CC BY
135
УДК 616-073.756.8
В.Ю. Усов*, М.Л. Белянин**, М. Првулович***, Е.Е. Бородина*, А.В. Евтушенко*,
О.Ю. Бородин*, Е.Н. Павлюкова*,
В.Д. Филимонов**
E-mail: [email protected]
РАЗРАБОТКА И ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПАРАМАГНИТНЫХ КОНТРАСТНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОВ МАРГАНЦА (II)
ДЛЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ
*ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН; **Химико-технологический факультет Томского политехнического университета; ***Центр визуальной диагностики Института в Сремской Каменице, Сербия ВВЕДЕНИЕ
Применение парамагнитных контрастных препаратов составляет сегодня одно из важнейших направлений повышения диагностической эффективности магнитно-резонансной томографии (МРТ). Наиболее популярными с начала 90-х - годов ХХ века и до сегодняшнего дня являются соединения - парамагнетики на основе комплексов Gd с производными диэтилен-триаминпентаацетата (ДТПА) и сходных с ДТПА по хелатирующим свойствам соединений, в частности гадопентетата [1]. Однако принципиальным недостатком гадолиния как парамагнетнетика, используемого in vivo, является то, что в несвязанном виде как ион Gd3+ в растворе он представляет собой сильный ксенобиотик - токсин и в организме естественного метаболизма не имеет [2], тогда как близкий к нему по парамагнитным свойствам марганец (II), наоборот, является одним из важнейших микроэлементов в организме, а в чистом виде примерно на полпорядка менее токсичен, чем гадолиний [3]. До нашего исследования попыток создать и изучить in vivo парамагнитный контрастный препарат на основе такого комплекса, как Mn (11)-ДТПА, до сих пор не предпринималось. Поэтому мы разработали технологию производства, провели доклинические испытания парамагнитного контрастного препарата для МРТ - 0,5М раствора Mn (11)-ДТПА (зарегистрированное название ™Пента-манг, химическое название мангапентетат), и провели оценку визуализирующих свойств препарата, в том числе и прямое сравнение визуализирующих свойств мангапентетата и гадопентетата.
16
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Мп-ДТПА был получен по оригинальной стандартизированной патентованной технологии с использованием оксида или карбоната марганца (II) и №Н2ДТПА, с получением 0,5М раствора Мп-ДТПА при отсутствии обнаружимых количеств свободного марганца, токсических примесей и небольшом избыточном количестве свободного ДТПА (до 2%), при pH готового раствора фармацевтической формы в пределах 6,5-6,8. Полученные растворы автоклавировались при температуре 140°С и затем фильтровались через мембранные микрофильтры «МПНроге», США; (размер пор менее 0.22 цм, диаметр сечения фильтра 30 мм). В качестве препарата сравнения использовался парамагнетик на основе Gd(III) - Гадопентетат (Магневист, Шеринг-Байер, Германия). При напряженности магнитного поля 0,2 Т релаксивность К1, (ммоль-1 * с-1) определялась по данным исследования фантомов, содержащих различные концентрации препаратов в бидистиллированной деионизированной воде, для которой Т1 практически не зависит от напряженности магнитного поля и составляет с практически приемлемой точностью Т1н о = 3000 мс, из соотношения : (1/Т1) = (1/ Т1н о)2+ ^1*С, где С - концентрация препарата в фантоме. Фантомные исследования проводились при времени повторения Т1-взв. исследования в пределах ТК=400 мс -1000 мс.
При сравнении мангапентетата и гадопентетата в качестве диагностических парамагнитных контрастных средств МР-томографические исследования с тем и другим препаратами были проведены с интервалом не более 12 и не менее 4 дней (в среднем 7,2±1,1 дня). Дозировка была идентична и составила 0,2 мл/кг массы тела (0,1 мМ/кг), скорость внутривенного введения препарата 1 мл/10 с. В исследование было включено 12 пациентов с опухолевой патологией ЦНС [2 - с кра-ниофарингиомами, 5 - с низкодифференцированными глиомами и глиобластомами и 5 - с менингиомами конвекситальных поверхностей (четыре) и серповидного отростка (один)]. Исследования у пациентов проводились в Т1- и в Т2- взвешенных спин-эхо режимах, до и спустя 10-15 минут контрастирования парамагнетиком, с использованием низкопольных МР-томографов с напряженностью магнитного поля 0,15Т - 0,4Т. Во всех случаях было получено информированное согласие пациента в соответствии с требованиями Хельсинской декларации.
