CC BY
362
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ СОЗДАНИЯ КОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ
И.Ф. Нам1, В.А. Яновский2, Я.А. Шипунов3
1ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский Томский политехнический университет"
2ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский Томский государственный университет"
3ООО "МедКонтрастСинтез", Томск E-mail: iphn@mail.ru
CURRENT TRENDS IN THE DEVELOPMENT OF CONTRAST AGENTS FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGING
I.F. Nam1, V.A. Yanovskiy2, Y.A. Shipunov3
federal State Budget Educational Institution of Higher Professional Education "National Research Tomsk Polytechnic University" 2Federal State Budget Educational Institution of Higher Professional Education "National Research Tomsk State University"
3MedContrastSynthesis Ltd., Tomsk
На сегодняшний день в мировой клинической практике использование контрастных средств при получении изображения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало обязательным условием исследований больных любого клинического профиля. В МРТ изображение, получаемое на томограммах, строится на основе магнитных характеристик тканей, главные из которых - протонная плотность (р) и релаксационные времена T1 и Т2. В течение последних лет ведутся активные разработки новых магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС). В статье приведен обзор основных направлений развития МРКС и представлены результаты предварительных испытаний нового контрастного средства на основе гадолиния.
Ключевые слова: контрастное средство, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансное контрастное средство.
Any method of visualization is based on the ability of eye to differentiate between regions of an image according to the brightness. In magnetic resonance imaging (MRI) tomography, the image is constructed based on magnetic characteristics of tissues such as the proton density (p) and relaxation times, T1 and T2. The use of MRI contrast agents is currently a well-established clinical practice all over the world. A lot of R&D projects for development of new, more effective, MRI contrast agents are currently carried out. This paper gives an overview of main trends in MRI contrast agent development and presents data of preliminary animal studies of a new gadolinium-based contrast agent.
Key words: contrast agent, magnetic resonance tomography, magnetic resonance contrast agent.
Введение
В основе любого метода визуализации лежит способность глаза отличать участки изображения по их яркости. Контрастность патологического очага по отношению к окружающим тканям зависит как от собственных свойств ткани, так и способа получения изображения на томограммах. В магнитно-резонансной томографии (МРТ) изображение, получаемое на томограммах, строится на основе магнитных характеристик тканей, главные из которых - протонная плотность (р), магнитная восприимчивость и релаксационные времена T1 и Т2 [3].
Изменить протонную плотность живой ткани в теле человека не представляется возможным. Введение специфических препаратов, изменяющих магнитную восприимчивость, также затруднительно. Однако изменить скорость релаксации, то есть времен Т1 и Т2, представляется возможным путем введения определенного рода веществ - контрастирующих агентов. Контрастирующие агенты позволяют улучшить контраст тканей, определить тип ткани, повысить чувствительность и специфичность МРТ-исследования [1].
На сегодняшний день в мировой клинической прак-
Таблица 1
Контрастные вещества, содержащие гадолиний (Gd3+)
Название МРКС Химическое соединение Сокращенное обозначение Химическая структура Заряд
Омнискан Гадодиамид Gd-DTPA-BMA Линейная Неионный
Магневист Гадопентетата димеглумин Gd-DTPA Линейная Ионный
Мультиханс Гадобената димеглумин Gd-BOPTA Линейная Ионный
Примовист Гадоксетовой кислоты динатриевая Gd-EOB-DPTA Линейная Ионный
Вазовист Гадофосвесета тринатриевая соль Gd-DTPA Линейная Ионный
Проханс Гадотеридол Gd-HP-DO3A Цикличная Неионный
Гадовист Гадобутрол Gd-BTDO3A Цикличная Неионный
Дотарем Гадотерата меглумин GdDOTA Цикличная Ионный
Производитель
Nycomed Австрия Schering Германия Braeco Италия
Байер Шеринг АГ (Германия)
Меллинкродт Медикал Ink США Braeco Италия Шеринг АГ (Германия)
Guerbet Франция
Таблица 2
Контрастные вещества, содержащие в качестве активной части гадолиний в России
Внеклеточные (распределение только в сосудистом русле и внеклеточном пространстве) Внутриклеточные (гепатоспецифические, накапливаются гепатоцитами)
Концентрация раствора
0,5 ммоль/мл 1,0 ммоль/мл 0,25 ммоль/мл
Магневист (Bayer) Гадовист (Bayer) Примовист (Bayer)
Омнискан (GE Healthcare)
Дотарем (Guerbet)
магневист Разрабатываемый продукт
До введения После введения До введения После введения
Рис. 1. Аккумуляция контраста в корковом слое и мозговом веществе паренхимы почки (стрелки)
тике использование контрастных средств при получении изображения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало обязательным условием исследований больных любого клинического профиля [10]. В течение последних лет ведутся активные разработки новых магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС).
