CC BY
190
DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10024
Рациональный выбор ингибитора протонной помпы у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные
препараты
Е.Н.Карева12, С.Ю.Сереброва23, Н.В.Павлова4,
И.В.Долгалёв5 :ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава
России, Москва 2ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Москва 3ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МЗ РФ, Москва 4Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России,
Москва
5ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Томск
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с неселективным и селективным ингибирова-нием различных типов циклооксигеназы обладают рядом нежелательных лекарственных реакций на уровне пищеварительного тракта и кардиоваскулярной системы. Для профилактики и лечения повреждений НПВП-ассоциированных гастроэнтеропатий успешно применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП). При выборе ИПП с потенциально равной эффективностью часто не учитываются различия в степени подавления ими активности изоферментов системы ци-тохрома Р450. В настоящее время остро обсуждаемыми являются вопросы межлекарственного взаимодействия омепразола и пантопразола при совместном назначении с НПВП на уровне системы ци-тохромов Р450. Так как омепразол обладает более низкой ингибиторной активностью в отношении СУР2С9, а также СУР3А4, участвующих в метаболизме НПВП, совместное назначение омепразола с НПВП считается обоснованным и подтверждается научными данными низкого риска развития побочных эффектов. Среди препаратов омепразола, представленных на российском фармацевтическом рынке, Омез® является одним из самых востребованных, изученных и надежных лекарственных средств, полностью отвечающий критериям эффективности и безопасности, в том числе при совместном применении с НПВП, ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом и селективными ингибиторами циклооксигеназы-2.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, селективные ингибиторы
ЦОГ-2, ингибиторы протонной помпы, омепразол, пантопразол, НПВП-индуцированная гастропатия, CYP2C9, CYP3A4.
Rational Choice of a Proton Pump Inhibitor in Patients Taking Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
E.N.Kareva1'2, S.Yu.Serebrova23, N.V.Pavlova4,
I.V.Dolgalev5
:Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 4A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow 5Siberian State Medical University, Tomsk
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with non-selective and selective inhibition of various types of cyclooxygenase have a number of adverse drug reactions affecting digestive tract and cardiovascular system. Proton pump inhibitors (PPIs) have been used successfully for prevention and treatment of NSAID-associated gastroenteropathies. When choosing between PPIs with potentially equal effectiveness, differences in the degree of their suppression of the activity of cytochrome P450 isoenzymes are often not taken into account. The issues of the interdrug interaction of omeprazole and pantoprazole at the level of P450 cytochrome isoenzymes in joint administration with NSAIDs are currently under discussion. Since omeprazole has lower inhibitory activity against CYP2C9, as well as CYP3A4, which are involved in the metabolism of NSAIDs, co-administration of omepra-zole with NSAIDs is considered reasonable and is supported by scientific evidence of low risk of side effects. Among the omeprazole products presented on the Russian pharmaceutical market, Omez® is one of the most popular, studied, and reliable drugs that fully meets the criteria of effectiveness and safety, including when used together with NSAIDs, acetylsalicylic acid, paracetamol, and selective inhibitors of cyclooxyge-nase-2.
Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective COX-2 inhibitors, proton pump inhibitors, omeprazole, pantoprazole, NSAID-induced gastropa-thy, CYP2C9, CYP3A4.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - одна из наиболее часто применяемых групп лекарственных препаратов с широким диапазоном показаний, относящихся к патологии опорно-двигательного аппарата, хирургии и травматологии, ЛОР-органов, кардио-васкулярной системы, системным заболеваниям соединительной ткани и иным состояниям, сопровождающимся воспалением и боле-
о о
оо
го
-О
•н
.Ci
£ iii
ш и_
<
со
>-
о_
<
сс щ
1—
о
э
сс
о
^
s
с
<
о_
ш 1—
о
I
Iii
ш со
и
о_
<
щ
_о
1—
о
о
^
о
<
с
о
т щ
LO
о с^ о с^
оо
о
I—
го
-О
Таблица 1. рКа1 и pKa2 ингибиторов протонной помпы [6, 7]
ИПП рКа1 рКа2
Омепразол/эзомепразол 4,06 0,79
Лансопразол 3,83 0,62
Пантопразол 3,83 0,11
Рабепразол 4,53 0,62
Группы производных ИПП [5]
ипп
I—^ ^
И Метаболиты
А ' А
■ I Магайояты Метаболиты
неактивные активные
вым синдромом. Ежедневно в разных странах НПВП применяют примерно 30 млн человек [1, 2]. По данным когортного исследования в США NHANES III (1999-2004, n=13 744) в сравнении с NHANES (1988-1994, n=16 533), общее потребление НПВП за 10 лет возросло с 16,6 до 26,1% (р<0,001), в том числе, НПВП за исключением ацетилсалициловой кислоты (АСК) - с 7,6 до 11,6% [1, 3].