Кроме того, исследование было выполнено также у 15 пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка вследствие перегрузки давлением (аортальный стеноз - 8, артериальная гипертензия - 7 пациентов). Всем им до и после введения парамагнитного контрастного препарата в дозировке 2 мл/10 кг веса пациента выполнялась ЭКГ-синхронизированная МР-томогра-фия грудной клетки с полным охватом объема сердца (время повторения 800 мс, время эхо 20 мс, толщина среза 7 мм, ЭКГ-синхронизация на конец диастолы). Группой контроля служили 12 пациентов эквивален-
тной тяжести недостаточности кровообращения, без признаков ЖЭС по данным суточного мониториро-вания ЭКГ. Для всех участков патологического накопления парамагнетика в миокарде рассчитывались величины индекса усиления интенсивности Т1-взве-шенного скана как {ИС / ИС }.
1 контраст / исходн
Оценка контрастирующего эффекта Мп-ДТПА и гадопентетата в клинических исследованиях осуществлялась по величине индексов усиления Т1-взв. изображения, которые рассчитывались как отношение интенсивности Т1-взв. изображения после контрастирования к исходной: ИУ=(Интенсивность_Т1-взв.
МРТМп-ДТПА)/(ИнтеНСивНОСтЬ-Т1-в3в-МРТИсходная У
Одновременно у всех обследованных до и после
введения мангапентетата был выполнен общий анализ периферической крови по общепринятым показателям [4]. При этом забор крови осуществлялся через отдельную внутривенную канюлю-бабочку (№23-25), через которую контрастные препараты ни в одном случае не вводились.
Статистическая обработка и межгрупповое сравнение средних величин проводилось с использованием Ь критерия Стъюдента для парных выборок.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Биофизические параметры.При определении показателей продольной релаксивности Ш для манга-пентетата и гадопентетата в условиях низкопольного МР-томографа (0,2 Т) оказалось, что для этих препаратов релаксивность ^ практически не отличалась, но была для Мп-ДТПА даже незначительно выше, чем для гадопентетата, составив в частности 4,21±0,03 ммоль-1*с-1 и 3,93±0,02 ммоль-1*с-1, соответственно. Осмоляльности препаратов также статистически значимо не отличались : 1947±12 мОсмоль / (кг Н20) для мангапентетата и 1955±15 мОсмоль / (кг Н20) - для гадопентетата, при 37 °С.
Показатели периферической крови. При исследовании у пациентов с опухолевой патологией никаких клинически значимых осложнений или побочных действий при введении мангапентетата мы ни в одном из случаев не наблюдали. В частности показатели системы периферической крови (таблица) у обследованных пациентов были совершенно неизменными, причем вне зависимости, были ли показатели периферической крови в пределах нормальных границ или отражали патологические изменения в связи с тяжестью основного опухолевого процесса. Говоря о субъективных ощущениях пациентов, следует отметить, что введение мангапентетата в 7 случаях из 12 сопровождалось легким чувством потепления лица или ушей, проходившим в течение менее одной минуты (по данным хронометрии - за 1,6±0,3 мин), и никаких других субъективных последствий, тем более осложнений, не имелось. Неизменными оставались показатели ЧСС и АД, в частности ни у одного из обследованных не происходило изменений ЧСС более чем на 7 уд./мин, а АД (как систолического, так и диастолического) - более чем на 10 мм рт.ст. Это объяснимо скорее не какими-либо особенностями действия мангапентетата, а реакцией пациента на болевое ощущение от пункции вены.