Контрастные вещества, влияющие на время Т1, относятся к позитивным, на Т2 - к негативным [7, 8]. Позитивные контрастные вещества относятся к группе парамагнетиков. Парамагнетики содержат в качестве активной части ионы с непарными электронами на внешней орбите - Gd3+, Мп2+, Fe3+, Сг3+ и т.д. К парамагнетикам относится, в частности, металл из группы переходных (лан-
таноидов) - гадолиний. Он обладает слабо положительной магнитной восприимчивостью, содержит семь непарных электронов, которые сокращают преимущественно время спин-решетчатой релаксации (Т1).
При проведении МРТ с контрастом практическое значение имеют его препараты, так как остальные ионы обладают худшими парамагнитными характеристиками и малорастворимы [1]. В таблице 1 приведены основные соединения гадолиния, выпускаемые в качестве контрастных препаратов для МРТ-диагностики [2]. В качестве комплексонов в составе МРКС используются химические соединения DTPA, DTPA-ВМА, DOTA, HP3-DO3A (табл. 1). Их комплексы с металлами, обладающими парамагнит-
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 3
ными свойствами, представляют собой низкомолекулярные водорастворимые, гидрофильные контрастные средства, полностью выводящиеся из организма почками. Исследования показали, что распределение комплекса Gd-ДТПА, содержащего радиоактивный изотоп гадолиния, не отличается от распределения комплекса с меченым радиоактивным изотопом углерода ДТПА, т.е. в организме комплекс Gd-ДТПА стабилен. Коэффициенты их распределения значительно ниже, чем у неионных контрастных веществ. Степень гидрофильности МРКС оказывает влияние на его индивидуальную переносимость, причем независимо от осмотической активности. Поэтому, чем выше гидрофильность препарата, тем меньше его химико-токсическое действие. Степень гидрофильности МРКС также влияет на степень связывания с белками плазмы крови: чем выше гидрофильность, тем меньше препарат связывается с белками [9].
В настоящее время в России зарегистрированы и разрешены к клиническому использованию контрастные средства, состоящие из хелатных комплексов иона гадолиния (табл. 2). К ним относятся гадовист, дотарем, примовист, магневист, омнискан [4]. Практически важно отметить, что рыночная стоимость (цена) парамагнитных комплексных контрактных препаратов для МРТ на основе гадолиния достигает 100$ США. Учитывая средний ежемесячный доход на душу населения, ясно, что использование контрастных препаратов в МРТ в рутинной практике затруднено в большей степени экономическими причинами.
С каждым годом растет объем показаний к применению метода МРТ вообще и с контрастированием в частности. Метод МРТ с контрастированием становится рутинным в скринирующей диагностике и при неясной картине заболевания в разнообразных сложных случаях. Поэтому увеличение экономической доступности препарата МРКС при одновременном повышении качества контрастного средства может эффективно способствовать его широкому применению. В ООО “МедКонтрастСин-тез” в лабораторных условиях авторами синтезирован прототип контрастного средства на основе комплекса гадолиния для использования при проведении МРТ.
Цель сообщения: анализ результатов предварительных исследований функциональной пригодности вновь созданного контрастного средства на основе комплекса гадолиния для использования при проведении МРТ.
Материал и методы
Исследование проведено на 5 кроликах с исходной массой тела 3,5-3,7 кг. Животные выбирались одного возраста и, по возможности, одинаковой массы тела. Возраст к началу исследования составлял 4-5 мес. Подбор животных в группу осуществлялся методом “случайных чисел”, используя в качестве критерия массу тела. Отобранным особям вводился сначала “Магневист”. Время выведения почками, согласно инструкции, составляет в среднем 83% дозы препарата за 6 ч и 91% - за 24 ч соответственно. После 5дней тем же особям вводился разрабатываемый препарат. Оба препарата вводились внутривенно, дозировка определялась массой тела, причем для
каждого исследуемого животного вводилась равная доза “Машевиста” и разрабатываемого вещества.
Диагностические изображения, получаемые с помощью МРТ-визуализации, оценивались тремя независимыми наблюдателями [5].
Эксперименты на животных осуществлялись в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей -European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123), Strasbourg, 1986.
Результаты
Экспериментальные данные показали, что контраст, получаемый при введении разрабатываемого средства, визуализируется на ЯМРТ-изображениях, не хуже Магне-виста. Наиболее информативные результаты, полученные с использованием томографа Toshiba Atlas 1.5T, представлены на рисунке 1.