Механизм развития фармакодинамических эффектов НПВП, включая и нежелательные лекарственные реакции (НЛР), хорошо известен: он заключается в блокаде фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственной за формирование простагландинов (ПГ) ПГ12, ПГО2, ПГЕ2, П1Т2 и тромбоксана A2. Были обнаружены две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Ген ЦОГ-1 постоянно экспрессируется и фермент консти-туитивно присутствует в большинстве тканей, регулируя их гомеостаз, включая защиту слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта от воздействия соляной кислоты, контроль почечного кровотока и фильтрации, сердечно-сосудистые и репродуктивные функции. Образование ЦОГ-2 стимулируется цитокинами, эндотоксинами, факторами роста и др.; активность этого изофермента способствует образованию ПГ, участвующих в развитии лихорадки, болевого и отечного синдромов, формировании рубцовой ткани [1, 4].
До настоящего времени в клинической практике часто применяется препарат с выраженным антипи-ретическим и анальгезирующим эффектом - парацетамол. Мишенью парацетамола является перокси-дазный компонент циклооксигеназного комплекса, поэтому препарат не проявляет противовоспалительной активности (не работает в зоне воспаления и не относится к НПВП) и классифицируется как ненаркотический центральный аналгетик, перекись-чувствительное болеутоляющее и жаропонижающее средство (PSAADs).
Принципы профилактики и лечения повреждений слизистой оболочки желудка на сегодняшний день сформированы, обоснованы и предполагают применение ингибиторов протонной помпы. НПВП-га-стропатия сегодня рассматривается как кислотозави-симая патология желудка, возникающая в результате нарушения баланса между факторами агрессии (HCl желудочного сока) и эндогенной системы защиты желудка (нарушение при приеме НПВП синтеза простагландинов, обеспечивающих продукцию му-
цинов, бикарбонатов и адекватную микроциркуляцию слизистой).
Сегодня перечень доступных на фармацевтическом рынке Российской Федерации ингибиторов протонной помпы включает: омепразол, лансопра-зол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол и декс-лансопразол. Ингибиторы протонной помпы, несмотря на очевидную (только на первый взгляд) незамысловатость механизма действия, имеют крайне сложный механизм активации. В процессе перемещения ИПП из просвета желудка к секреторным канальцам париетальных клеток, при участии портального и системного кровотока, молекулы могут претерпевать различные превращения. Это зависит от кислотно-основных характеристик среды и путей метаболизма ИПП с помощью микросомальных ферментов, которые значительно варьируют у разных молекул. В результате могут образовываться различные соединения, которые описываются в литературе как неактивные дериваты, неактивные метаболиты и активные метаболиты (рисунок).
Все ИПП - кислотонеустойчивые молекулы. Оказавшись в среде желудка, они теоретически могут превращаться в активные метаболиты - циклические сульфенамид и сульфеновую кислоту, но корректным условием для их образования является не сильнокислая среда, а последовательное снижение в ней рН от умеренно до сильно кислых значений, равных вначале рКа1, а затем рКа2 применяемого ИПП (табл. 1).