МРТ-визуализация субэндокардиальной ишемии при гипертрофии левого желудочка. При исследовании миокарда пациентов с гипертрофией левого желудочка вследствие перегрузки давлением при ЭКГ-синхронизированной МРТ у 11 из 15 пациентов были выявлены субэндокардиальные зоны накопления контраста - парамагнетика объемом 1.87±0,32 куб. см, во всех случаях нетрансмуральные и не превышавшие толщины миокарда ЛЖ. Типичный случай визуализации нетрансмурального повреждения миокарда, визуализированного с помощью манга-пентетата, представлен на рис.1. В 7 случаях наличие
Таблица
Показатели периферической крови пациентов при введении 0,5М мангапентетата,
из расчета 2 мл/10 кг веса тела
Показатель До введения мангапентетата После введения мангапентетата
Эритроциты, 106/мм3 4,19±0,23 3,93±0,11, p>0,05
СОЭ, мм/ч 23,25±7,02 23,58±7,17 , p>0,05
Гемоглобин, г/100 мл 11,83±0,53 11,67±0,50, p>0,05
Гематокрит, % 34,22±1,39 33,64±1,27, p>0,05
Лейкоциты общ., 103/мм3 7,11±0,62 7,01±0,70, p>0,05
Нейтрофилы, 103/мм3 4,73±0,51 4,62±0,55, p>0,05
Моноциты, 103/мм3 0,39±0,07 0,38±0,07, p>0,05
Лимфоциты, 103/мм3 1,98±0,15 2,01±0,19, p>0,05
Тромбоциты, 103/мм3 317±23,31 317±25,9, p>0,05
Тромбокрит, % 0,27±0,02 0,27±0,02, p>0,05
Достигнутый уровень значимости р критерия различных показателей периферической крови до и после введения мангапентетата - по Ь-критерию Стъюдента для парных выборок.
Рис 1. Случай визуализации субэндокардиального ишемического повреждения у пациента с гипертрофией левого желудочка вследствие аортального стеноза. На бесконтрастном исходном МРТ исследовании в аксиальной плоскости (рис. 1а) отмечается достоверная гипертрофия левого желудочка, сопровождающаяся включением мангапентетата (рис.1б) в регионах
субэндокардиальной ишемии, указаны белыми линиями
Рис. 2. Случай визуализации эпендимоглиомы в области заднего рога левого бокового желудочка с парамагнитным контрастированием гадопентетатом и мангапентетатом. Левый столбец - исходные неконтрастированные изображения в Т1-взв. режиме в аксиальной (рис. 2а) и фронтальной (рис. 2г) плоскостях. Средний столбец - (рис. 2б и рис. 2д) -Т1-взвешенные изображения в тех же плоскостях, усиленные гадопентетатом в качестве контраста-парамагнетика. Правый столбец - (рис. 2в и рис. 2е) - Т1-взвешенные изображения в неизменных плоскостях, усиленные мангапентетом. Интервал между исследованиями с мангапентетатом и гадопентетатом - 8 дней
Рис. 3. Случай парамагнитного контрастирования низкодифференцированной глиальной опухоли правого полушария с усилением гадопентетатом и мангапентетатом. Правый столбец - фронтальные срезы - Т1-взвешенные изображения на уровне задних рогов боковых желудочков и середины мозжечка до парамагнитного контрастирования. Средний столбец - изображения в тех же плоскостях после контрастирования гадопентетатом. Левый столбец - изображения тех же отделов после контрастирования мангапентетатом. Интервал между исследованиями с гадопентетатом и мангапентетатом - 7 дней
очага аккумуляции контраста сочеталось с наличием у пациента одиночных желудочковых экстрасистол, соответствовавших по локализации области включения контрастного препарата. Степень усиления интенсивности патологического очага в Т1-взвешенном режиме при контрастировании составила у этих лиц: {ИС / ИС | = 1,22±0,05. Таким образом,
контраст исходн
применение парамагнитного контрастирования в сочетании с ЭКГ синхронизированной МРТ в Т1-взве-шенном режиме позволяет с высокой вероятностью выявить очаги нетрансмурального (субэндокардиаль-ного) повреждения у лиц с гипертрофией миокарда левого желудочка.
