/мл — в 93%; 96—97% детей имели защитные антитела к вирусам полиомиелита 1 —3 типов, 97% — к антигену Хиб. Антитела к коклюшному токсину определялись в 99% случаев методом нейтрализации и 94% детей имели антитела к филаментозному гемагглютинину. Необходимо отметить, что 5-летний опыт использования вакцины Пентавак в 10 областях Швеции привел и к хорошему профилактическому результату — заболеваемость коклюшем снизилась с 224 до 26 случаев на 100 тыс. населения [13]. Mallet et al. [7] также показали длительную циркуляцию специфических антител к компонентам вакцины, сохранявшуюся через 4—5 лет после законченного курса первичной иммунизации. Как и предполагалось, антитела к коклюшному анатоксину отмечались в более низких титрах, что доказывает, что дети не были инфицированы коклюшем за прошедший период.
Заключение
Обобщая представленные данные литературы можно сделать вывод, что, несмотря на наличие вакцин и высокий охват прививками, проблема коклюша до сих пор не решена. Проблема усугубляется еще и тем, что в настоящее время самый интенсивный подъем заболеваемости коклюшем отмечается в возрасте старше 5 лет и в возрасте до года. Цельноклеточная коклюшная вакцина отличается высокой реактогенностью и нередко дает сильные побочные реакции, что является главной причиной отвода от профилактических прививок. Решением проблемы могла бы стать ацеллюлярная коклюшная вакцина, иммунизирующим компонентом которой являются коклюшный анатоксин и филаментозный гемагглютинин (ФГА). Такая вакцина уже находит широкое применение во многих странах Европы. Она отличается высокой им-муногенностью и относительно низкой реактогенностью.
Вакцина показана всем детям раннего возраста, особенно с противопоказаниями к введению цельноклеточной
вакцины или тяжело перенесшим первые вакцинации
цельноклеточной вакциной.
Литература:
1. Таточенко В. К., Федоров A. M. Эпидемические аспекты коклюша в РФ. Особенности вакцинопрофилактики в современных условиях: Пособие для врачей. — М., 2005. — 36 с.
2. Pertussis vaccines. WHO Position Paper // Weekly Epidemiological Record. — 2005. — № 4. — Р. 31—39 // http:www.who.int/ wer/2005/en/wer8004.pdf
3. Cherry IT. D. Immunity to Pertussis //CID. — 2007. — V. 44. — Р. 1278—1279.
4. Tinnion O. N. Acellular vaccines for preventing cough in children / O. N. Tinnion, M. Hanlon // The Cochrane Collaboration review. — The Cochrane Library, 2006. — Issue 1.
5. Safety and immunogenicity of a combined pentavalent diphtheria, tetanus, acelluiar pertussis, inactivated poliovirus and Haemophilus influenzae type b, tetanus conjugate vaccine in infants, compared with a whole cell pertussis pentavalent vaccine / R. Dagan et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. —1997. — V. 16. — Р. 1113 — 1121.
6. Clinical acceptability and immunogenicity of a pentavalent parenteral combination vaccine containing diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated poliomyelitis and Haemophilus influ-enzae type b conjugate antigens in two-, four- and six-month-old Chilian infants / R. Lagos et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — V. 17. — Р. 294—304.
7. Antibody persistence against diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis and Haemophilus influenzae type b (Hib) in 5—6 year-old children after primary vaccination and first booster with a pentava-lent combined acellular pertussis vaccine given as a second booster/E. Mallet et al.//Vaccine J. — 2004. — V. 22. — Р. 1415—1422.
8. Priming effect, immunogenicity and safety of an Haemophilus influ-enzae type b-tetanus toxoid conjugate (PRP-T) and diphtheria-teta-nus-acellular pertussis (DTaP) combination vaccine administered to infants in Belgium and Turkey / K. Hoppenprouwers et al. // Vaccine J. — 2004. —V. 22. — Р. 1415—1422.
9. 15th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases abstracts. «Primary or booster immunization with DTaP-IPV vaccine administered either in combination or in association with a Haemophilus influenzae type b (Act-HIB) vaccine: a large-scale safety study / Т. Reinert et al. // 1 5th ESPID. — Paris 1 997. — Abstract 75.
10. Safety and immunogenicity of a combined diphtheria-tetanus-acel-lular pertussis-inactivated polio vaccine — Haemophilus influenzae type b vaccine administered at 2-4-6-13 or 3-5-12 months of age/R. M. Carlsson et al.//Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — V. 17. — Р. 1026—1033.
11. Immunogenicity and reactogenicity of a booster dose of DTPa-IPV compared to one dose of DT-IPV administered to preadoleseents aged 10—13 / P. Begue et al. // 16 Annual Meeting of the European Society for Peadiatric Infectious Diseases (ESPID). — Bled, Slovenia, 1998. — Р. 52.
12. Antibody persistence in five-year-old children who received a pentavalent combination vaccine in infancy/ R. M. Carlsson et al.// Pediatr. Infect Dis. J. — 2002. — V. 21. — Р. 535—541.
1 3. Effectiveness of the 2-component acellular pertussis combination vaccine Pentavac / Pentaxim: 5 year experience of routine practice in Sweden/L. Hessel et al.//11th ICID, 2004. — Abstract 18.023. — Published in International Infect. Dis. J.— Suppl. 8.— 1 March 2004. — P. 75.
