CC BY
36
НА ДОПОМОГУ КЛ1Н1ЦИСТУ
В ПОМОЩЬ КЛИНИЦИСТУ
ХОМАЗЮК Т.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МЗ Украины
РАЗМЫШЛЕНИЯ ОБ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ДИУРЕТИКАХ
Артериальная гипертензия (АГ) — ведущий, потенциально изменяемый фактор преждевременной смерти независимо от географии или экономического развития регионов в мировом сообществе [1]. Размышления об артериальной гипертензии сегодня обусловлены осознанием недостаточного контроля повышенного артериального давления (АД) во всех странах Европы, а следовательно, рисков коронарной болезни сердца, сердечной недостаточности (СН), фибрилляции предсердий, инсульта, болезни периферических артерий, почечной недостаточности. Эти данные явились и главным тезисом, и основанием для призыва к объединению усилий и действий по борьбе с АГ председателя рабочей группы по артериальной гипертензии и сердцу 2010—2012 гг. Европейской ассоциации кардиологов профессора АШапавЮБ Х МапоИБ (Греция) на Европейском конгрессе кардиологов в Париже в конце августа 2011 г.
Размышления практикующего врача — это всегда вопросы клинической практики и поиск ответов в рекомендательных документах международной научной базы данных доказательной медицины.
В чем же секреты недостаточного успеха многолетних усилий международной врачебной практики в борьбе с АГ за жизнь и качество жизни пациентов? Проблема многогранная, не предполагающая однозначного ответа, но требующая глубокого анализа ее составляющих, в частности патогенетических аспектов обоснованности терапевтических подходов и их оптимизации.
Современный уровень знаний свидетельствует о том, что происхождение и течение АГ обусловлены нейрогуморальным дисбалансом регуляторных систем активации прессорных и депрессорных механизмов в связи с ключевой проблемой дисфункции эндотелия сосудов (ЭД), гиперреактивностью симпатической нервной системы (СНС), дезадаптацией взаимоотношений ренин-ангиотензин-альдостероновых связей (РААС), перегрузками механизмов волюморегуляции и состоянием почечной гемодинамики. Полагают также, что гиперреактивность СНС лежит в основе инсулино-резистентности (ИР). Почти 2/3 больных с первичной АГ с самого начала болезни независимо от массы тела
имеют ИР. Есть данные о том, что ИР и, как следствие, гиперинсулинемия и повышенная чувствительность к №+ связаны между собой. В связи с этим терапевтический подход с использованием именно комбинации препаратов различного механизма действия (в малых дозах), обладающих аддитивным антигипертензивным эффектом, на основе влияния на различные патогенетические механизмы развития и становления АГ, обес-печивет эффективный контроль АД и представляется весьма привлекательным для уменьшения отрицательного влияния факторов риска, снижения темпов возникновения и прогрессирования АГ , а также ее осложнений.
Таким образом, первостепенную роль в механизмах повышения АД при АГ играет увеличение тонуса арте-риол, важную роль играет увеличение сердечного выброса, а также увеличение объема циркулирующей крови (гиперволемия). Косвенным указанием на участие последнего механизма в патогенезе АГ служит большое потребление больными АГ поваренной соли (ПС) [2, 3] и высокая антигипертензивная эффективность диуретиков. Половина больных с АГ в течение суток принимают с пищей более 16 г ПС, что происходит непроизвольно и связано как с привычкой досаливать пищу, так и со снижением чувствительности вкусового анализатора к ПС, прогрессирующим с возрастом. Косвенными признаками гиперволемии у больных с АГ, помимо большого потребления ПС, явлюется слабый эффект обычной антигипертензивной терапии, нарушение циркадного ритма АД с недостаточным снижением или повышением в ночное время и признаки перегрузки объемом левого желудочка (ЛЖ) [4].