Визуализация злокачественных новообразований с помощью пентаманга. При оценке непосредственных результатов применения мангапентетата для визуализации новообразований головного мозга оказалось, что величины размеров опухолей, определенные при визуализации с помощью этого вновь исследуемого препарата и гадопентетата, статистически высокозначимо и сильно коррелировали (r=0,97, p<0,0002). Размеры новообразований (считая по максимальному поперечнику опухоли при контрастированном исследовании) при этом составляли от 12 мм до 49 мм для менингиом, и от 19 мм до 57 мм - для глиом и глиобластом, считая по их максимальному попе-
речнику. Визуальная картина для того и другого препарата практически не отличались, как представлено на рис. 2-4. Ни в одном случае не было отмечено такого положения, чтобы какая-либо существенная анатомическая деталь опухолевого процесса, визуализированная с помощью гадопентетата, осталась бы не усилена при использовании мангапентетата. В двух случаях Т1-взв. изображение опухолевого процесса, полученное с усилением его мангапентетатом, было даже несколько ярче, чем с гадопентетатом (рис.3). Величины индекса усиления в перфузируемой ткани опухоли при исследовании на низкопольном МР-томографе составили, при глиомах и глиобластомах, соответственно, для мангапентетата ИУ=1,51±0,27, для гадопентетата ИУ=1,55±0,25 (p>0,05), корреляция между результатами того и другого: r=0,95, p<0,0001; при менингиомах для мангапентетата ИУ= 1,68±0,29, для гадопентетата ИУ=1,71±0,31 (p>0,05), корреляция между результатами двух парамагнетиков: r=0,96, p<0,0001. Результаты корреляционного сравнения величин ИУ, достигаемых при использовании манга-пентетата и гадопентетата, представлены на рис.5.
Таким образом, результаты использования двух комплексов ДТПА - мангапентетата и гадопенте-тата были в клинических условиях практически идентичными.
Рис. 4. Случай парамагнитного контрастирования фиброэпителиальной опухоли решетчатого лабиринта с распространением на твердую мозговую оболочку передней черепной ямки. Рис. 4а, г (крайний столбец справа) - Т1-взвешенные изображения до
введения контрастных препаратов, в сагиттальной и фронтальной плоскостях, соответственно. Рис. 4ж - аксиальное изображение новообразования в Т2-взв. режиме.
Рис. 4б, д, з - Т1- взвешенные изображения в сагиттальной, фронтальной и аксиальной плоскостях после введения гадопентетата. Рис. 4в, е, и - Т1- взвешенные изображения в сагиттальной, фронтальной и аксиальной плоскостях после введения мангапентетата. Исследование с мангапентетатом проводилось спустя 10 дней после исследования с гадопентетатом. Обращает на себя внимание видимый на МР-томограммах с контрастированием мангапентетатом небольшой дефект ткани новообразования за счет проведенной в этом промежутке частичной резекции опухоли (биопсии)
ОБСУЖДЕНИЕ
Парамагнитное контрастирование для МР-томог-рафии доказало свою высокую клиническую значимость уже вскоре после практической реализации МРТ как метода в клинике [5, 6, 7]. С конца 80-х годов ХХ века соединения гадолиния с ДТПА и сходными с ДТПА хелатами вошли уже и в широкую клиническую практику в виде таких известных препаратов, как магневист (БсЬегі^-Вауег AG), омнискан (Кусоше^,
вьюгам (Mallinckrodt Inc.) и других. В последнее время все большее количество контрастных МР-то-мографических исследований приходится на долю кардиологических и ангиологических применений методик МРТ.
Гадолиний был выбран в качестве основного иона-парамагнетика для производства контрастных препаратов для МР-томографии с самого начала использования парамагнитного контрастирования в клинике в первую очередь благодаря тому, что показатели релаксивности
(Инт Т1-взв) / (Инт Т1-взв)
' 'Гадопеитетат ' 'исходная
Рис. 5. Корреляция индекса усиления Т1-взвешенного изображения МРТ: ИУ=(Интенсивность Т1-взв.МРТ„ )/(Интенсивность Т1-взв.