Даже если допустить возможность образования активных метаболитов ИПП в просвете желудка, их наличие там представляется бессмысленным, так как они быстро формируют либо димеры, либо дисуль-фидные мостики с остатками цистеина разных белковых молекул (не протонных насосов). В основном, в кислой среде желудка образуются димеры, сульфиды и другие дериваты, не обладающие фармакологической активностью ИПП [6, 8, 9]. То есть, «незащищенные» ИПП в кислой среде желудка быстро разрушаются, что предотвращается качественными кишечнорастворимыми полимерами, которые используют при производстве лекарственных форм представителей данной фармакологической группы.
Всасываясь в просвете кишечника, ИПП в печени подвергаются метаболизму с участием ферментных систем, наиболее значимой из которых является ци-тохром Р450. ИПП являются субстратами его изо-ферментов СУР3Л4 и СУР2С19. В результате биотрансформации с участием указанных изоэнзимов образуются неактивные метаболиты ИПП: димети-лированные и гидрокси-производные, сульфоны, гидроксисульфоны и сульфаты (при участии суль-фотрансферазы) [10, 11]. Попытка уменьшить их образование - использование моноизомерных препаратов - не увенчалась надежным успехом с точки зрения фармакокинетики и выраженности фарма-кодинамического эффекта [12, 13].
Только та часть ИПП, которая не подверглась биотрансформации в печени, достигает системного кровотока, а затем париетальных клеток желудка с их секреторными канальцами, и образует в последних активные метаболиты [8].
ИПП выступают не только субстратами разных изоферментов цитохрома Р450, но способны быть их ингибиторами или стимуляторами (индукторами), что важно учитывать с точки зрения лекарственных взаимодействий. ИПП, как известно, являются ингибиторами СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4, что вызывает много споров по безопасности назначения того или иного ИПП, в большей степени острые моменты дис-
куссии межлекарственного взаимодействия касаются именно омепразола и пантопразола. Ингибиторная активность в отношении этих изоферментов различается у разных молекул. В табл. 2 приведены значения констант ингибирования (Ю) ИПП [14]. К - это та концентрация препарата, которой достаточно для блокады половины представленных ферментов, т.е. более высокое значение К говорит о более низкой ингибиторной активности в отношении изученных ферментов и наоборот.
Омепразол обладает большей ингибирующей активностью на уровне цитохрома СУР2С19, тогда как пантопразол среди изученных препаратов оказался наиболее мощным ингибитором СУР2С9 (К омепра-зола в 2,7 раз выше, чем К пантопразола; т.е. панто-празол в 2,7 раз более активный ингибитор СУР2С9, чем омепразол) и СУР3А4 (К омепразола в 1,9 раз выше, чем К пантопразола; т.е. ингибиторная активность пантопразола в отношении СУР3А4 почти в 2 раза выше, чем омепразола). В связи с этим панто-празол представляется как безопасный ИПП для совместного назначения с клопидогрелом, оказывающим наименьшую ингибиторную активностью на СУР2С19, через который метаболизируется клопи-догрел [15]. Но ввиду того, что клопидогрел метаболизируется еще и с помощью цитохромов СУР2С9, СУР3А4, то говорить о преимуществах пантопразола перед омепразолом уже некорректно.
В последнее время пантопразол позиционируется в качестве препарата для защиты желудка пациентам, принимающим НПВП. Однако для научно обоснованного выбора ИПП с целью профилактики НПВП-индуцированной гастропатии следует рассмотреть пути их метаболизма, чтобы исключить риск неконтролируемого увеличения концентраций НПВП.