Современные рекомендации научных кардиологических сообществ всех стран по лечению АГ подразумевают использование в качестве основных лекарственных средств представителей пяти «равноправных» по эффективности классов антигипертензивных препаратов, среди которых по-прежнему обоснованно сохраняют свои позиции диуретики. Однако неумолимые дискуссии о традиционном месте диуретиков в первой линии антигипертензивных препаратов продолжаются. Главным для размышлений сегодня является самый короткий тезис относительно диуретиков при
АРТЕРИАЛЬНАЯ
я ГИПЕРТЕНЗИЯ
АГ 2011 года от профессора ЕЫ. МежегИ (США, Нью-Йорк): «Не все диуретики одинаковые! Несмотря на их более чем 50-летний клинический стаж борьбы с АГ, решено не все...» Каковы же сегодня позиции диуретиков в «шахматной партии» — реальная врачебная практика против АГ? Когда? Как? Какие? И почему?
Диуретики (преимущественно, традиционно тиа-зидные или тиазидоподобные) назначают как в качестве монотерапии (больным пожилого возраста), так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с ингибиторами ангиотензинпревраща-ющего фермента или блокаторами АТ-1 рецепторов к ангиотензину II. При резистентной АГ диуретики считаются обязательным компонентом комбинированной терапии [5—9]. Из тиазидных диуретиков (ТД), получивших название в соответствии с химической структурой, приоритеты в Европе — у гидрохлортиазида, а в США — у хлорталидона.
В конце 50-х — начале 60-х годов ХХ века были созданы так называемые петлевые диуретики (ПД) — фу-росемид в Германии и этакриновая кислота — в США. Они получили свое название по месту приложения их действия — на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле канальцев нефрона, где реабсорби-руется от 20 до 30 % профильтровавшегося натрия хлорида, что в 2—3 раза больше, чем в дистальном отделе почечных канальцев, где «работают» ТД.
Известно, что фуросемид и этакриновая кислота вызывают более выраженный мочегонный эффект, чем ТД, однако этот эффект кратковременный. В период действия этих ПД (примерно в течение 2—6 часов после однократного приема) экскреция ионов натрия быстро возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного, таким образом, в течение суток преходящее повышение экскреции натрия сменяется его задержкой. Это явление получило название «феномен рикошета». В его основе, как полагают, лежат внутри-и внепочечные компенсаторно-приспособительные механизмы, направленные на поддержание водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм, в частности активация РААС [10-14].
Именно феномен рикошета объясняет, почему (при приеме один раз в сутки) короткодействующие ПД, например фуросемид, не увеличивают суточную экскрецию ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного действия. Однако даже при назначении 2 раза в сутки ПД первого поколения (фуро-семид либо буметанид), как правило, недостаточно эффективны как антигипертензивные препараты [5, 6, 8]. Следовательно, короткодействующие ПД не подходят для широкого использования при лечении АГ.
В XXI в. интерес к стратегии применения ПД при АГ возрос с появлением новой формулы длительно действующего диуретика торасемида.
Фармакологическое «лицо» торасемида
Торасемид является первым представителем нового поколения ПД и по спектру фармакологических эффектов наряду с общими имеет ряд принципиальных отличий от ПД первого поколения: фуросемида, буме-танида и этакриновой кислоты.
Как и другие ПД, торасемид быстро всасывается после приема внутрь, его концентрация в плазме крови достигает максимума примерно через 1 час, а при внутривенном введении — через 15 минут, что приобретает особое значение при оказании экстренной помощи при осложненных гипертензивных кризах. Период полувыведения торасемида (около 3-4 часов) примерно в 2-3 раза больше, чем у фуросемида. Благодаря этому торасемид оказывает более длительное натрий- и диуретическое, а также антигипертензивное действие. Период полувыведения торасемида из плазмы крови существенно не изменяется с возрастом, а также у больных с застойной СН или тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН). В то же время при циррозе печени период полувыведения торасемида увеличивается, тогда как период полувыведения у фуросемида изменяется незначительно [18-20].