' — Контраст ' —
МРТИсходная), полученного у одних и при исследовании с использованием использовании мангапентетата (Мп-ДТПА, Пентаманга) и стандартного препарата сравнения - гадопентетата (Gd-ДТПА, Магневиста) в обобщенной группе пациентов с глиальными и менингиальными новообразованиями
гадолиния при экспериментах in vitro несколько превосходят таковые для марганца, железа, диспрозия, лантана и других парамагнетиков [6]. Препараты гадолиния показали свою неизменно высокую эффективность в качестве контрастных средств для МРТ в большом количестве клинических исследований [7, 8, 9, 10]. Однако для контрастных препаратов на основе гадолиния остаются нерешенными две важные практические проблемы - высокая дороговизна этих соединений и потенциальная токсичность гадолиния в свободном состоянии, что исключает создание препаратов с даже минимальным высвобождением этого иона в итоге метаболических изменений препарата в организме.
В последнее десятилетие наряду с гадолинием, безусловно занимающим пока монопольное положение на рынке парамагнитных препаратов, появился ряд препаратов на основе других пармагнитных ионов, в первую очередь марганца (II). Препараты марганца безопасно используются пока для МРТ-визуализации печени и поджелудочной железы - дипиридоксальди-фосфат марганца [12], а также для контрастирования просвета желудочно-кишечного тракта - хлорид марганца [13,14]. Марганец также оказался пригодным для визуализации миокардиальной перфузии, поскольку в свободном виде интенсивно поглощается из плазмы клетками миокарда [15, 16]. Другим аспектом применения марганца для функциональной визуализации явилось его использование для представления функциональной активации головного мозга [17]. Однако исследований, визуализирующих возможности марганца в комплексе с гидрофильными молекулам, в частности с такими, как полиацетатные хелаты, парадоксальным образом не проводилось. Поэтому
представляется естественным и необходимым оценить практическую пригодность марганца как контрастного препарата для внутривенного контрастирования в первую очередь в комплексе с ДТПА - наиболее широко используемым препаратом - хелатором ионов. ДТПА используется в клинике как в виде комплексов с Gd для контрастирования в МРТ, так и в виде натриевой соли - в качестве детоксиканта, тетацина, при отравлениях тяжелыми металлами. Тем не менее до последнего времени таких сообщений сделано не было.
Ранее в доклинических исследованиях визуализирующих и токсикологических свойств комплексов марганца нам удалось показать, что как Mn-ДТПА , так и Mn-ЭДТА [18] являются высокоэффективными нетоксичными препаратами парамагнетиками, относящимися по ГОСТ 12.1.007 - 76 к 4-му классу (малоопасные вещества) [19]. В настоящем исследовании мы пытались провести прямое сравнение мангапентетата с гадопентетатом, препаратом - «золотым стандартом» контрастирования в МРТ [20], у пациентов с опухолевой патологией.
При сравнении визуальной картины опухолевых новообразований, полученной с помощью парамагнитного усиления с мангапентетатом и гадопентетатом, она оказалась практически идентичной, хотя при использовании мангапентетата она выглядит чуть “мягче”. При визуальном выделении границ патологических новообразваний тем не менее значимых различий в их размерах мы не нашли. При этом в настоящем исследовании мы не использовали автоматизированных алгоритмов обработки и выделения границ. Однако в целом по выборке обследованных пациентов ни в одном случае не было такого положения, чтобы какая то анатомическая особенность, выявленная с использованием гадопентетатата, осталась бы невизуализи-рованной с помощью мангапентетата. В двух случаях низкодифференцированной глиомы и мультиформной глиобластомы (рис. 2) протяженность опухолевого включения парамагнетика при контрастировании мангапентетатом оказалась чуть больше. Интенсивность накопления контрастного препарата в обеих случаях, судя по показателю индекса усиления, была связана практически линейно, но мангапентетат при этом был чуть менее ярким (на 6-7%). На оценку анатомической протяженности опухолей это не повлияло. Таким образом, визуализационные возможности комплексов ДТПА оказываются (для случая таких комплексов, как мангапентетат и гадопентетат) практически равными.