Среди НПВП, селективных ингибиторов ЦОГ-2, зарегистрированных в Российской Федерации, субстратами СУР2С9 являются: производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота), бутилпи-разолидины (фенилбутазон), производные уксусной кислоты (ацеклофенак, диклофенак, индометацин, кеторолак, этодолак), оксикамы (лорноксикам, ме-локсикам, пироксикам, теноксикам), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен, на-проксен), «коксибы» (парекоксиб, целекоксиб, это-рикоксиб) [16]. Диклофенак, мелоксикам, ибупро-фен, парацетамол, нимесулид, «коксибы» являются субстратами СУР3А4 [17]. Ингибиторы СУР2С9 и СУР3А4, в том числе ингибиторы протонной помпы (пантопразол в большей степени, чем омепразол), могут увеличивать концентрации вышеуказанных препаратов с вероятной индивидуальной клинической значимостью подобного лекарственного взаимодействия. Нет сведений об участии СУР2С9 и СУР3А4 в метаболизме салициламида, холина сали-цилата, метамизола натрия, пропифеназона, амтол-метина гуацила, непафенака, декскетопрофена, это-фенамата, диацереина, нимесулида, большинство из которых имеет ограниченное применение в широкой клинической практике.
В доступной литературе нет сведений о серьезных вариантах лекарственных взаимодействий препаратов-ингибиторов различных типов ЦОГ с ИПП, однако это не позволяет оценивать риск их возникновения как нулевой по следующей причине: большинство пациентов, с которыми приходится сталкиваться врачу-гастроэнтерологу, терапевту, ревматологу, неврологу, хирургу, ревматологу, кардиологу и др., являются ко- или полиморбидными. Однако редко узкопрофильные специалисты рас-
Таблица 2. Значения констант ингибирования ИПП (Ю) для CYP2C9 и CYP3A4 [14]
Препарат ИПП Ю(мкМ)
CYP2C9 CYP3A4
Лансопразол 21 200
Омепразол 16 42
Эзомепразол 82 47
Рабепразол 51 51
Пантопразол 6 22
сматривают назначенную коллегами терапию с точки зрения лекарственных взаимодействий с теми препаратами, которые предстоит назначить. Тем не менее, пациент, которому назначен НПВП и ИПП, может принимать с пищей или в виде лекарственных препаратов еще какой-либо ингибитор СУР2С9.
Так же важно учитывать базовые представления о синергизме как о варианте фармакодинамического лекарственного взаимодействия с взаимным усилением однотипных эффектов лекарственных препаратов, в том числе, на уровне регуляции активности метаболических энзимов. И было бы безответственным не использовать весь массив знаний для предотвращения или хотя бы для попытки ослабления интенсивности отрицательного лекарственного взаимодействия выбором внутри фармакологической группы препарата, обладающего наиболее низким потенциалом такого взаимодействия. И выбор среди наиболее часто обсуждаемых ИПП - омепразола или пантопразола -именно омепразола, который обладает меньшим риском неконтролируемого увеличения концентраций НПВП ввиду его низкой интенсивности ингибирую-щего влияния на СУР2С9 и СУР3А4.
Так же немаловажно учитывать наличие показания профилактики НПВП-гастропатии в инструкциях ИПП ввиду того, что существует юридическая ответственность за назначение лекарственных средств офф-лайбел [18].
В инструкциях препаратов пантопразола отсутствуют показания для профилактики НПВП-гастро-патии, поэтому врач может столкнуться с ситуациями, когда пациенты, получив побочный эффект, могут обратиться с жалобами на назначение препаратов, не относящихся к профилю его заболевания [19].
В инструкциях препаратов омепразола имеются показания для профилактики НПВП-индуцирован-ной гастропатии [20].
При этом важно то, что омепразол включен в основные медико-экономические стандарты (МЭС) МЗ РФ для гастропротекции [21], согласно которым страховые медицинские организации осуществляют проверки ЛПУ на предмет соответствия оказываемой медицинской помощи, поэтому расширение опыта применения омепразола может обезопасить врачей от наложения штрафных санкций [22].
Среди препаратов омепразола, представленных на российском фармацевтическом рынке, Омез® является одним из самых востребованных, изученных и надежных лекарственных средств, полностью отвечающий критериям эффективности и безопасности, в том числе, при совместном применении с НПВП, ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом и селективными ингибиторами циклооксигена-зы-2. Омез® - самый часто рекомендуемый докторами препарат для гастропротекции [23]. В инструкции препарата Омез® имеются показания для гастропротекции [24], что соответствует юридическим требованиям РФ [18]. Полный цикл производства Омез® проходит по международным стандартам GMP [25]. Омез® включен в Оранжевую Книгу
о о
оо
н
е
ц а
ы н
нду р
о с^ о с^
оо
о
I—
го
-О
.о.