Биодоступность торасемида превышает 80 %, а по данным некоторых исследований, составляет от 90 до 100 %. В отличие от торасемида биодоступность фуросемида колеблется от 11 до 90 %. Она особенно низкая у больных с отечным синдромом сердечного, почечного или печеночного происхождения, что не позволяет прогнозировать его диуретическое действие [18-20, 27]. Биодоступность торасамида не только выше, чем у фуросемида, но и более предсказуема, что объясняется его большей липофильностью. При застойной СН и циррозе печени биодоступность торасемида также высокая (80 %). И что особенно важно с практической точки зрения, его биодоступность не изменяется при приеме с пищей, у пожилых людей она не изменяется по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
В отличие от фуросемида основной путь элиминации торасемида — метаболизм в печени (7580 %). Лишь 20-30 % торасемида выводится почками в неизмененном виде. Для сравнения: в неизмененном виде почками выводится 65 % фуросемида. В связи с этим торасемид в меньшей степени накапливается при СН и ХПН по сравнению с фуросемидом. Более того, есть данные, что при тяжелой ХПН значительное уменьшение клиренса торасемида может компенсироваться почти двукратным увеличением печеночного клиренса, в результате чего общий клиренс препарата увеличива-
АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
ется всего на 30—40 %. При умеренной и тяжелой почечной недостаточности период полувыведения препарата увеличивается незначительно в отличие от фуросемида, у которого нет альтернативного пути элиминации, кроме почечной экскреции [18—20, 27].
Салуретические эффекты
Все ПД имеют общее место приложения действия в нефроне (восходящее колено петли Генле) и одинаковый клеточный механизм действия: они подавляют реабсорбцию натрия хлорида путем торможения транспорта №+-К+-2СЬ- в люминальной мембране эпителиальных клеток [5, 15—18]. В ответ на прием ПД может экскретироваться до 20—25 % профильтровавшегося натрия. Калийуретические эффекты ПД в фазу диуреза не различаются в отличие от экскреции калия в фазу окончания диуреза. В результате антиальдостероновой активности 24-часовой калийуретический эффект то-расемида в дозе 10—20 мг/сутки существенно ниже, чем у 40 мг фуросемида. В восходящем колене петли Генле реабсорбируется также до 30 % профильтровавшегося кальция и до 75 % профильтровавшегося магния. Таким образом, ПД тормозят не только реабсорбцию натрия и калия, но также кальция и магния и увеличивают экскрецию этих двухвалентных катионов с мочой, однако низкие дозы торасемида (2,5—5 мг), что особенно важно, не влияют на экскрецию кальция и магния по сравнению с таковой при приеме плацебо [21, 22]. Существенным для клинической практики является и нежелательный компонент действия фуросемида — он начинает «работать» уже в проксимальных извитых канальцах, где реабсорбируется основная часть фосфатов и бикарбонатов. В то же время торасемид не влияет на функцию проксимальных канальцев и вызывает меньшую потерю и фосфатов, и бикарбонатов, как и калия, с мочой.
Диуретический эффект
По данным литературы [18—21], длительность диуретического действия фуросемида при внутривенном введении составляет в среднем 2—2,5 часа, а торасе-мида — около 6 ч. При приеме внутрь диуретическое действие фуросемида продолжается около 4—6 часов, а торасемида — свыше 12 часов. Более длительное действие торасемида объясняется особенностями его фарма-кокинетики: он имеет значительно более длительный период полувыведения из плазмы крови и значительно медленнее удаляется из кровяного русла по сравнению с фуросемидом. Поэтому он не вызывает феномена рикошета и его можно назначать один раз в сутки.
Фармакологические эффекты низких, средних и высоких доз торасемида принципиально отличаются. В высоких дозах (10—400 мг/сутки) он оказывает выраженное мочегонное действие и потому считается
диуретиком первой линии при лечении хронической СН. В низких дозах (2,5—5 мг/сутки) торасемид не вызывает заметного увеличения 24-часовой экскреции натрия и воды [18—20, 27] и потому может использоваться для длительного лечения АГ.