Единственным верифицированным недостатком
0,5М раствора мангапентетата оказался распространенный почти у половины обследованных эффект “ощущения тепла”. Однако никакими другими реальными неприятностями - головокружением, рвотными
эффектами и другими нарушениями со стороны ЖКТ, и тем более изменениями в картине периферической крови (таблица), ЭКГ и артериального давления применение мангапентетата не сопровождалось.
Это представляется естественным, поскольку комплекс ДТПА с марганцем отличается даже большей, чем комплекс Gd-ДТПА стойкостью при близких к нейтральным величинах pH [5]. Биофизические параметры мангапентетата, как и показатели его токсикологических исследований у животных, также однозначно относят его к малоопасным веществам [18, 19]. С этим как раз согласуется полное отсутствие клинически значимых побочных действий мангапентетата у пациентов и в нашем случае, соответствуя традиции для парамагнитных контрастных препаратов [2].
Говорить о возможности замены препаратов гадолиния соединениями марганца с ацетатными комплексами или хотя бы рыночной конкуренции на сегодня пока рано. Однако высокие визуализирующие возможности мангапентетата позволят использовать его более широко в качестве парамагнитного зонда, связанного с физиологически активными соединениями или метаболитами [21, 22] и улучшить возможности функциональной кон-трастированной МР-томографической диагностики в неврологии [23].
Тем не менее, уже теперь можно обоснованно полагать, что мангапентетат (Mn-ДТПА, Пентаманг) в клиническом исследовании является парамагнитным контрастным препаратом, не вызвавшим ни в одном случае каких-либо побочных эффектов и доказавшим значительную, не уступающую соединениям Gd, контрастирующую способность при МР-томографии в Т1-взвешенном режиме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Синицын В.Е., Корниенко В.Н., Никитин В.Г. и др. Применение Омнискана (гадодиамида) в магнитнорезонансных исследованиях центральной нервной системы // Вест.рентгенол. радиол. - 1995. - № 4. -С. 5-11.
2. Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский Н.Л. Контрастные средства. М.: Медицина, 1993.
3. Скальный А В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М. Мир. 2004.
4. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: Триада, 1997.
5. Hamm B., Wolf K.J. Contrast material for computed tomography and magnetic resonance imaging of the gastrointestinal tract.// Curr Opin Radiol. - 1991. -Vol. 3. -№ 3. -Р. 474-482.
6. Caravan P., Ellison J.J., McMurry T.J., Lauffer R.B.. Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications // Chem. Rev.- 1999.- Vol. 99. - P. 2293-2352.
7. Беленков Ю.Н., Терновой С.К, Синицын В.Е. Магнитнорезонансная томография сердца и сосудов. М.: Видар, 1997. С. 111-117.
8. Тотолян Н.А.,Трофимова Т.Н., Скоромец А.А., Тютин Л.А., Поздняков А.В., Тычкова И.К. Возможности методов магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-2002.-№1.- С. 32-41.
9. Kim RJ, Wu E, Rafael A, et al. The use of contrast-enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction..// N.Engl.J.Med.- 2000.- Vol. 343: -P. 1445-1453.
10. Ding G., Jiang Q., Li L., et al. Detection of BBB disruption and hemorrhage by Gd-DTPA enhanced MRI after embolic stroke in rat // Brain Res. 2006. -Vol. 1114.- № 1.-Р.195 - 203
11. Tanimoto A., Kuribayashi S. Hepatocute-targeted MR-contrast agents : contrast-enhanced detection of liver cancer in diffusely damaged liver.// Magn.Res.Med.Sci .-2005.-Vol. 4.- № 2.- Р.53-60.