FDA с подтвержденной терапевтической эквивалентностью категории «А», т.е. подтверждается терапевтическая эквивалентность препарата Отез® оригинальному препарату [26].
Таким образом, при выборе ИПП для больных принимающих НПВП (неселективные и селективно ингибирующие ЦОГ-2 препараты, ацетилсалициловую кислоту), парацетамол, важно учитывать различия интенсивности подавляющего воздействия на функциональную активность изоферментов цито-хрома Р450. Предпочтительны лекарственные средства с наименее выраженным ингибирующим влиянием на рассматриваемую ферментативную систему, что позволит снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций и получить наилучший клинический эффект. С этих позиций одним из наиболее безопасных, изученных и надежных препаратов является омепразол (Омез®).
Л итература/References
1. Леонова М.В. Кардиотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21. -№ 10. - С. 107-116. / Leonova M.V. Kardiotoksichnostnesteroid-nykh protivovospalitelnykh preparatov. Consilium Medicum.2019; 21: 10: 107-116. [in Russian]
2. Conaghan P.G. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2012; 32: 1491-1502.
3. Davis J.S., Lee H.Y., Kim J. et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in US adults: changes over time and by demographic. Open Heart. 2017; 4: e000550.
4. Курсов С.В., Никонов В.В. Циклооксигеназа: физиологические эффекты, действие ингибиторов и перспективы дальнейшего использования парацетамола (аналитический обзор). Медицина неотложных состояний. - 2016. - Т. 5. - № 76. - С. 27-35./Kursov S.V., Nikonov V.V. Cyclooksigenasa: fisiologicheskie effect, deistvie ingibitorov I perspectivy dalneishego ispolsovania paracetamola (analyticheskiy obzor). Medicina neotlozhnyh sostoyniy. 2016; 5:76: 27-35. [in Russian]
5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические проявления, медикаментозная терапия. Под ред. Е.В.Ших. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2019. - 160 с. / Gasrtoesophagealnaya refluks-naya bolesn: klinicheskie proyvleniya, medicamentosnaya therapiya. Pod redakciey E.V.Shih. GEOTAR-Media. 2019; 160. [In Russian]
6. Roche V.F. The Chemically Elegant Proton Pump Inhibitors. Am J Pharm Educ. 2006; 70: 5. Article 101.
7. Shin J.M., Choo Y.M., Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+,K+)-ATPase by proton pump inhibitors. J Am Chem Soc. 2004; 126: 7800-7811.
8. Gupta H.P., Saini K., Dhingra P., Pandey R. Study of Acid Catalyzed Reactions of Proton Pump Inhibitors at D.M.E.Portugaliae Electroc-himica Acta. 2008; 26: 5: 433-448.
9. Berthelette K.D. Swann T., Fountain K.J. Forced Degradation Analysis of Omeprazole Using CORTECS 2.7 pm Columns. Waters Corporation, Milford, MA, USA. Waters Corporation, Milford, MA, USA.
10. Sugimoto M., Furuta T. Efficacy of esomeprazole in treating acid-related diseases in Japanese populations . Clinical and Experimental Gastroenterology. 2012; 5: 49-59.
11. Денисенко Н.П. Оптимизация фармакотерапии больных с язвенной болезнью на основе фармакогенетического тестирования. Дисс канд мед наук. - М.: 2018. / Denisenko N.P. Optimiza-ciya farmakoterapie bolnykh s yazvenoy bolezniy na osnove phar-
makogeneticheskogo testitovaniya. Dissertaciya kandidata med na-yk. M.: 2018. [In Russian]
12. Sun L-N. Impact of Gastric H+/K+-ATPase rs2733743 on the Intragastric pH-Values of Dexlansoprazole Injection in Chinese Subjects. Frontiers in Pharmacology. 2017; 8: Article 670.