Антиальдостероновый эффект
Принципиальное отличие торасемида от других ПД состоит в его антиальдостероновом действии. Как следствие антиальдостероновых эффектов торасемида наряду с прямым калийуретическим действием препарат оказывает косвенное калийсберегающее действие. Он противодействует калийуретическому действию альдо-стерона, секреция которого компенсаторно увеличивается при лечении ПД и ТД.
В результате лечения торасемидом в дозе до 10 мг/сутки экскреция калия с мочой увеличивается только во время нескольких часов диуреза, однако общая, суточная экскреция калия при этом не изменяется. При назначении торасемида в дозе 20 мг/сут частота развития гипокалиемии более чем в 2 раза ниже, чем при назначении 25 мг гидрохлортиазида в день (11 против 25 %) [27]. Таким образом, ПД длительного действия торасемид более безопасен при длительном применении, чем другие доступные в настоящее время ПД и ТД. При его назначении не требуется ни контроль за электролитами крови, ни добавление препаратов калия либо калийсберегающих препаратов.
Механизмы антиальдостеронового действия торасемида сложны и до конца не изучены. Есть данные, что торасемид блокирует альдостероновые рецепторы на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев. Как показано у больных с СН, торасемид, по-видимому, способен тормозить действие альдостерона на рецепторах сердца и тем самым может препятствовать ремоделированию сердца при СН и АГ либо тормозить его, регулируя метаболизм коллагена и проявляя анти-фиброзирующий эффект [22—24]. В опытах in vitro показано, что торасемид тормозит секрецию альдостеро-на клетками надпочечников [25].
Антигипертензивный эффект
Антигипертензивный эффект торасемида, несомненно, основывается на приоритетах его натрий- и диуретического, а также антиальдостеронового механизмов регуляции параметров системной и региональной гемодинамики. Механизм антигипертензивного действия торасемида до конца не известен. Очевидно, что это действие препарата в субдиуретических дозах нельзя объяснить только уменьшением объема циркулирующей крови. Поэтому предполагают, что в основе антигипертензивного действия торасемида лежит его способность уменьшать содержание ионов кальция в гладких мышечных клетках сосудистой стенки и тем
АРТЕРИАЛЬНАЯ
я ГИПЕРТЕНЗИЯ
самым снижать их чувствительность к действию ва-зоконстрикторных факторов, в частности катехола-минов. Считается, что торасемид, подавляя транспорт Ка+-К+-2СЬ- в мембранах гладких мышечных клеток сосудистой стенки, уменьшает содержание в них натрия. В результате активируется работа №+-Са2+-насо-са, который обеспечивает выведение кальция в обмен на вход в клетку натрия. В итоге это приводит к снижению содержания кальция в гладкомышечных клетках, вызывает их расслабление и снижение чувствительности к вазоконстрикторным субстанциям. Имеются также данные, что торасемид может ослаблять сокращение изолированной коронарной артерии собаки, вызванное тромбоксаном А2. Кроме того, торасемид способен ослаблять вызываемую ангиотензином II вазокон-стрикцию и увеличение содержания кальция в гладких мышечных клетках аорты крысы со спонтанной гипер-тензией [26].
По данным контролируемых исследований, торасемид в дозе 2,5—5 мг вызывает такое же снижение системного АД, как и 25 мг гидрохлортиазида, 25 мг хлорталидона или 2,5 мг индапамида [18—20, 27—34]. Выраженное антигипертензивное действие субдиуретических доз торасемида не усиливается, если дозу препарата повысить до 10—20 мг/сут. Поэтому для длительной терапи АГ используются дозы торасемида до 5 мг/сут.