Следует отметить, что при проведении МРТ-исследо-ваний с помощью разрабатываемого нами средства, во всех случаях наблюдалось увеличение контрастности диагностического изображения в сравнении с Магневи-стом. Каких-либо осложнений после введения нового вида контраста нами не отмечено.
Заключение
Таким образом, насущной проблемой практической МРТ-диагностики является создание массовых, относительно дешевых и эффективных контрастных препаратов на основе стойких комплексов хелатов [6, 11, 12]. Разработанный нами новый вид контраста на основе комплекса гадолиния продемонстрировал увеличение контрастности диагностического изображения. Предполагаем, что после завершения экспериментальных и прохождения клинических исследований его внедрение в практическую МРТ-диагностику позволит увеличить доступность для пациентов данного метода визуализации.
Работа выполнена в рамках государственного контракта от 14 сентября 2011 г. № 16.512.11.2263 в рамках ФЦП “Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2013 годы”.
Литература
1. Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семичев Е.В. и др. Доклинический сравнительный анализ контрастированной МР-ан-гиографии с гадолиниевыми и марганецсодержащими парамагнитными комплексными соединениями // Лучевая диагностика и терапия. - 2011. - № 3 (2). - С. 43-51.
2. Контрастирующие вещества в магнитно-резонансной томографии // Сайт Санкт-Петербургской клинической больницы РАН [Электронный ресурс]. - URL: http:// www.spbkbran.ru/ru/mrtcontrasts (дата обращения:
22.02.2012).
3. Сергеев П.В., Панов О.В., Егорова С.В. и др. Искусственное контрастирование при магнитно-резонансной томографии
// Вестн. рентгенолог. - 1997. - № 1. - С. 45-51.
4. Справочная аптек Москвы и всех регионов России [Электронный ресурс] : сайт Федеральной Фармацевтической справочной службы. - URL: http://www.poisklekarstv.ru/ lekcat/g30_diagnosticheskie-sredstva.html (дата обращения
20.03.2012).
5. Приемники ренгеновского изображения ренгеновских диагностических аппаратов с цифровой регистрацией изображений. Номенклатура параметров и характеристик качества изображения, методы и средства их определения : стандарт предприятия 01-22-04. - 2004. - 15 с.
6. Aime S., Cabella C., Colombatto S. et al. Insights into the use of paramagnetic Gd(III) complexes in MR-molecular imaging investigations // JMRI. - 2002. - Vol. 16 (4). - P. 394-406.
7. Aime S., Barge A., Cabella C. et al. Targeting cells with MR imaging probes based on paramagnetic Gd(III) chelates // Current pharmaceutical biotechnology. - 2004. - Vol. 5 (6). - P. 509518.
8. Louie A.Y., Huber M.M., Ahrens E.T. et al. In vivo visualization of gene expression using magnetic resonance imaging // Nat. Biotechnol. - 2000. - Vol. 18. - P. 321-325.
9. Port M., Idee J.M., Medina C. et al. Efficiency, thermodynamic and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their possible clinical consequences: a critical review // Biometals. -2008. - Vol. 21. - P. 469-490.
10. Tyszka J.M., Fraser S.E., Jacobs R.E. Magnetic resonance microscopy: recent advances and applications // Current Opinion in Biotechnology. - 2005. - Vol. 16. - P. 93-99.
11. Van Zijl PC., Jones C.K., Ren J. et al. MRI detection of glycogen in vivo by using chemical exchange saturation transfer imaging (glycoCEST) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104 (11). - P 4359-64.
12. Woods M., Woessner D.E., Sherry A.D. Paramagnetic lanthanide complexes as PARACEST agents for medical imaging // Chem. Soc. Rev. - 2006. - Vol. 35 (6). - P. 500-511.
Поступила 13.06.2012
Сведения об авторах:
Нам Ирина Феликсовна, канд. тех. наук, ассистент кафедры промышленной и медицинской электроники Института неразрушающего контроля ТПУ.
Адрес: 634050, г Томск, пр. Ленина, 30.
E-mail: iphn@mail.ru.
Яновский Вячеслав Александрович, канд. хим. наук, старший научный сотрудник обособленного структурного подразделения “Сибирский физико-технический институт” при ТГУ.
Адрес: 634050, г. Томск, пл. Новособорная, 1. Шипунов Яков Александрович, специалист по маркетингу ООО “МедКонтрастСинтез”.
Адрес: 634034, г. Томск, ул. Учебная, 20, оф. 31.
E-mail: shipunov@rid.tom.ru.