13. Gellad W.F., Choi P., Mizah M. et al. Assessing the Chiral Switch: Approval and Use Single-Enantiomer Drugs, 2001 to 2011. Am J Manag Care. 2014; 20: 3: e90-e97.
14. Li X., Andersson T.B., Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities. Drug Metab Dispos. 2004; 32: 8: 821-827.
15. Плавикс. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата [Электронный ресурс] // https://grls.ros-minzdrav.ru/ по состоянию на26.03.2020)./ Plaviks. Instruktsiya po meditsinskomu primenenijyu lekarstvennogo preparata [Elek-tronnyj resurs] // https://grls.rosminzdrav.ru/ po sostoyanijyu na26.03.2020). [in Russian]
16. Cytochrome P-450 CYP2C9 substrates [Электронный ресурс] // The DrugBank database. URL: https://www.drugbank.ca/catego-ries/DBCAT002634 (дата обращения: 30.03.2020). / Cytochrome P-450 CYP2C9 substrates [Elektronnyj resurs] // The DrugBank database. URL: https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT002634 (data obrashcheniya: 30.03.2020).
17. Cytochrome P-450 CYP3A4 substrates [Электронный ресурс] // The DrugBank database. / Cytochrome P-450 CYP3A4 substrates [Elektronnyj resurs] // The DrugBank database.
18. Юридический отдел «Факультета медицинского права». Использование лекарственных средств офф-лейбл: ответственность медицинского работника и медицинской организации. Российский следователь. 2017. - № 17 / Yuridicheskiy otdel "Fa-culteta Medicinskogo prava". Ispolsovanie lekarstvennyh sredstv off-leibl: otvetstvennost medicinskogo rabotnika I organizacii. Ros-siiski sledovatel. 2017;17. [In Russian]
19. Официальные инструкции по медицинскому применению панто-празола http://grls.rosminzdrav.ru по состоянию на 28.04.2020. / Ofitsial'nye instruktsii po meditsinskomu primenenijyu pantoprazola http://grls.rosminzdrav.ru po sostoyanijyu na 28.04.2020.
20. Официальные инструкции по медицинскому применению оме-празола http://grls.rosminzdrav.ru по состоянию на 28.04.2020. / Ofitsial'nye instruktsii po meditsinskomu primenenijyu omeprazola http://grls.rosminzdrav.ru po sostoyanijyu na 28.04.2020.
21. Стандарты первичной и специализированной медицинской помощи МЗ РФ, которые включают ИПП с целью гастропротекции https://www.rosminzdrav.ru/documents по состоянию на 28.04.2020 / Standrty pervichnoi i specializirovannoy medicinskoi pomoshi MZ RF, kotorie vkluchayt IPP c celiu gastroprotekcii. [In Russian]
22. Столярова Е.А. Штрафные правила для ЛПУ. Практика Педиатра. - 2017. https://medi.ru/info/12980/ по состоянию на 28.04.2020. / Stolyarova E.V. Shtrafnye pravila dlia LPY. Praktika Pediatra. 2017. https://medi.ru/info/12980/ по состоянию на 28.04.2020.[In Russian].
23. Comcon, выписка ИПП для гастропротекции по классу М согласно МКБ-10, Q4_2019.
24. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Омез® РУ: П N015479/01, дата переоформления 26.06.2017.
25. Сертификат, подтверждающий производство Омеза по стандартам GMP.
26. Оранжевая книга FDA http://www.accessdata.fda.gov/ по состоянию на 05.05.2020.
Сведения об авторах:
Карева Елена Николаевна - д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России; профессор кафедры фармакологии ЛФ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, Москва Сереброва Светлана Юрьевна - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России; главный научный сотрудник ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва
Павлова Надежда Викторовна - к.м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России, Москва Довгалёв Игорь Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Томск