Метаболические эффекты
Метаболическая нейтральность торасемида особенно привлекательна для длительной антиги-пертензивной терапии [27—34]. В отличие от ТД, которые при длительном применении уменьшают экскрецию мочевой кислоты с мочой и способствуют развитию гиперурикемии, торасемид несколько уменьшает экскрецию мочевой кислоты после однократного приема и не изменяет ее при повторном применении, что особенно важно у пациентов с АГ (с гиперурикемией и без таковой) с точки зрения роли мочевой кислоты в каскаде нарушений всех видов обмена при метаболическом синдроме либо его формировании.
У больных, получавших торасемид в дозе 10 мг/сут, концентрация глюкозы в сыворотке крови повышается через 6 недель в среднем на 0,3 ммоль/л и через 1 год — на 0,1 ммоль/л. У больных сахарным диабетом торасе-мид не оказывал существенного влияния на уровень глюкозы натощак.
При лечении торасемидом в дозе 10—20 мг/сут в течение нескольких недель концентрация общего холестерина в плазме повышалась в среднем на 0,10 и 0,20 ммоль/л соответственно. При более длительной терапии изменения уровня холестерина становились менее выраженными.
Антигипертензивное действие препарата проявляется постепенно и достигает максимума через 8—12 недель. В низких дозах торасемид вызывает значительное уменьшение диастолического АД у 70 % больных АГ [18—20]. Начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут; при необходимости дозу препарата через 4 недели удваивают.
Антигипертензивная активность торасемида оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [27—34]. Обобщение их результатов дает основание сформулировать следующие отличительные характеристики этой формулы ПД:
— субдиуретические дозы торасемида обладают достоверным антигипертензивным эффектом, который является дозозависимым;
— торасемид не вызывает феномена рикошета;
— натрийуретический, диуретический и антигипер-тензивный эффекты торасемида в субдиуретических дозах сравнимы с таковыми 25 мг гидрохлортиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходят фуросемид в дозе 40 мг, назначенный дважды в день;
— антигипертензивная эффективность 2,5 мг тора-семида не уступает таковой комбинации 25 мг гидро-хлортиазида и 50 мг триамтерена (или амилорида);
— среднее снижение систолического и диастоли-ческого АД при лечении низкими дозами торасемида составляет 15—20/10—15 мм рт.ст., а у чувствительных больных — 25—30/20—25 мм рт.ст.;
— при назначении 1 раз в сутки утром торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение 24 часов (время приема определяется индивидуальным ответом больного на препарат и его суточным профилем АД);
— торасемид не нарушает естественный либо нормализует суточный ритм АД;
— торасемид в низких дозах существенно не влияет на экскрецию воды, натрия, калия, кальция, магния, фосфатов и бикарбонатов с мочой; не увеличивает количество микций;
— торасемид не вызывает существенных нарушений углеводного и липидного обмена, не влияет на обмен мочевой кислоты;
— при длительном лечении АГ торасемидом значительно реже требуется контроль за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина;
— торасемид препятствует развитию ремоделиро-вания сердца и сосудов (либо тормозит прогрессирова-ние) при АГ и СН.
Именно особенности фармакокинетики и фар-макодинамики торасемида служат основанием для признания приоритета использования торасемида в низких субдиуретических дозах (2,5—5 мг/сут) наряду с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками в ка-честе антигипертензивного средства для длительного лечения АГ и вместо этой группы препаратов у особых
АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
категорий больных. Очевидно, что для этого класса препаратов существуют особые показания и клинические ситуации: например, у больных с АГ и хронической болезнью почек (различного генеза) с низкой скоростью клубочковой фильтрации (менее 50 мл/час), при которых ТД оказываются мало- либо совсем не эффективными; при АГ и ХСН как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса ЛЖ различного гене-за (доза препарата лишь варьирует в зависимости от ведущей клинической симптоматики); при АГ и нарушении функции печени различного генеза (в частности, при циррозе печени и портальной гипертензии); при АГ и МС; при АГ и гиперурикемии (подагре), остеопо-розе в старшей возрастной группе и т.д.