12. Bellin M.F., Webb J.A., Van Der Molen A.J. e.a. Safety of MR liver specific contrast media.// Eur.Radiol. -2005. -Vol.15.- № .8.- Р. 1607-1614.
13. Pautler R.G. Biological applications of manganese-enhanced magnetic resonance imaging.// Methods Mol.Med. -2006.-Vol.124. - Р. 365-386
14. Sahani D.V., Kalva S.P., Fishman A.J. e.a. Detection of liver metastases from adenocarcinoma of the colon and pancreas: comparison of mangafodipir trisodium-enhanced liver MRI and whole-body FDG PET.// Am.J.Roentgenol.- 2005.-Vol.185.- №.1.- Р. 239-246.
15. Wendland M.F. Applications of manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) to imaging of the heart.// NMR Biomed. -2004.- Vol. 17.- №. 8. - Р. 581594
16. Усов В.Ю., Бородин О.Ю., Белянин М.Л. и др. Перфу-зионная МР - томография миокарда с MnCl2 в эксперименте // Мед Визуализация. -2005.- №4.- С. 128 - 134.
17. Henning E.C., Meng X., Fisher M., Sotak C.H. Visualization of cortical spreading depression using manganese-enhanced magnetic resonance imaging.//Magn.Reson.Med.- 2005. -Vol. 53. -№ 4.- Р. 851-857.
18. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Бородин О.Ю. и др. Доклинические испытания Mn-этилендиаминтетраацетата в качестве парамагнитного контрастного препарата для МР-томографии // Мед визуализация . -2006. -№6.-С. 134 - 144.
19. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 18-24.
20. Арзуманова Н.В., Стуков Л.А., Тютин Л.А. Динамическая контрастная магнитно-резонансная томография в диагностике заболеваний молочных желез // Медицинская визуализация. -1999.- № 2. -С. 2-6.
21. Nunn A. D.; Linder K., Tweedle M. Can receptors be imaged with MRI agents? // Quart.J.Nuc.Med. -1997. -Vol. 41. -№ 2.- Р. 155 - 162.
22. Muller R.N., Vander Elst L., Laurent S., Spin transition molecular materials: intelligent contrast agents for magnetic resonance imaging // J.Am.Chem.Soc.- 2003.- Vol. 125. -№ 27.- Р. .8405-8407
23. Aoki I., Naruse S., Tanaka C. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) of brain activity and applications to early detection of brain ischemia.// NMR Biomed.- 2004.- Vol. 17.-№ 8. - Р. 569-580.
SYNTHESIS AND PRECLINICAL EVALUATION OF PARAMAGNETIC CONTRAST AGENTS COMPRISING Mn(II)-DTPA COMPLEXES FOR ENHANCEMENT IN MR-IMAGING
W.Yu. Ussov, M.L. Belyanin, M. Prvulovic,
E.E. Borodina, A.V. Evtushenko, O.Yu. Borodin, E.N. Pavlyukova, V.D. Filimonov
SUMMARY
The preclinical evaluation of the 0,5M solution of the Manganese(II)-DTPA complex (™Pentamang) has been carried out in order to test the ability of Mangenese to be employed as substiute of potentially toxic Gadolinium in paramagnetic contrast agents for the MRI clinical routines. The toxicologic tests of the Mn(II)-DTPA were carried out in mice, rats and rabbits. Liquid phantoms served for direct comparison of properties of the Mn(II)-DTPA to increase the intensity of T1-weighted SE-images with contrast properties of the Gd(III)-DTPA (Magnevist). Normal healthy rabbits (n=12) were used for quantification of imaging abilities of the Mn(II)-DTPA. The LD50 in rabbits was over 10 ml / kg, essentially close to than one of Gd(III)-DTPA. The increase in intensity of the T1-weighted images induced by addition of the Mn(II)-DTPA did not differ significantly from the values obtained with Magnevist. Mn(II)-DTPA delivered prominent enhancement of normal kidneys in healthy rabbits as well as of malignant tumors in dogs. We conclude the Mn(II)-DTPA can be employed as paramagnetic contrast agent in routine MRI studies and is worth clinical testing.