Привлекательность торасемида для общей врачебной практики состоит в том, что препарат, благодаря уникальным свойствам ПД нового поколения, выполняет, в определенной мере, задачи комплексного подхода к терапии АГ, проявляя слабый диуретический, натрийуретический, вазодилатирующий, антиальдо-стероновый (т.е. калийсберегающее, антифибротиче-ское действие) клинические эффекты, и тем самым влияет на ремоделирование органов-мишеней. Необходимо подчеркнуть, что терапевтическая эффективность всех диуретиков, и торасемида в том числе, зависит от соблюдения больным гипонатриевой диеты, что должно быть обязательным компонентом «жизненного кредо» пациентов с АГ.
Резюме
Таким образом, торасемид в низких дозах показал сопоставимую с другими диуретиками антигипертен-зивную эффективность. В отличие от всех других ПД и ТД торасемид убедительно доказал свою метаболическую нейтральность и безопасность в долговременных программах лечения АГ. В отличие от других ПД и ТД при длительном лечении торасемидом не требуется контроль за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина. Это позволяет значительно уменьшить стоимость антигипертензивной терапии за счет повторных биохимических исследований, финансовая нагрузка которых составляет до 20 % и более затрат больных АГ. Кроме того, стоимость лечения уменьшается благодаря тому, что при выборе торасеми-да нет необходимости в назначении калийсберегающих препаратов либо солей калия. Данные аргументы, несомненно, являются весомыми в формировании приверженности больных к адекватному лечению АГ на основе доверия к врачу (защита им как качества жизни пациентов и ее продолжительности, так и финансовых интересов).
На сегодняшний день доказательная экспериментальная и клиническая научная база данных по фармакологическим эффектам торасемида дает основание
считать этот ПД нового поколения заслуживающим особого внимания для комбинированной терапии АГ в сочетании с другими классами антигипертензивных препаратов, особенно для пациентов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых событий. Особое значение сегодня торасемид приобретает в клинических ситуациях с рефрактерной АГ, резистентной к антигипертензивной терапии тремя препаратами различных классов в полнодозовой рациональной комбинации, включая диуретик первого поколения.
Данные доказательной медицины по терапевтическим эффектам торасемида явились основанием для его включения в список антигипертензивных средств, реко-мендованых в 6-м и 7-м Докладах Комитета экспертов Национального института сердца, легких и крови США для длительной терапии АГ [7, 35]. В Украине и России национальные рекомендации по лечению больных кардиологического профиля позиционируют торасемид как диуретик для лечения хронической СН и первичной АГ (в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами). Весьма актуальным является возможность эффективного использования инъекционной формы торасемида для оказания неотложной помощи при гипертензивных кризах, в частности, осложненных острой левожелудочковой недостаточностью (быстрый, мощный, но плавный терапевтический эффект, отсутствие феномена рикошета).
Особое значение для общей врачебной практики имеет наличие на фармацевтическом рынке Украины отечественного генерика торасемида — препарата Торсид ведущей отечественной фармацевтической компании «Фармак» (как таблетированной, так и инъекционной лекарственных форм), показавшего в специальных исследованиях полную биоэквивалентность оригинальному торасемиду и высокую терапевтическую эффективность в общей врачебной практике, имеющего реальный фармакоэкономический приоритет.
В заключение, размышляя о медицинской науке, основанной на доказательствах, искусстве врачевания и современных возможностях фармакотерапии, хотелось бы вспомнить стратегический тезис одного из великих клиницистов, профессора Г.А. Захарьина: «Главное правило при назначении лечения — то же, что и при других клинических занятиях, соблюдение метода индивидуализирования». Именно такой подход к определению стратегии и тактики ведения пациента в конкретной клинической ситуации сегодня является приоритетным и основывается на знаниях и профессионализме практикующего врача.
Правильный выбор за вами...
Список литературы находится в редакици Получено 15.11.11 □
